第十八章-作用于阿片受体的镇痛药课件.pptx

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1、2疼痛概述疼痛概述l疼痛：多种疾病的常见症状之一。疼痛：多种疾病的常见症状之一。l分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。l病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的对应，也是一种保护性警觉功能；刺激在脑内的对应，也是一种保护性警觉功能；但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。3 是指作用于中枢神经系统，选择性地缓是指作用于中枢神经系统，选择性地缓解或消除痛觉的阿片样镇痛剂（解或消除痛觉的阿片样镇痛剂（

2、Opioid agents）。）。 镇痛药可以减轻由疼痛引起的不愉快情镇痛药可以减轻由疼痛引起的不愉快情绪，如恐惧、紧张、焦虑、不安等，但并绪，如恐惧、紧张、焦虑、不安等，但并不影响意识，也不干扰神经冲动传导，其不影响意识，也不干扰神经冲动传导，其中大部分为麻醉性（或成瘾性）镇痛药中大部分为麻醉性（或成瘾性）镇痛药（Narcotic analgesics）。）。镇镇 痛痛 药药4按来源分为：吗啡生物碱类（吗啡及其按来源分为：吗啡生物碱类（吗啡及其衍生物）、半合成和全合成镇痛药三大衍生物）、半合成和全合成镇痛药三大类。类。按机理分为：阿片受体激动剂、混合的按机理分为：阿片受体激动剂、混合的激动拮

3、抗剂（阿片受体部分激动剂）、激动拮抗剂（阿片受体部分激动剂）、阿片受体拮抗剂。阿片受体拮抗剂。5罂粟，是鸦片、吗啡、海洛英的原植物。罂粟，是鸦片、吗啡、海洛英的原植物。6天然吗啡具有天然吗啡具有左旋光性左旋光性，由，由5 5个环稠合而成的刚性结构。个环稠合而成的刚性结构。B/CB/C环呈顺式，环呈顺式，C/DC/D环呈反式，环呈反式，C/EC/E环呈顺式，环呈顺式，C5,C6,C14C5,C6,C14上的氢与上的氢与D D环顺势，分子中有环顺势，分子中有5 5个手性中心（个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R5R,6S,9R,13S,14R）。）。吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅吗

4、啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-(-)-吗啡有活性。吗啡有活性。NOOHOHH3C1314151257（1 1） 化学性质化学性质 吗啡结构中吗啡结构中3 3位有酚羟基，呈弱酸性；位有酚羟基，呈弱酸性；1717位的叔氮位的叔氮 原子呈碱性；原子呈碱性； 酸碱两性，临床上常用其盐酸盐酸碱两性，临床上常用其盐酸盐8 a. 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的生成毒性大的双吗啡双吗啡(或称伪吗啡或称伪吗啡)和和N-氧化吗啡氧化吗啡。9

5、pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化; 吗啡注射液，吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。亚硫酸氢钠等抗氧化剂。 10吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，作为催吐剂。作为催吐剂。11结构改造结构改造克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用N为镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂酚羟基被醚化、酰化，活性及成瘾性均下降，酚羟基为必需基团双键可被还原，活性及成瘾

6、性均增加羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加12345678910111213141516NOROHR2R1O12吗啡分子的结构修饰吗啡分子的结构修饰13v可待因具左旋光性。在阿片中含量较低，主要以吗可待因具左旋光性。在阿片中含量较低，主要以吗啡为原料经甲基化反应制备。啡为原料经甲基化反应制备。v可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质，需避光保存。遇光仍易变质，需避光保存。v可待因为弱可待因为弱m m激动剂，镇痛作用为吗啡的激动剂，镇痛作用为吗啡的1/20，是临，是临床上最有效的镇咳药，有中度成瘾性。床上最有效的镇

7、咳药，有中度成瘾性。 可待因（可待因（ Codeine ）1415 将吗啡的将吗啡的N-CH3 用其他烷基、链用其他烷基、链烯烃或芳烃基取代，其中镇痛活性烯烃或芳烃基取代，其中镇痛活性最强的是最强的是N- 苯乙基去甲吗啡（苯乙基去甲吗啡（ N- phenylthylnormophine），镇痛），镇痛作用比吗啡强作用比吗啡强14倍左右。倍左右。烯丙吗啡烯丙吗啡（Nalorphine），具有激），具有激动动-拮抗双重作用，作为拮抗剂可以拮抗双重作用，作为拮抗剂可以拮抗吗啡的全部生理作用，单独作拮抗吗啡的全部生理作用，单独作为镇痛药，几乎无成瘾性，但它在为镇痛药，几乎无成瘾性，但它在镇痛剂量时有严

8、重的焦虑、致幻等镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精神症状，不能用于临床。精神症状，不能用于临床。16羟吗啡酮的衍生物纳洛酮（羟吗啡酮的衍生物纳洛酮（Naloxone）及）及纳曲酮（纳曲酮（Naltrexone）为）为阿片受体的纯拮抗阿片受体的纯拮抗剂剂，小剂量能迅速逆转吗啡类作用，临床，小剂量能迅速逆转吗啡类作用，临床上用作吗啡类药物中毒的解救药，也可以上用作吗啡类药物中毒的解救药，也可以用作研究阿片受体的工具药。用作研究阿片受体的工具药。18NR3OR1OOR21234567891011121314EH酚酚羟羟基基被被醚醚化化、酰酰化化，活活性性及及成成瘾瘾性性均均下下降降，酚酚羟羟基基为为必

9、必需需基基团团基基本本药药效效团团双双键键可可被被还还原原，活活性性和和成成瘾瘾性性均均增增加加羟羟基基被被烃烃基基化化、酯酯化化、氧氧化化成成酮酮或或去去除除，活活性性及及成成瘾瘾性性均均增增加加N为为镇镇痛痛活活性性的的关关键键，可可被被不不同同取取代代基基取取代代，可可从从激激动动剂剂转转为为拮拮抗抗剂剂ABCD19l 阿片受体分型及其效应阿片受体分型及其效应 、 受体镇痛活性最强，成瘾性也最强，是产生副作用的受体镇痛活性最强，成瘾性也最强，是产生副作用的主要原因。主要原因。 受体成瘾性小，镇痛作用也不明显受体成瘾性小，镇痛作用也不明显 受体镇痛活性介于前两者之间，但在镇痛的同时有明受体

10、镇痛活性介于前两者之间，但在镇痛的同时有明显的致焦虑作用，有证据表明显的致焦虑作用，有证据表明受体对受体对受体介导的反应受体介导的反应有调节作用有调节作用第二节第二节 阿片受体及内源性配体阿片受体及内源性配体 （自学）（自学）20一、吗啡喃类一、吗啡喃类二、苯吗喃类二、苯吗喃类三、哌啶类三、哌啶类四、氨基酮类四、氨基酮类五、其他五、其他合成镇痛合成镇痛药物药物 NCH3HNCH3HHON-甲甲基基吗吗啡啡喃喃左左啡啡诺诺吗啡结构中去掉吗啡结构中去掉4, 5-醚键后称为吗啡喃，结构与醚键后称为吗啡喃，结构与吗啡立体结构相同。吗啡立体结构相同。吗啡吗啡E环对活性无影响环对活性无影响 。镇痛作用弱镇

11、痛作用弱吗啡的吗啡的6倍倍z激动拮抗混合型药激动拮抗混合型药物（拮抗性镇痛药）物（拮抗性镇痛药）z阿片阿片受体拮抗剂，阿受体拮抗剂，阿片片受体激动剂受体激动剂 5倍倍z用于中重度止痛，麻用于中重度止痛，麻醉的辅助药物醉的辅助药物NCH2OHHO布布托托啡啡诺诺NHOCH3CH3非非那那佐佐辛辛NHOCH3CH3CH3喷喷他他佐佐辛辛CH3NHOCH3CH3环环佐佐辛辛 非那佐辛为非那佐辛为受体激动剂，受体激动剂， 10倍倍 喷他佐辛是第一个非麻醉性镇痛药，激动喷他佐辛是第一个非麻醉性镇痛药，激动/拮抗剂，拮抗剂，成瘾性很小成瘾性很小 环佐辛镇痛及拮抗作用均较强环佐辛镇痛及拮抗作用均较强24盐酸

12、哌替啶盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride代谢慢，不易水解，易积蓄，引发癫痫代谢慢，不易水解，易积蓄，引发癫痫25又名度冷丁又名度冷丁( (DolantinDolantin),),是典型的阿片是典型的阿片m m受体激动剂，镇痛活受体激动剂，镇痛活性弱于吗啡（性弱于吗啡（1/101/10），起效快，维持时间短，但成瘾性也弱，），起效快，维持时间短，但成瘾性也弱，呼吸抑制较小，不良反应较少，口服效果比吗啡好。呼吸抑制较小，不良反应较少，口服效果比吗啡好。临床上用于外伤性疼痛和平滑肌痉挛，分娩时镇痛及癌症患临床上用于外伤性疼痛和平滑肌痉挛，分娩时镇痛及癌症患者晚期缓解疼痛，临床

13、上应用广泛。者晚期缓解疼痛，临床上应用广泛。临床应用临床应用26N-取代基对活性影响不大取代基对活性影响不大p丙酰胺结构丙酰胺结构p亲脂性高，能透过亲脂性高，能透过BBBp阿片阿片受体激动剂受体激动剂p短短时强效镇痛药时强效镇痛药p外科手术外科手术前后的前后的止痛止痛NCH2CH2C6H5N芬芬太太尼尼CH3O 阿芬太尼阿芬太尼 25倍倍 舒芬太尼，四氮唑结构，治疗指数舒芬太尼，四氮唑结构，治疗指数高，安全性好，高，安全性好， 600-800倍倍 二者起效快，维持时间短，临床用于手术中辅助麻醉二者起效快，维持时间短，临床用于手术中辅助麻醉 NCH2CH2NNNNNOC2H5NCH2CH2NS阿

14、阿芬芬太太尼尼舒舒芬芬太太尼尼OCH3CH3OOCH3CH3O芬太尼的衍生物芬太尼的衍生物 瑞瑞芬太尼，丙酸甲酯结构，易水解，作用芬太尼，丙酸甲酯结构，易水解，作用时间短，时间短，无累积性阿片样效应，适用于诱导和维持全身麻醉无累积性阿片样效应，适用于诱导和维持全身麻醉期间止痛、插管和手术切口止痛等（期间止痛、插管和手术切口止痛等（受体激动剂受体激动剂） 芬太尼芬太尼 58倍倍NCH2CH2卡卡芬芬太太尼尼NCH2CH2COCH3NO瑞瑞芬芬太太尼尼NOCH3OOCH3OOCH3OCH3N羟羟甲甲芬芬太太尼尼NOCH3CH3OHNCH3CH3CH3美美沙沙酮酮H3CO 受体激动剂，与吗啡相当受体

15、激动剂，与吗啡相当 耐受性、成瘾性发生较慢，耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状轻戒断症状轻-戒毒药戒毒药 “美沙酮维持疗法美沙酮维持疗法”H3CNCH3H3CC6H5C6H5NOCH3OH3CCH3O 酯结构，两个手性酯结构，两个手性 弱弱受体激动剂受体激动剂 成瘾性很小成瘾性很小 适用于由慢性病引起适用于由慢性病引起的疼痛的疼痛 左旋体左旋体镇咳镇咳 右右丙丙氧氧芬芬NH3CH3CCH3OOCH3五、其他五、其他 环己烷衍生物环己烷衍生物H3COOHCH2N(CH3)2曲曲马马朵朵H3CHONH2地地佐佐辛辛34Morphine类似物的结构特征平坦的芳环平坦的芳环 碱性中心碱性中心 碱性中心和

16、平坦结构在同一碱性中心和平坦结构在同一平面上平面上有哌啶类的空间结构有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方烃基突出于平面的前方。NOO+H35阴离子部位阴离子部位方向合适的空穴，方向合适的空穴，与哌啶环相适应与哌啶环相适应碱性中心，碱性中碱性中心，碱性中心和平坦结构在同心和平坦结构在同一平面上一平面上有哌啶或类似于哌有哌啶或类似于哌啶的空间结构啶的空间结构, ,而烃而烃基突出于平面的前方基突出于平面的前方平坦的结构平坦的结构平坦的芳环平坦的芳环 熟悉镇痛药的分类熟悉镇痛药的分类 掌握吗啡的结构特征及其结构修饰的方法掌握吗啡的结构特征及其结构修饰的方法 掌握合成镇痛药的结构类型、结构特点及掌握合成镇痛药的结构类型、结构特点及代表药物代表药物