Q7： 原料药GMP指南.pdf

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1、Q7 ICH 三方协调指导原则三方协调指导原则 2000 年年 11 月月 公开咨询以后的一致意见公开咨询以后的一致意见 （ICH 进程第四阶段）进程第四阶段） 活性药物成分（活性药物成分（API）的）的 GMP 指南指南 目录目录 1 前言 1.1 目的 1.2 适用性 1.3 范围 2 质量管理 2.1 总则 2.2 质量部门的职责 2.3 生产活动的职责 2.4 内部审计（自检） 2.5 产品质量回顾 3 人员 3.1 员工资格 3.2 员工卫生 3.3 顾问 4 厂房和设施 4.1 设计和建造 4.2 公用设施 4.3 水 4.4 限制 4.5 照明 4.6 污物和废料 4.7 卫生和

2、维护 5 工艺设备 5.1 设计和建造 5.2 设备维护和清洁 5.3 校验 5.4 计算机化系统 6 文件和记录 6.1 文件系统和质量标准 6.2 设备的清洁和使用记录 6.3 原料、中间体、API 的标签材料和包装材料的记录 6.4 主生产指令（主要生产和控制记录） 6.5 批生产记录 （批生产和控制记录） 6.6 实验室控制记录 6.7 批生产记录审核 7 物料管理 7.1 控制通则 7.2 接收和待验 7.3 进厂生产物料的取样和检测 7.4 贮存 7.5 再评价 8 生产和过程控制 8.1 生产操作 8.2 时间限制 8.3 生产过程中的取样和控制 8.4 中间体或 API 的混批

3、 8.5 污染控制 9 API 和中间体的包装和贴签 9.1 通则 9.2 包装材料 9.3 标签的发放和控制 9.4 包装和贴签操作 10 贮存和分发 10.1 入库规程 10.2 分发规程 11 实验室控制 11.1 控制通则 11.2 中间体和 API 的检测 11.3 分析方法的验证-参见 12 11.4 检验报告 11.5 API 的稳定性监测 11.6 有效期和复检期 11.7 留样 12 验证 12.1 验证策略 12.2 验证文件 12.3 确认 12.4 工艺验证方法 12.5 工艺验证程序 12.6 对已验证的系统的定期审核 12.7 清洁验证 12.8 分析方法的验证 1

4、3 变更控制 14 物料的拒收和再使用 14.1 拒收 14.2 返工 14.3 重新加工 14.4 物料和溶剂的回收 14.5 退货 15 投诉和召回 16 合同生产商（包括实验室） 17 代理商、中间商、贷易商、分销商、再包装商和再贴签商 17.1 适用性 17.2 已分发的 API 和中间体的可追溯性 17.3 质量管理 17.4 中间体和 APIs 的再包装、再贴签和存放 17.5 稳定性 17.6 信息传递 17.7 投诉和召回的处理 17.8 退货处理 18 对细胞培养/发酵生产的 API 的专用指南 18.1 通则 18.2 细胞库的维护和记录保存 18.3 细胞培养和发酵 18

5、.4 收集、分离和纯化 18.5 病毒去除/灭活步骤 19 供临床试验用的 API 19.1 通则 19.2 质量 19.3 设备和设施 19.4 原材料的控制 19.5 生产 19.6 验证 19.7 变更 19.8 实验室控制 19.9 文件 20 术语 1 前言前言 1.1 目的目的 本指南旨为在适当的质量管理体系下为活性药物成分 （APIs） 的生产提供关于药品生产质量管理规范(GMP)方面的指导。本指南也有助于确保 APIs 达到其预期的质量和纯度。 本指南中的“生产”一词被定义为包括 APIs 的物料接受、生产、包装、再包装、贴签，再贴签、质量控制、放行、贮存和分发等在内的所有操作

6、，以及相关的控制。本指南中的术语“应当”指期望使用的建议，除非不合适或可提供至少能得到同等程度的质量保证的另一种方法。本指南中的“现行药品生产质量管理规范（cGMP） ”与 “药品生产质量管理规范（GMP） ”是相同的。 总体上，本指南不涉及从事生产的人员安全方面的问题，亦不包括环境保护的问题，这些方面的管理是生产企业的内在责任并受国家法律的约束。 本指南无意来规定注册/申报的要求或修改药典的要求。也不影响相关的管理机构对原料药的销售上市生产的许可和药品申报的文本中制定 APIs 具体的注册/申报要求的职能。 在注册/申请文件中的所有承诺皆应符合要求。 1.2 适用性适用性 世界范围内，物质由

7、于分类方法不同而不同，一种活性药物组分也是如此。当一种物质在某一地区或国家被作为 APIs 进行生产，或已在制剂生产中使用时，它应当按照本指南的要求进行生产。 1. 3 范围范围 本指南适用于人用药品（医疗用品）中所使用的 APIs 的生产。也同样适用于无菌 APIs灭菌之前的生产。本指南不包括无菌 APIs 的消毒和灭菌过程，但此过程需按照当地政府关于药品（医疗用品）的 GMP 指南的要求进行。 本指南包括通过化学合成、提取、细胞培养/发酵，天然资源的回收或通过以上方法联合生产的 APIs。第 18 节描述了由细胞培养/发酵途径生产的 APIs 的专用指南。 本指南不包括所有疫苗，全细胞，全

8、血和血浆，血液和血浆制品（血浆提取物）和基因治疗的 APIs。但是，该指南中涵盖由血液和血浆作为原材料制得的 APIs。值得注意的是，细胞基质（哺乳动物、植物、昆虫和微生物的细胞、组织或动物来源包括转基因动物）和前期的工艺步骤工序可能遵守 GMP 的规范，但不包含在本指南之内。此外，本指南不适用于用医用气体、大包装的药品（医疗用品）和放射性药物的生产/控制。 19节包含的指南仅适用于为生产临床试验 （研究用药品） 用药品中使用的APIs的生产。 “API 起始物料”是一种原材料、中间体或在生产某一个 API 时，作为该 API 一个重要结构片断被引入终产物结构中的另一个 API。一种“API

9、起始物料”可以是一种商品，也可以是一种根据合同或商业协议从一个或多个供应商中购买的物质， 或者是企业自己生产的物质。一般地“API 起始物料”有其特定的化学性质和结构。 生产企业应指定 API 生产的起点，并对确定起点的理由进行论证。对于合成工艺而言，起始点即“API 起始物料”进入合成过程的那一点。对于其他工艺（例如发酵、提取、纯化等） ，起始点的确定遵循具体问题具体分析的原则。表 1 所示为一般情况下“API”起始物质”进入反应过程中的那一起始点。 从这一点开始， 中间体和/或原料药生产的各步操作， 皆应符合本 GMP 指南的相关要求。这包括对 API 的质量有重大影响的关键步骤的验证。但

10、是，应当注意的是，生产企业选择的验证步骤并不一定是一个关键步骤。 本指南通常适用于表 1 中灰色区域的步骤，但这并不意味着需要完成所列的所有步骤，在 API 生产过程中，GMP 的要求随着工艺的进行，从原料药的早期步骤到最后的步骤、精制和包装，越来越严格。APIs 的物理加工如制粒、包衣、粒径的物理控制（如研磨、微粉化）均需至少按照本指南的标准进行。 本指南不适用于“API 起始物料”引入前的步骤。 表 1 API 生产中本指南的适用范围 生产类型 在该种生产类型中本指南的适用步骤（灰色） 化学生产 “API 起始物料”的生产 “API 起始物料”进入反应过程 中间体的产生 分离和纯化 物理过

11、程和包装 动物来源的 API 器官、液体或组织的收集 切片，混合和/或初始过程 “API 起始物料”进入反应过程 分离和纯化 物理过程和包装 植 物 中 提 取 的API 植物的收集 切片和最初的提取 “API 起始物料”进入反应过程 分离和纯化 物理过程和包装 用为 API 的草药提取物 植物的收集 切片和最初的提取 进一步提取 物理过程和包装 由碎片或粉状草药组成的 API 植物的收集和/或培养和收割 切片/碎化 物理过程和包装 生物技术发酵/细胞培养 主细胞库和工作胞库的建立 工作细胞库的维护 细胞培养和/或发酵 分离和纯化 物理过程和包装 传 统 产 生 一 种API 的发酵 细胞库的

12、建立 细胞库的维护 细胞进入发酵阶段 分离和纯化 物理过程和包装 2 质量管理质量管理 2.1 总则总则 2.10 质量应是参与生产的全体人员的共同职责。 2.11 药品生产企业应制订有效质量管理体系。 2.12 质量管理体系应包含组织结构、程序、工艺和资源，以及确保 API 达到其预期的质量和纯度要求所必要的活动。所有与质量相关的活动皆应制度化和文件化。 2.13 应设独立于生产部门的质量部门， 来履行质量保证 （QA） 和质量控制 （QC） 的职责。QA 和 QC 岗位可以单独设置，也可以是同一个人或同一个小组，这取决于机构的结构和规模大小。 2.14 应当指定授权放行中间体和 APIs

13、的人员。 2.15 所有与质量有关的活动皆应及时记录在案。 2.16 任何偏离既定规程的偏差都应皆应记录并加以解释。对于关键性偏差应进行调查，并GMP 要求增加 记录调查过程和结果。 2.17 除非另有规定（例如，10.20 节所述的在待验状态下的放行或在评价中的原料或中间体） ，在质量管理部门未作出满意的评价之前，任何物料不得出厂或使用。 2.18 应当建立相关规程，确保责任管理部门能及时得到有关药政部门的常规调查、严重GMP 缺陷、产品缺陷及相关的活动（如质量投诉、召回、药政活动等）方面的通知。 2.2 质量部门的职责质量部门的职责 2.20 质量部门应参予所有与质量相关的事务。 2.21

14、 质量部门应审核和批准所有与质量相关的文件。 2.22 应设立独立的质量部门，其主要职责不得授权。应书面描述质量部门的职责，包括但并不局限于以下条款： 1 放行或拒绝所有的 APIs，放行或拒绝不在本企业控制范围内的中间体。 2 制订一套放行或拒绝原料、中间体、包装材料、标签材料的规章制度。 3 在 API 出厂前审核已完成的每批产品关键步骤的生产和实验室质量控制记录。 4 确保重大偏差进行了调查并已解决。 5 批准所有的质量标准和主生产指令。 6 批准所有影响中间体或 APIs 质量的规程。 7 确保内部审计（自检）的执行。 8 批准中间体和 API 的合同生产企业。 9 批准对中间体和 A

15、PI 的质量有潜在影响的变更。 10 审核和批准验证方案和报告。 11 确保与质量相关的投诉的调查和解决。 12 确保使用有效的规章制度维护和校正关键设备。 13 确保物料已进行了适当的检测并出具结果。 14 确保具有能支持 APIs 和/或中间体的复检期和有效期的稳定性数据。 15 执行产品质量回顾（详见 2.5 节） 2.3 生产生产活动活动的职责的职责 应以书面形式描述生产活动的职责，包括但并不局限于以下条款： 1 根据书面规程起草、审核、批准和分发中间体或 APIs 生产的操作说明。 2 按照已获批准的操作说明生产 APIs 和中间体。 3 审核所有产品批记录，确保已全部完成并有签字。

16、 4 确保报告和评价所有的生产偏差，确保所有重大偏差得到调查并记录结论。 5 确保清洁生产设施，必要时进行清毒。 6 确保进行必要的校正并保持记录。 7 确保厂房和设备得到维护并记录。 8 确保验证方案和报告得到审核并批准。 9 评估有关产品、工艺及设备的变更申请。 10 确保新的和改进后的（必要时）厂房和设备得到确认。 2.4 内部审计内部审计（自检自检） 2.4 为了检验和 APIs 的 GMP 规则的一致性，应根据已批准的计划进行定期的自检。 2.41 须对检查结果和纠正措施登记备案，并向企业的管理负责人员汇报。获得批准后的整改措施应及时有效地完成。 2.5 产品质量回顾产品质量回顾 2

17、.50 为了验证生产过程的一致性，应对 APIs 进行定期的质量检查，一般情况下，这种检查应每年进行一次并登记备案且至少应包括如下内容： 回顾关键的过程控制和关键的 API 测试结果。 回顾未能符合质量标准的所有批次。 回顾所有严重偏差或违规行为以及相关的调查。 回顾分析方法和生产过程中的所有变更。 回顾稳定性监测的结果。 回顾所有与质量有关的退货、投诉和召回。 回顾整改措施的适当性 2.51 应评价回顾的结果，并决定是否进行整改或再验证。记录整改活动的原因，应及时有效地完成既定的整改活动。 3 人员人员 3.1 员工员工资格资格 3.10 应有足够数量的经过适当教育、培训和/或有经验资质的人

18、员从事和监督中间体和APIs 的生产。 3.11 应以书面形式明确所有从事中间体和 APIs 生产的人员的职责。 3.12 应由有资格的人员定期培训，且应至少包括员工从事的和 GMP 规定相关的特定操作。培训记录应存档，定期对培训进行评价。 3.2 个人卫生个人卫生 3.20 员工应具有良好的卫生和健康习惯。 3.21 员工应穿戴适合于他们所从事的生产活动的洁净服装，并定期更换。应穿戴防护衣物以保护头、脸、手和臂部，以防污染中间体和 APIs。 3.22 员工应避免直接接触中间体或 APIs。 3.23 应有和生产区域相分离的专门区域供吸烟，吃饭、饮水和贮存食物。 3.24 传染病患者或提标有

19、伤口者不得从事危及 APIs 质量的工作。在任何时候，具有某一明显疾病或外伤的任何人（医学检查或检测检查中发现）不得从事其健康状况会对 APIs 的质量有负面影响的活动， 除非其健康状况已经恢复， 或有资质的医务人员确认其工作不会影响 APIs 的安全和质量。 3.3 顾问顾问 3.30 生产和进行中间体或 APIs 控制的顾问应有足够的教育、培训和经验，以对所受聘的专业提出建议。 3.31 应保留这些顾问的姓名、地址、资格和提供服务的类型。 4 厂房和设施厂房和设施 4.1 设计和建造设计和建造 4.10 根据生产的类型和步骤，选择、设计和建造用于生产中间体和 APIs 的厂房和设施，以确保

20、使之适合于清洁、维护和操作。设备的设计应尽可能地减少污染。当中间体和 APIs有微生物检查项目时其设备应设计合理以尽可能避免接触控制菌。 4.11 厂房和设施应有足够的空间，按次序摆放设备和物料，以避免混淆和污染。 4.12 当设备本身可提供足够的自我保护（如关闭或有一定的密闭系统） ，这样的设备可放于室外。 4.13 应合理设计通过厂房和设施的人流和物流，以避免混淆和污染。 4.14 应划定特定的区域或建立其它的控制措施，以供下列活动： 接收、鉴别、取样、来料的待验、等待放行或拒绝 中间体和 APIs 的放行和拒绝前的待验。 中间体和 APIs 的取样。 被拒绝物料进行进一步处理前（如退货、

21、返工或销毁）的保管。 放行物料的贮存。 生产操作。 包装和标识过程。 实验室操作。 4.15 应为员工提供足够的、 清洁的盥洗设施， 这些洗手设施应配备冷热水、 肥皂或洗洁剂、干手机或一次性手巾，盥洗设施应和生产区域分开但又便于到达。必要时应提供淋浴和/或更衣室。 4.16 一般情况下,实验区域/操作应和生产区域分离。有些实验区域，尤其是用于过程控制的区域可以在生产区内，条件是生产过程的操作对实验测量的精确性没有负面影响，实验室和其工作也不对生产过程或中间体或 API 有负面影响。 4.2 公用公用设施设施 所有可能影响产品质量的公用设施（如蒸汽、气体、压缩空气，以及加热、通风和空调系统） ，

22、都应经确定后方可使用并适当监测，超出规定限度时应处理，应留有这些工程设施的图纸。 4.21 应根据情况，提供充分的通风、空气过滤和排气系统。这些系统在设计和建造时应考虑最大限度地防止污染和交叉污染的可能性， 并应有与控制生产阶段的空气压力、 微生物 （如果合适） 、 灰尘、 湿度和温度相适用的控制设备。 尤其应注意 APIs 暴露于环境中的那些区域。 4.22 如果空气再循环到生产区域，应采取适宜的措施控制污染和交叉污染的危险。 4.23 永久性安装的管道应有适宜的标识。这可以通过标识各类管道、查看文件、查阅计算机控制系统或用其他替代的方法来完成。管道的安装应避免中间体或 API 受污染。 4

23、.24 排水管应有足够的尺寸，并应有气闸或一个合适的装置以防回流。 4.3 水水 4.30 APIs 生产中使用的水应满足其用途的要求。 4.31 除另有规定外，生产过程中所用的水至少应满足世界卫生组织（WHO）关于饮用水质量的指南。 4.32 如果饮用水不能足以确保 API 的质量，需要建立更为严格的化学和/或微生物水质标准，应当制定关于水的物理/化学特性、微生物总量、控制菌和/或内毒素的适宜标准。 4.33 生产企业为了获得达到规定质量的水而对生产过程中使用的水进行处理时，应验证处理过程且在适当的范围内监测处理过程。 4.34 如果非无菌的 API 的生产企业声称或意欲将其产品进一步用于生

24、产一种无菌药品 （医疗用品） ，应当监测并控制最后的分离和纯化步骤中的水的微生物总量、控制菌和内毒素。 4.4 限制限制 4.40 生产高敏感性的药物，如青霉素类或头孢类药物等，应采用专用的生产区域，包括设施、空气处理设备和/或工艺设备。 4.41 当生产含有传染性或高药理活性或毒性的物质时 （如一些类固醇类或细胞毒性抗癌药物） ，应考虑使用专用的生产区域，除非建立了经验证的灭活和/或净化过程并得以保持。 4.42 应建立和执行适宜的措施，防止由于人员、物料等在不同的专业区域内流动而造成的交叉污染。 4.43 高毒性的非药用物质，如除草剂、杀虫剂的任何生产活动（包括称重、研磨或包装）都不应使用

25、生产 APIs 所使用的厂房和/或设备。 这些高毒性的非药用物质的处理和贮存应与APIs 分开。 4.5 照明照明 4.50 所有的区域皆应有充足的照明，以便于清洁、维护和正确地操作。 4.6 污物污物和废料和废料 4.60 厂间内外和临近区域内的污物、 废弃物和其它物质 （比如， 生产过程中的产生的固体、液体或气体副产品）应当及时处置在安全、卫生的容器中。存放废弃物的容器或管道应当有明确的标识。 4.7 卫生和维护卫生和维护 4.70 用于生产 APIs 和中间体的厂房应得到合理的维护、维修并保持清洁的状态。 4.71 应当建立书面的规程以分配卫生工作的职责，并写明对于厂房设施和设备的清洁计

26、划、方法、设备和材料。 4.72 必要时，还应对灭鼠剂、杀虫剂、抗菌剂、薰蒸消毒剂和清洁卫生制剂的使用建立书面规程，以防止对设备、原料、包装标签材料、中间体和 APIs 的污染。 5 工艺设备工艺设备 5.1 设计和建造设计和建造 5.10 用于中间体和 APIs 生产的设备的设计、尺寸和放置应当符合其使用、清洁、消毒（如有必要）和维护各项要求。 5.11 设备的制造应确保其与原料、中间体或 APIs 直接接触的表面不会影响中间体或 APIs的质量。 5.12 生产设备应该只能在经过验证的操作范围内使用。 5.13 中间体或 APIs 生产中的主要设备(比如反应罐、 贮存容器)和永久性安装的生

27、产管线应当有合适的标志。 5.14 任何与设备操作有关的物质诸如润滑剂、 加热液和冷却剂均不得与中间体或 API 发生直接接触，以防影响其质量。若有此类情况发生，应当对其进行评估以确保对物料无本质性影响。如有可能应采用食用级的润滑剂和润滑油。 5.15 应尽量使用封闭或密闭的设备。当使用开放性设备或设备处于开放状态时，应当采取适当的预防措施将污染的危险性降至最低。 5.16 应当保存一套设备和关键装置（比如仪器和公共设施）的图纸。 5.2 设备的维护和清洁设备的维护和清洁 5.20 对于设备的预防性维护应当建立计划和规程（包括职责的分配） 。 5.21 对于设备的清洁及其清洁后用于中间体和 A

28、PIs 的生产应当建立书面的操作规程。其中应有足够的细节以能使操作者对每一型号的设备的清洁有重现性和有效性。 这些规程应当包括以下内容： 设备清洁工作的职责安排。 清洁计划，必要时包括消毒计划。 清洁方法和材料的详细描述，包括清洁剂的稀释。 设备各部件的拆装指导以确保对其进行合适的清洁。 对于以往批号标识的除去或涂去的操作说明。 防止已清洁的设备在使用前被污染的操作说明。 如果可能，临用前对设备清洁度的检查 在合适的情况下，确立设备使用完毕至设备清洁之间的最长允许间隔时间。 5.22 设备和器具应当得到清洁、存放，必要时需要杀菌和清毒以防止由于污染或残留物对中间体或 APIs 的质量产生影响。

29、 5.23 当设备用于连续生产或用于同一中间体或 API 批号的规模生产时， 应按合理的时间间隔对设备进行清洁以防由累积或遗留引起的污染（比如降解物或微生物水平超标） 。 5.24 非专用设备在生产不同物料之间应当进行清洁以防交叉污染。 5.25 对于残留物的可接受标准、清洁方法和清洁剂的选择应当明确并加以验证。 5.26 应当用合适的方法对设备的部件和清洁状态进行标识。 5.3 校验校验 5.30 用于控制、称取、量取、监控和检测的各种设备对保证中间体或 APIs 的质量十分重要，应当按照已建立的计划和书面的操作规程进行校验。 5.31 仪器设备的校验应当尽可能使用可溯源的标准物质进行。 5

30、.32 校验记录应当加以保存。 5.33 关键设备的当前校验状态应当明确。 5.34 经校验不合格的仪器不得使用。 5.35 若重要仪器校验发现存在偏差, 应对其进行调查研究，以确定自最近一次的合格校验以来，这些偏差对中间体或 APIs 的质量是否有影响。 5.4 计算机计算机化化系统系统 5.40 与 GMP 相关的计算机化系统应当进行验证。验证的深度和广度取决于计算机应用的范围、复杂性和重要性。 5.41 应有必要的安装和操作方面的验证以证明软硬件能胜任所指定的工作。 5.42 使用已经符合要求的商业软件不要求同样水平的验证。若一套系统在安装时未经验证，在有合适的文件证明时，可对其进行回顾

31、性验证。 5.43 计算机化系统须有足够的控制方法以防止未经授权的对数据库的进入和更改。 应有防止数据丢失的方法（如关机或未保存引起的丢失） 。对任何数据更改、前一次的操作、更改人和时间都应当有记录。 5.44 计算机的操作和维护应当有书面的操作规程。 5.45 当手工输入重要数据时，须有一个附加的检查以确保输入的正确性。这可由另一操作者或由系统自身完成。 5.46 由于计算机化系统差错影响了生产质量、 实验结果或记录可靠性， 须记录并加以调查。 5.47 计算机化系统应根据变更程序进行相应的变化， 这种变化须经正式授权、 存档和检测，系统的软硬件和其它任何部件的修改和升级的所有情况均应加以记

32、录。 该记录应证明系统保持在经验证的状态。 5.48 若系统的崩溃和失误会导致记录的永久性遗失，则应提供一个备份系统。对于所有的计算机化系统应建立确保数据安全的保护措施。 5.49 除计算机之外，也可采用另外方法对数据进行保存。 6 文件和记录文件和记录 6.1 文件系统和文件系统和质量标准质量标准 6.10 所有与中间体和 APIs 生产有关的文件的起草、审核、批准、和发放应按照书面的操作规程进行，文件可以是书面或电子形式。 6.11 所有文件的分发、修订、撤销和收回须有记录。 6.12 对所有文件的保存应当建立一套规程（比如：研发历史报告、规模放大报告、技术转移报告、工艺验证报告、培训记录

33、、生产记录、控制记录和分发记录） ，文件的保留时间应当明确。 6.13 所有的生产、控制和发货记录的保留期至少到该批产品的其失效日期之后一年。对于有复验期的 APIs，记录须保留至该批样品发完货后三年。 6.14 当填写有关记录时， 应在做完相关的工作之后立即在相应的位置对所做的工作进行永久性的记录并明确执行操作的人员。记录的更改须有签名和更改日期并使原记录清晰可见。 6.15 在文件的保留期内，其原件或复印件应置于其记录内容所相关的易于达到的地点。也可以通过电子或其它的方法随时取得相关的文件。 6.16 质量标准、操作说明、操作程序和记录等的保存既可以是原件的形式，也可以是真实副本形式，如照

34、片、微缩胶片、单片缩影胶片或其它一些真实的复制形式。当采用诸如微缩照相或电子记录等复制方法保存文件时，应随时准备好相关的查阅设备和拷备的方法。 6.17 应制订有关原材料、必要的中间体、API 和标签包装材料的书面的质量标准。另外，质量标准也应适用于特定的其他物质，例如工艺辅助材料、垫圈，或其它用于 APIs 或中间体生产的、可能对质量产生重要影响的材料。对于生产过程控制应建立书面认可标准。 6.18 如果在文件中使用电子签名，应确保其真实性和安全性。 6.2 设备设备的的清洁和使用记录清洁和使用记录 6.20 主要设备的使用、清洁、消毒和/或灭菌以及维护等记录应当包括日期、时间（如有必要）

35、、产品名称和使用该设备的各批产品的批号，以及进行清洁和维护的人员。 6.21 当设备专用于生产某一种中间体或 API 且中间体或 API 的批号是按照一定的序列时，则不必建立单独的设备使用记录。当使用专用的设备时，使用、清洁和维护记录既可以是批记录的一部分，也可以单独保存。 6.3 原料、中间体原料、中间体、API 的标签的标签材料材料和包装材料的记录和包装材料的记录 6.30 这些记录应当包含以下内容： 每次到货的每批原材料、中间体或 API 的的标签材料、包装材料的生产商的名称、识别和数量；供应商的名称，控制号（如果了解）或其它能确定身份的代码，接收单上的代码；接收日期。 物料的检测或检查

36、结果及结论。 物料使用的跟踪记录 API 的标签和包装是否符合有关质量要求的检验和审核记录。 对原料、中间体或 API 标签、包装材料拒绝的最终决定。 6.31 已批准的标签样张应当保留，以用于与已发放的标签进行比对。 6.4 主生产指令主生产指令（主要生产和控制记录）（主要生产和控制记录） 6.40 为了保证批与批之间的一致性，每一种中间体和 API 的主生产指令应当由专人起草、记录日期和签名并由质量部门的另一人员校对、记录日期并签名。 6.41 主生产指令应当包括 所生产中间体和 API 的名称，如果可行的话应有该文件的识别码。 原材料和中间体的列表，上面所列的名称或代码足以明确其任何特殊

37、的质量属性。 所使用的每一批原材料和中间体的用量或比例的精确清单，包括计量单位。当用量不固定时，应包括每批产品规模的计算和比例折算。用量的变化应当得到论证。 产品生产地点以及主要使用设备。 详细生产说明应包括以下内容： 操作顺序 所用工艺参数的范围。 取样指导和生产过程控制，以及它们的必要的接受标准。 如果适用，整个操作过程和/或每个步骤完成所用的时间。 在一定的操作过程或时间下预期收率范围。 如果适用，应遵守的特殊注意事项和预防措施，或其相关的参考文件。 如果适用， 为确保产品适用性的存放说明， 包括标签包装材料以及带期限的特殊贮存条件。 6.5 批生产记录批生产记录（批生产和控制记录）（批

38、生产和控制记录） 6.50 每一批中间体和 API 都应有批生产记录，它应包括与其生产和控制有关的所有信息。批生产记录在执行之前应当经过检查以确保它是主生产指令的正确版本和清晰的复制件。 如果批记录来源于某个主文件某一独立的部分，它应有对相关原件的说明。 6.51 这些记录应当用单独的批号或识别号加以编号， 使用时应记录日期并签名。 在连续生产的情况下，在最终批号确定之前，产品代码及其日期和时间可以作为产品的唯一识别号。 6.52 批生产记录中每完成一步主要的事项、操作记录应包括： 日期，必要时还有时间。 所使用主要设备（如反应罐、干燥器、研磨机等）的标识。 每一批次的具体特征，包括原材料、中

39、间体或生产过程中使用的返工物料的重量和体积和批号。 关键工艺参数的实际结果记录。 所有进行的取样操作。 参加每一步关键工艺的人员的签名以及直接监督者或检查人员的签名。 生产过程控制中和实验室检测的结果。 在一定步骤和时间下的实际产量。 中间体和 API 的包装和标识说明 购买的标签的样张。 任何偏差的记录、 所进行的评价、 有关的调查记录 （如果可能） ， 或单独存放的参考材料。 放行检验的结果 6.53 应当制定并执行相关的书面程序， 对关键偏差、 或不符合质量标准的某一批次的中间体或 API 进行调查。这种调查还应延伸到可能与该不合格或偏差相关联的其他批次。 6.6 实验室实验室控制记录控

40、制记录 6.60 实验室记录应包括为确保产品符合其质量要求所进行的所有试验的完整数据， 包括检查和测定，具体如下： 所收到的待检样品的描述， 包括物料名称或来源、 批号或其它的识别代码、 取样日期、必要时还包括收到样品的量和收样日期。 所进行的每一种检验方法的说明或参考文献。 按测定方法所述的要求进行的称取或计量样品；标准品、试剂和标准溶液的制备和检测的数据和交叉参照。 每一个检验中所有的原始数据的记录，以及来自于仪器的图表、图谱，适当标识所分析的特定物料和批号。 与检验相关的所有计算过程的记录，包括，例如计量单位、换算因子和等量因子。 检验结果与接受标准比较的结论。 检验者签名和试验日期。

41、对原始记录的准确性，完整性和是否符合规定进行复核的人员的签名和日期。 6.61 以下情况须有完整记录： 对已建立的分析方法的任何更改。 实验室仪器、设备、仪表和记录装置的定期校验。 API 的所有的稳定性试验。 检验结果超标事件（OOS）的调查。 6.7 批生产记录审核批生产记录审核 6.70 对批生产记录和实验室检验记录的审核和批准应当按照已建立的书面的规程进行。 该规程应包括包装和贴签在内的有关内容，以确定每一批次的中间体或 API 在放行或分发之前其质量符合已建立的质量标准。 6.71 在一批 API 放行或分发之前，应由质量部门人员对其关键步骤的批生产记录和实验室控制记录进行审核和批准

42、。 非关键步骤的生产和实验室控制记录可随后由有资质的生产人员或其它部门的人员进行审核。 6.72 在某个批次放行之前， 所有偏差、 调查和不合格报告皆应作为批记录的一部分进行审核。 6.73 质量部门可以授权生产部门放行中间体，但那些运往企业控制范围之外的中间体除外。 7 物料管理物料管理 7.1 控制通则控制通则 7.10 对于物料的接收、鉴别、待验、存放、搬运、取样、检测、接受或拒绝均应有书面的规程。 7.11 中间体或（和）API 的生产者应当拥有一个评估系统，对主要原料的供应商进行评估。 7.12 物料应当按协议标准从由质量部门核准的一个或多个供应商处采购。 7.13 如果供应商不是关

43、键物料的直接生产者，则中间体和/或 API 的生产商应当知道该直接生产者的名称和地址。 7.14 主要原料供应来源的变更应当按照第 13 节，即变更控制的有关要求进行。 7.2 接收和待验接收和待验 7.20 收到物料尚未验收前， 应当目视检查物料的每一个包装容器或一组包装容器的其标签是否正确（包括当供应商所用名称与物料生产者名称不同时的相互关系） 、容器是否受损，封口是否破裂以及有无人为破损或污染的迹象。物料应当存放在待验区，直至它们被取样、检查或进行适当的测试，并放行使用。 7.21 在新到的物料与现有的物料混合之前 （比如溶剂或库存物品） ， 应当鉴别物料是否正确，必要时进行检验后放行。

44、应有相关的操作规程以防止错误地将新到物料与现有物料混淆。 7.22 如果大批量的送货是装在非专用的大箱内， 应当确保没有交叉污染。 这种保证方法可以是以下的一种和多种： 清洁证明。 痕量杂质的检测。 供应商的审计。 7.23 大型贮存容器及其配套的复式接头、进料和出料管线应当合理标识。 7.24 物料的每个或每一批容器应当有唯一代码、 批号或接收号等。 这个数字须在每批号的物料处置时加以记录。应当有一个能对每批物料的状态进行识别的系统。 7.3 进厂生产物料进厂生产物料的取样和检测的取样和检测 7.30 除了 7.32 条款中所描述的材料之外，其它任何一批材料都应当经过至少一项检测以定性。假如

45、生产者有一套评价供应商的系统，供应商的检验报告可用来代替其余检测。 7.31 供应商的批准书应当包括一个能够提供足够证据的评估（如以往的质量记录） ，以确保生产商能持续提供符合质量标准的物料。 在减少厂内检测项目之前应至少进行 3 个批次的全检。尽管如此，作为最低要求，在适当的时间间隔应进行全检并将结果与供应商的检验报告比较。应定期检查检验报告的可靠性。 7.32 对于工艺辅助材料、 有害或高毒性原材料、 其它特殊材料或者在公司质量控制范围内转移到其它部门的材料，如果已有其生产商提供的符合要求的检验报告，则可免作检测，这些材料的免检应得到论证并记录在案。 对容器、 标签和批号记录进行目测检查有

46、助于鉴别这些物料。对这些物料不作现场测试应当说明理由，并记录在案。 7.33 取样应有代表性。 取样的方法应明确抽取容器的数量、 取样位置、 每一个容器的抽样量。应根据物料的重要性、 物料的变化、 供应商以往的质量记录和检测所需的量来考虑抽取容器的数量和取样量。 7.34 取样应当在规定的地点并按照有关规程进行，以防被抽样品被污染以及对剩余材料的污染。 7.35 应当小心开启被抽取样品的容器，取样后重新关闭。应在容器上做标志以表明其曾被取样。 7.4 贮存贮存 7.40 物料须妥善处理和保存以防止降解、污染和交叉污染。 7.41 贮存在纤维桶，袋和箱内的物料不能直接放在地上，如有必要应保留适当

47、的空间以便于清洁和检查。 7.42 物料应当在对其质量没有不良影响的条件下和时限内贮存，并进行正常控制，做到先进先用。 7.43 某些保存在合适容器内的材料可以存放在户外，但应当做到识别标签清晰可见，并应在开启和使用前对容器进行合理的清洁。 7.44 被拒绝的物料须有标识并由隔离系统控制以防止它们未经允许而用于生产。 7.5 再评价再评价 7.50 在必要时应对材料进行再评价，以确定是否可以被使用（例如：存放时间过长或暴露在热、湿环境中） 。 8 生产和过程控制生产和过程控制 8.1 生产生产操作操作 8.10 用于生产中间体和 API 的原材料应在合适的条件下称量或计量，以确保对其使用没有影

48、响。称量和计量仪器的精确度应符合其使用的要求。 8.11 当一种物料被分出来一部分以备后用，其存放容器应当合适，其标识内容应包括： 物料名称和/或代码。 接收或控制号。 新容器中存放的重量或体积 如果适用，再评估日期或复验期 8.12 关键工艺步骤的称重、计量或分装操作应当有监督或有相应系统来控制。在使用前，生产人员应确认将用于生产中间体或 API 的物料是否与批记录所记录的一致。 8.13 其它关键的操作也应当有监督或通过相应的系统来控制。 8.14 应在生产工艺指定的步骤比较实际收率和预期收率。 预期收率的范围是建立在以往的实验室规模、 放大的规模或正式生产规模的数据的基础上。 应对与关键

49、步骤有关的产量出现的偏差进行调查以确定它们是否会对最终的产品质量产生潜在的影响。 8.15 任何偏差都须记录并进行解释。任何重要的偏差均应进行调查。 8.16 设备主件工作状态应当显示在设备的独立部件上或以文件形式、 计算机控制形式等其它方法加以显示。 8.17 对需要进行返工或再处理的物料应进行适当的控制，以防未经允许而被使用。 8.2 时间限制时间限制 8.20 如果主生产指令 （见主生产指令 （见 6.41 节节） 中有时间限制， 就应当执行这些限制以确保产品的质量，如有偏差，则应记录并评估。当进行有目标值的操作时（如调 pH 值、氢化、干燥至符合预定标准等） ，时间限制也可能不合适，因

50、为其反应或操作步骤的完成取决于过程取样及其检测结果。 8.21 供进一步生产用的中间体须存放在合适的条件下以确保它们适用于生产。 8.3 生产过程中的取样和控制生产过程中的取样和控制 8.30 应当建立书面的规程以监控生产的进展和控制那些影响中间体和 API 质量指标的操作步骤的执行。 生产过程控制及其接受标准应当建立在来源于研究阶段的材料和历史数据的基础之上。 8.31 接受标准和检验的范围及种类可以取决于所生产的中间体或 API 的本身特性、所进行的反应或步骤以及这些步骤引起的对产品质量的影响程度。 对于前期的操作过程可用非严格的生产过程控制， 而对于后期的操作过程则应采取严格的质量控制