二甲双胍作用机制研究进展(关键靶点AMPK的核心作用)课件.ppt

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1、AMPK:二甲双胍作用的关键机制JinwenshengEndocrinol. Dept. Guanzhou General Hospital of PLA二甲双胍：特殊的历史 16世纪法国发现一种丁香花提取物具有降低血糖的作用（见slide1 ） 1960年代前后二甲双胍在欧洲开始使用，但到1995年才开始被美国接受 作用机制长期受到争议，甚至忽视，根本机制不明确 随着对糖尿病病理生理认识的加深，二甲双胍在糖尿病治疗中的地位日益重要并被多个权威组织认可 可以预见，二甲双胍已经并继续成为糖尿病的基础用药，成为糖尿病最广泛的用药但是我们对它仍然知道的不多、不深但是我们对它仍然知道的不多、不深.28

2、 July 2007 (Vol 335, No 7612) Metformin remains the best treatment for type 2 diabetesBMJ 2007;335:179二甲双胍的作用机制 抑制肝脏葡萄糖输出 促进骨骼肌摄取葡萄糖 抑制肠道葡萄糖吸收Ann Intern Med. 2002;137:25-33Diabetes 49:20632069, 2000葡萄糖合成葡萄糖合成胰岛素胰岛素糖摄取糖摄取脂肪分解脂肪分解脂肪酸脂肪酸血糖血糖Stumvoll et al. Lancet 2005二甲双胍 作用部位次要作用主要作用次要作用二甲双胍抑制肝脏葡萄糖输出N

3、atali and Ferrannini, Diabetologia 2006，49: 434-441, 空腹血糖空腹血糖(变化率变化率%)内源性葡萄糖生成内源性葡萄糖生成 (变化率变化率%)二甲双胍剂量二甲双胍剂量(mg/天天)内源性葡萄糖生成内源性葡萄糖生成 (变化率变化率%)开放性试验开放性试验安慰剂对照试验安慰剂对照试验二甲双胍的作用机制 抑制肝脏葡萄糖输出 促进骨骼肌摄取葡萄糖 抑制肠道葡萄糖吸收更深的机制？更深的机制？Ann Intern Med. 2002;137:25-33Diabetes 49:20632069, 2000AMPK是二甲双胍作用的靶点？AMPK：能量代谢调节因

4、子J. Clin. Invest. 116:17761783 (2006).AMPK参与体内很多代谢过程DG Hardie. Endocrinology 2003. 144: 51795183.Met活化AMPK，抑制ACC活性metforminmetformin二甲双胍剂量依赖激活AMPK：SD大鼠原代肝细胞孵育Met抑制ACC活性（原代肝细胞）J. Clin. Invest. 108:11671174 (2001).Met活化AMPK抑制肝细胞脂肪合成促进脂肪分解Met促进肝细胞脂肪酸氧化Metformin (500 M, 4 hours) AICAR (500 M, 4 hours) M

5、et抑制肝细胞脂肪合成酶表达J. Clin. Invest. 108:11671174 (2001).Met激活骨骼肌AMPK，促进葡萄糖摄取J. Clin. Invest. 108:11671174 (2001).Met抑制SREBP-1J. Clin. Invest. 108:11671174 (2001).AMPK是Met的降糖作用靶点二甲双胍激活 AMPK的过程J. Clin. Invest. 117:14221431 (2007).1、进入细胞、进入细胞2、激活、激活AMPK1、Met怎样进入细胞并发挥作用的？PNAS 2003, 100: 59025907Met通过OCT1摄取过表

6、达OCT1的HEK-OCT细胞，二甲双胍摄取增加（不表达OCT1对照组不摄取）OCT1基因敲除小鼠肝细胞摄取二甲双胍减少J. Clin. Invest. 117:14221431 (2007).OCT1敲除或变异小鼠二甲双胍降糖作用减弱J. Clin. Invest. 117:14221431 (2007).Metformin-Metformin+2、Met如何激活AMPK？二甲双胍并不直接作用于AMPK二甲双胍不能激活体外纯化的AMPK（SD大鼠原代肝细胞）J. Clin. Invest. 108:11671174 (2001).肝脏AMPK活化依赖LKB1A.不表达LKB1小鼠肝脏，其AM

7、PK活化障碍B.AMPK活化障碍导致其对TSC肿瘤抑制物活化障碍，后者对mTOR的抑制解除，活性增加。mTOR激活4E-BP-1和S6K1，后者进而激活S6（mTOR途径活化可导致胰岛素抵抗）mTOR活化水平Science 310, 1642 (2005)二甲双胍激活AMPK以及降血糖作用依赖LKB1Science 310, 1642 (2005)二甲双胍激活LKB1发挥作用LKB1脂肪酸合成肝糖输出肝脂肪糖异生AMPKTSC肿瘤抑制物活化mTOR抑制metforminScience 310, 1642 (2005)降血糖作用的其他途径 抑制线粒体功能？Met抑制复合物I依赖的氧化磷酸化H4I

8、IE细胞Metformin and phenformin inhibit NADH-dependent respiration by isolated mitochondria and SMPsWister大鼠肝线粒体Inhibition by metformin of mitochondrial respiration in permeabilized rat hepatoma cellsBiochem. J. (2000) 348, 607614abc二甲双胍抑制氧化磷酸化，抑制糖异生，促进糖酵解Changes in key metabolite concentrations and ra

9、tios after incubation of hepatocytes with 2 mM metformin for 3 hInhibition of gluconeogenesis by metformin in isolated rat hepatocytesBiochem. J. (2000) 348, 607614二甲双胍抑制氧化磷酸化发挥作用Complex IMetformin PEPCK糖酵解Before ATP/(AMP+ADP)PK糖异生降血糖作用的其他途径 刺激刺激 内啡肽内啡肽释放释放激活激活 受体受体二甲双胍刺激肾上腺释放内啡肽激活受体途径发挥降糖作用Met 刺激肾上腺释放BERDiabetes 55:819825, 2006-endorphinlike immunoreactivity (BER).阻断阿片样受体抵消二甲双胍的降糖作用 Diabetes 55:819825, 2006受体活化增加GluT4表达，抑制PEPCK表达Diabetes 55:819825, 2006二甲双胍激活阿片受体降低血糖肾上腺Metformin 阿片受体GluT4Beta内啡肽PEPCK血糖