第十四章-新药药物动力学研究(1)课件.pptx

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1、第十四章第十四章新药的药物动力学研究新药的药物动力学研究新药研究开发中药物动力学的作用新药研究开发中药物动力学的作用1、临床前药物动力学研究： 通过动物动物体内和体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。2、临床药物动力学研究： 旨在阐明药物在人体人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。 第一节第一节 新药药物动力学研究的内容新药药物动力学研究的内容新药临床前药物动力学研究的新药临床前药物动力学研究的基本原则基本原则： （1）试验目的明确；（2）试验设计合理；（3）分析方法可靠；（4）所得参数全面，满足评价要

2、求；（5）对试验结果应进行综合分析与评价；（6）具体问题具体分析。新药临床前药物动力学研究的新药临床前药物动力学研究的基本要求基本要求1 1试验药品试验药品 质量稳定且与药效学或毒理学研究所用试验药品一致。2 2实验动物实验动物 一般采用成年和健康动物。常用的有犬、小鼠、大鼠、兔和豚鼠等。 选择实验动物的基本原则：首选动物应与药效学或毒理学研究一致；创新药应选用两种动物或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物，另一种为非啮齿类动物，其他类别药物，可选用一种动物进行实验；口服给药不宜选用兔等食草类动物。 3、给药途径和给药剂量、给药途径和给药剂量 应尽可能与临床用药一致。药动学研究至少应设三个剂量

3、组，高剂量一般接近于最大耐受量，中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。以考察药代过程是否线性和解释药效和毒性。 4、取样时间点安排、取样时间点安排 吸收相：23个采样点 Cmax附近：至少3个采样点 消除相：46个采样点 采样时间至少应持续到35个半衰期，或持续到血药浓度为 Cmax的1/101/20。5、药时曲线数据处理、药时曲线数据处理 要求提供的基本药动学参数有： 静注给药的t1/2、V、 AUC和Cl等； 血管外给药的ka、Cmax、tmax、 t1/2 和AUC等。 水溶性药物：应提供血管外给药的绝对生物利用度。 缓、控释制剂：应根据多次给药稳态时完整给药间隔的血药浓度-时间数

4、据，提供稳态时达峰时间tmax 、稳态峰浓度等。临床前药物动力学研究内容临床前药物动力学研究内容n血药浓度血药浓度- -时间曲线时间曲线n吸收吸收n分布分布n血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率n药物生物转化药物生物转化n药物排泄药物排泄n对药物代谢酶活性的影响对药物代谢酶活性的影响血药浓度血药浓度- -时间曲线时间曲线1.剂量的选择：在有效安全范围内，要选择三种剂量剂量的选择：在有效安全范围内，要选择三种剂量2.2.给药后取血时间应注意到下列给药后取血时间应注意到下列三个相三个相的时间点分布。血管外给药时的时间点分布。血管外给药时应体现吸收相、平衡相和消除相。实验观察期不小于应体现吸收相、平衡相和消

5、除相。实验观察期不小于3 3个半衰期个半衰期。3.3.口服给药口服给药, ,一般在给药前禁食一般在给药前禁食12h12h。研究口服给药。研究口服给药, ,不宜选用兔和反刍不宜选用兔和反刍动物如羊等。动物如羊等。4.4.尽量从同一动物多次采样以尽量从同一动物多次采样以避免避免采用多只动物采用多只动物合并样品合并样品。n动力学评价动力学评价n在体实验（原位灌流）在体实验（原位灌流）药物的吸收药物的吸收离体实验离体实验外翻肠囊外翻肠囊Ussing扩散池扩散池Caco-2细胞模型吸收预测细胞模型吸收预测药物的分布药物的分布n选用大鼠或小鼠做分布试验较为方便。选用大鼠或小鼠做分布试验较为方便。n选择剂量

6、后、至少测定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生殖选择剂量后、至少测定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生殖腺、脑、脂肪、骨髓肌等组织的分布。特别注意药物在靶器官腺、脑、脂肪、骨髓肌等组织的分布。特别注意药物在靶器官/ /靶组靶组织织( (包括药效学与毒理学包括药效学与毒理学) )的分布。的分布。n以血药浓度以血药浓度- -时间曲线作参考时间曲线作参考, ,选选2-32-3个时间点分别代表分布相、平衡个时间点分别代表分布相、平衡相和消除相的药物。每个时间点的组织相和消除相的药物。每个时间点的组织, ,必须有至少必须有至少5 5只动物的数据。只动物的数据。n拟通过改进剂型而增加组织分布的药物，应

7、该提供改进剂型与原剂拟通过改进剂型而增加组织分布的药物，应该提供改进剂型与原剂型比较的组织分布研究，以支持其立题依据。型比较的组织分布研究，以支持其立题依据。药物与血浆蛋白的结合药物与血浆蛋白的结合n研究药物与血浆蛋白结合的方法研究药物与血浆蛋白结合的方法包括包括平衡透析法、平衡透析法、超滤法、超速离心法、凝胶过滤法等超滤法、超速离心法、凝胶过滤法等注意事项注意事项n药物与血浆蛋白结合程度受很多因素影响药物与血浆蛋白结合程度受很多因素影响, ,如血浆如血浆pHpH、血浆浓度、药血浆浓度、药物浓度等。血浆物浓度等。血浆pHpH应固定为应固定为7.4,7.4,至少选择至少选择三个血药浓度三个血药浓

8、度( (包括有效浓包括有效浓度在内度在内) )进行实验。进行实验。n必须证明药物与半透膜本身有无结合必须证明药物与半透膜本身有无结合, ,并做对照予以校正。并做对照予以校正。 n可被血浆转化的药物可被血浆转化的药物, ,应加入少量酶抑制剂应加入少量酶抑制剂, ,以终止其转化。以终止其转化。n建议进行比较试验建议进行比较试验n对于蛋白结合率大于对于蛋白结合率大于90%90%以上的药物，建议开展体外药物竞争结合试以上的药物，建议开展体外药物竞争结合试验。验。药物的代谢药物的代谢考察转化类型、代谢途径、代谢物结构及量、代谢酶等考察转化类型、代谢途径、代谢物结构及量、代谢酶等对药物代谢酶的影响对药物代

9、谢酶的影响观察药物对细胞色素观察药物对细胞色素P450P450同功酶的诱导或抑制作用；同功酶的诱导或抑制作用；应用肝微粒体技术，了解代谢相互作用或种族差异。应用肝微粒体技术，了解代谢相互作用或种族差异。 药物的排泄药物的排泄确定药物的排泄途经、排泄速率和各排泄途经确定药物的排泄途经、排泄速率和各排泄途经的排泄量。的排泄量。药物排泄试验一般选用小鼠或大鼠进行。药物排泄试验一般选用小鼠或大鼠进行。 新药临床药物动力学的基本内容与要求新药临床药物动力学的基本内容与要求n临床药物动力学研究的临床药物动力学研究的GCPGCP要求要求n受试药物的要求受试药物的要求n受试者的选择受试者的选择n剂量的确定剂量

10、的确定n药时曲线的数据的测定药时曲线的数据的测定n药时曲线的数据的处理药时曲线的数据的处理n新药临床药物动力学研究报告新药临床药物动力学研究报告1.符合符合GCP要求要求 试验的方案设计与试验过程中，均应注意对受试者的保护。2伦理学考虑伦理学考虑 按照GCP原则制订试验方案并经伦理委员会讨论批准，受试者必须自愿参加试验，并签订书面知情同意书。3.受试药物受试药物 应为经国家药检部门检验合格，符合临床研究用质量标准的中试放大产品。新药临床药物动力学研究的基本要求新药临床药物动力学研究的基本要求4.受试者的选择受试者的选择 期临床药物动力学试验时，应选择健康志愿者。年龄以1845岁为宜。体重符合标

11、准。不吸烟、不嗜酒。5.剂量确定剂量确定 一般选用低、中、高三种剂量。高剂量组剂量必须接近或等于人最大耐受的剂量。 6.药时曲线的数据测定药时曲线的数据测定 单剂量和多剂量试验时，均确定12例以上受试者。 多剂量试验时，根据给药次数不同而确定不同的服药方法，具体参见教材和辅导材料。取血时间点可参见临床前药物动力学研究的相关内容。7.7.药时曲线数据处理药时曲线数据处理 通过单次给药测得的各受试者血药浓度-时间数据，需获得的主要药物动力学参数包括：ka、tmax、Cmax、AUC、V、k、t12和Cl等。从尿药浓度估算药物经肾排泄的速率和总量。通过多次给药的稳态血药浓度-时间曲线数据，求得主要药

12、物动力学参数包括：tmax、t1/2、Cl、 、 、 稳态血药浓度-时间曲线下面积AUCss及DF等。 ssCmaxCssminssC新药药物动力学研究中生物样本的测定方法新药药物动力学研究中生物样本的测定方法生物样品的特点：* 取样量少* 药物浓度低* 干扰物质多* 个体差异大生物样本的测定方法：生物样本的测定方法：（1）色谱法：气相色谱法 高效液相色谱法 色谱质谱联用法等；（2）免疫学方法：放射免疫分析法 酶免疫分析法 荧光免疫分析法等（3）微生物学方法 测定方法注意点测定方法注意点n根据实验室条件根据实验室条件, ,首选首选HPLCHPLC、GCGC等分离方法等分离方法, ,以及紫外、荧

13、光等测定以及紫外、荧光等测定方法。方法。n用放射性核素标记药物用放射性核素标记药物, ,在用前要进行纯度检查在用前要进行纯度检查, ,放化纯度要放化纯度要95%95%。定位标记要指明标记位置。定位标记要指明标记位置。n放射免疫法和酶标免疫法具有一定特异性放射免疫法和酶标免疫法具有一定特异性, ,灵敏度高灵敏度高, ,但原药与其代但原药与其代谢产物或内源性物质常有交叉反应谢产物或内源性物质常有交叉反应, ,需提供证据需提供证据, ,说明特异性。说明特异性。n生物检定法常能反映药效学本质生物检定法常能反映药效学本质, ,但一般特异性较差但一般特异性较差, ,最好用特异性最好用特异性高的方法予以对比

14、、证明高的方法予以对比、证明, ,否则应加以说明。否则应加以说明。生物样本测定方法的方法学验证指标生物样本测定方法的方法学验证指标1、精密度2、准确度3、特异性4、样品稳定性5、回收率6、标准曲线和定量范围7、定量下限目前用于生物样品测定的部分仪器目前用于生物样品测定的部分仪器填充柱超临界流体色谱仪微量毛细HPLC系统分析纯化LC-MS系统GC-MS系统正电子发射断层显像正电子发射断层显像(Positron Emission Tomography,PET)基本原理：利用回旋加速器加速带电粒子(如质子、氘核)轰击靶核发生核反应,产生正电子放射性核素, 通过有机合成或无机反应制备各种正电子显像剂。

15、显像剂进入体内后定位于靶器官,在衰变过程中发射带正电荷的电子。这种正电子与人体组织中的负电子相互作用, 产生能量相等、方向相反的两个高能光子, 两个光子被PET仪相对的两个探头同时检测到，这被称为“符合事件”，表明两个探头连线上存在着被正电子核素标记的药物。“符合事件”的多少则由药物在局部的密集程度决定。PET能对体内放射性标记的药物的分布进行准确的定位和定量，再经过计算机重建，即可获得三维的分布图像。18F-FDG（18氟脱氧葡萄糖）显影氟脱氧葡萄糖）显影PET的优点：的优点：1、小动物PET显像的方法和结果可类推到人体研究，缩短了新化合物进入临床应用的时间。2、可以在同一动物身上进行无损伤

16、的反复实验，减少实验动物的使用，并且可以对同一只动物在不同时间点进行研究，消除种属差异。3、PET 显像可以对实验动物进行动态扫描，能获得动态的数据资料。 4、可对整个动物进行有效的测量和在体外快速的扫描，从而对整个实验过程进行纵向研究，可以观察动物体内疾病的发展状况以及药物对疾病的治疗效果，快速得出更加明确的结论。PET的局限性：的局限性：1、PET设备较昂贵,试验费用高。2、PET用示踪剂品种有限，而且标记过程操作困难，或某些药物的示踪剂难以标记。3、有些标记化合物在体内不稳定易分解, PET 图像难以区分标记药物与代谢物。计算机在药物动力学研究中的应用计算机在药物动力学研究中的应用主要软

17、件介绍主要软件介绍3P87/97软件：国内应用较广，可处理各种用药途径的线性和非线性药动学模型，给出有关的药动学参数及各种图表的详细结果。 DAS软件：是在NDST-21基础上发展起来，在微软视窗下运行的专业统计软件包。DAS可完成临床前药学、药理以及临床新药研究关系密切的各种统计计算， WinNonlin软件：国外最常用的药动学软件，被认为可用于几乎所有的药动、药效及非房室模型的分析。NDST软件：可进行与临床前药理及临床新药研究关系密切的各种统计计算。PKBP-N1软件： 计算方法主要有：最优化方法中的单纯形法、解矛盾方程组的正交化方法与二分法、样条插值法、优选法和逐次直线回归法等。NON

18、MEN软件：主要用于群体药动学的参数估算及分析，是群体药动学分析的主流软件。第二节第二节 生物利用度与生物等效性生物利用度与生物等效性一、生物利用度与生物等效性的概念二、生物利用度和生物等效性研究在新药研究中的作用三、生物等效性评价方法四、生物利用度研究方法五、生物等效性统计分析一、生物利用度与生物等效性的概念一、生物利用度与生物等效性的概念n生物利用度（生物利用度（Bioavailability, BA）是指剂型中的药物被吸收进入体循环的速度(rate of bioavailability, RBA)与程度（extent of bioavailability, EBA）。n包括包括绝对生物利

19、用度绝对生物利用度和和相对生物利用度相对生物利用度绝对生物利用度绝对生物利用度（absolute bioavailability）是药物吸收进入体循环的量与给药剂量的比值，是以静脉给药制剂（通常认为静脉给药制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物吸收进入体循环的相对量。相对生物利用度相对生物利用度（relative bioavailability）是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物吸收进入体循环的相对量，是同一种药物不同制剂之间比较吸收程度与速度而得到的生物利用度。n计算公式：%100TRRTDAUCDAUCF%100TivivTDAUCDAUCF相对生

20、物利用度 绝对生物利用度n生物等效性生物等效性（Bioequivalence, BE）：是指一种药物的不同制剂在相同试验条件下，给以相同剂量，反映其吸收程度和速度的主要药物动力学参数无统计学差异。 n药学等效性药学等效性（pharmaceutical equivalence）：如果两制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为它们是药学等效的。 生物等效性与药学等效性的区别n药学等效性没有反映药物制剂在体内的情况。药学等效性没有反映药物制剂在体内的情况。n生物等效性的研究生物等效性的研究, ,反映了药物制剂的生物学标准反映了药物制剂的生物学标准, ,对临床

21、疗效提供直接的证明。对临床疗效提供直接的证明。二、生物利用度与生物等效性研究在新药二、生物利用度与生物等效性研究在新药研究中的作用研究中的作用n新药研究阶段：选择合适给药途径、确定用药方案；考察处方、工艺对生物利用度的影响n开发新剂型或仿制：与原研生物等效n药品上市后：处方变更保证生物等效要求进行生物等效性研究的药物要求进行生物等效性研究的药物 n新开发的药物产品新开发的药物产品, ,尤其是口服制剂。尤其是口服制剂。n改变剂型的产品改变剂型的产品。 n改变处方与工艺的产品改变处方与工艺的产品( (仿制产品仿制产品) )。有必要进行生物等效性研究有必要进行生物等效性研究的药物的药物n预防与治疗严

22、重疾病的药物预防与治疗严重疾病的药物n治疗指数窄的药物：治疗指数是毒性浓度与有效浓度治疗指数窄的药物：治疗指数是毒性浓度与有效浓度的比值的比值n水溶性低的药物：水溶解度低于水溶性低的药物：水溶解度低于5mg/ml5mg/mln溶解速度慢的药物溶解速度慢的药物n有胃肠道中生物转化或在胃肠中不稳定的药物有胃肠道中生物转化或在胃肠中不稳定的药物 n有特殊理化性质的药物如多晶型药物有特殊理化性质的药物如多晶型药物, ,溶剂化物、粒溶剂化物、粒度影响吸收的药物度影响吸收的药物n赋形剂比例高的产品赋形剂比例高的产品三、生物等效性评价方法三、生物等效性评价方法SFDA推荐的方法从高到低排列为：*药物动力学研

23、究方法*药效动力学研究方法*临床比较试验方法*体外研究方法体内方法1、药物动力学评价方法、药物动力学评价方法 采用峰浓度Cmax、达峰时间tmax和血药浓度-时间曲线下面积AUC全面评价。2、药效动力学评价方法、药效动力学评价方法 采用明确的可分级定量的人体药效学指标通过效应-时间曲线（Effect-Time curve）与参比制剂比较来确定生物等效性。 3、临床随机对照试验评价方法、临床随机对照试验评价方法 给予患者两种（或多种）药物制剂后，通过观察药物的疗效、不良反应与毒性之间的差异进行评价（100例）。4、体外研究、体外研究 鉴于体外结果并不能完全代替体内行为，一般不提倡用体外的方法来确

24、定生物等效性。根据BCS分类，可用体外溶出替代一些药物的生物等效性试验。BCS分类系统I型型高溶解性、高通透性高溶解性、高通透性21 型型低溶解性、高通透性低溶解性、高通透性10 型型高溶解性、低通透性高溶解性、低通透性24 型型低溶解性、低通透性低溶解性、低通透性6 n溶解性：溶解性：37 ，pH 17.5，250mL剂量完全溶解n通透性通透性：体内吸收85%；Caco-2 细胞渗透Papp 酒石酸美托洛尔 （33 10-6cm/s）q透膜性差： rule of fiven1）含5个以上氢键供体（-OH/-NH）n2)含10个以上氢键受体（N/O）n3）LogP5 正辛醇/水pH7.4n4)

25、 Mw 500尤其是1000以上四、生物利用度的研究方法四、生物利用度的研究方法n血药浓度法n尿药数据法n药理效应法（一）血药浓度法（一）血药浓度法 药物的吸收量应等于剂量乘以吸收分数f，即 制剂的生物利用度F为00CdtKVfX%100)()(TRRRTTRTXKVAUCXKVAUCffF（二）尿药数据法（二）尿药数据法 如果药物大部分（70%）经尿排泄，而且药物在尿中的累积排泄量与药物吸收总量的比值保持不变，则可用药物在尿中排泄的数据估算生物利用度。标准品标准品）试剂试剂剂量剂量/()(uuXXF （三）药理效应法（三）药理效应法 在某些情况下由于分析方法精密度不够，重现性差或其它原因，无

26、法进行血药浓度测定，可以用急性药理作用急性药理作用（如瞳孔放大、心率或血压）作为药物生物利用度测定的指标。五、生物利用度五、生物利用度( (生物等效性生物等效性) )的实验设计的实验设计 n研究单位研究单位n分析方法的指标与要求分析方法的指标与要求n研究对象研究对象n受试制剂与参比制剂受试制剂与参比制剂n试验设计试验设计n洗净期洗净期n给药剂量与方法给药剂量与方法n采样点的确定采样点的确定n结果处理结果处理1研究单位的基本条件研究单位的基本条件 n要求研究单位应有良好的医疗监护条件，良好的分析测试条件和良好的数据分析处理条件。n参加生物利用度研究的人员，应包括临床药物动力学研究人员、临床医师、

27、分析检验技术人员和护理人员等。2供试品的基本要求供试品的基本要求 n供试品的临床前研究工作已经完成并通过严格的临床前评审，获得了国家食品药品监督管理局的临床试验批文。n供试品应当在符合GMP条件的车间制备，制备过程应当严格执行GMP的要求，应符合国家药品监督管理局审定的药品标准要求并有质量检验报告。3参比制剂的选择参比制剂的选择 n参比制剂选择方法： 绝对生物利用度研究选用在我国已获得上市许可的相同药物静脉注射剂作为参比制剂。 相对生物利用度研究时，选用在我国已获得上市许可的相同药物相同剂型的主导产品作为参比制剂；若为完成特定研究目的，可选用相同药物的其它药剂学性质相近的上市剂型作为参比制剂，

28、这类参比制剂亦应为上市主导产品。4检测方法的选择与评价检测方法的选择与评价 n生物样品中药物的分离测定应选灵敏度高、专属性强、精密度好、准确度高的分析方法。n生物样品分析方法确证完成后方可测试未知样品。每个未知样品一般测定一次，必要时可进行复测。每批生物样品测定时应建立新的标准曲线，并随行测定高、中、低三个浓度的质控样品。质控样品测定结果的偏差一般应小于20。 5对受试对象的要求对受试对象的要求n 临床生物等效性评价中的生物利用度研究，受试对象是健康人。年龄一般1840岁； 性别以男性为宜；体重应具标准体重或接近标准体重，一般要求为标准体重（110）范围内，或体重指数BMI 在2024范围内；

29、试验前两周内未服用其它药物，且受试期间忌烟、酒。6.试验设计试验设计 n尽量避免生物因素与给药方法影响，成为生物利用度试验应注意的重要问题。生物利用度试验的试验设计，主要目的就是为了消除个体差异与试验周期对试验结果的影响。n生物利用度的试验设计要求采用随机交叉试验设计方法。7.洗净期洗净期n试验中设置洗净期是为了避免前一次所用药物对后一次试验产生影响。n洗净期由受试药物t1/2 而定。洗净期一般不小于7个 t1/2， 洗净期通常为1周或2周，半衰期长的药物需要更长的洗净期。8.给药剂量与方法给药剂量与方法n剂量为临床常用量，最大不得超过最大安全剂量。当采用非临床治疗剂量时，应提供剂量设置的依据

30、。通常，供试品与参比制剂的给药剂量应该一致。n普通制剂的生物利用度试验一般采用单剂量给药方式。 9.采样点的确定采样点的确定n包括吸收相、平衡相及消除相。采样持续到受试药原形或其活性代谢物3倍t1/2后，或持续采样至血药浓度为Cmax的1/10以后。n应用尿药法时，要求收集受试药原形或其代谢物7倍t1/2后的全部尿样。10.试验中的医学监护试验中的医学监护 n新药的生物利用度试验方案需经伦理委员会审批通过方可进行试验。生物利用度试验工作在一期临床试验的观察室进行。受试者应得到医护人员的监护。受试期间发生的任何不良反应，均应及时处理和记录，并通报新药开发研究单位和药品监督管理部门。11.结果处理

31、方法结果处理方法n应提供如下资料：q各受试者经时过程的血药浓度数据、平均值及标准差，并绘制血药浓度时间曲线。q生物利用度评价所需参数，如药时曲线下面积AUC0t 或 AUC0。q峰值血药浓度Cmax、达峰时间tmax，均为实测值。q生物利用度F。q其它药动学参数，如MRT、t1/2等。q尽量能提供用血药浓度时间数据拟合得到的血药浓度随时间变化的规律及其相关药动学参数。 生物利用度试验的注意点生物利用度试验的注意点n严格挑选受试者、设立严格的试验设计来减少或消除生物学因素与给药方法对生物利用度测定的影响。n采用严格的自身对照、随机分组的试验设计。n无特殊情况，采用空腹给药；控制饮水量和饮用水水温

32、以减少水量和水温对药物吸收的影响。n受试者应无烟酒嗜好，试验过程应禁烟、酒、茶和咖啡。避免受试者参加剧烈运动或静卧。n对血药浓度的分析检测方法严格要求。等效性判断标准n血药浓度-时间曲线下面积AUC与药物吸收总量成正比, 代表药物吸收的程度。n达峰时tmax表示吸收的速度。n峰浓度Cmax是与治疗效果及毒性水平有关参数,也与药物吸收数量有关。六、生物等效性统计分析六、生物等效性统计分析n生物等效性的统计采用将受试药和参比药比较, 从其样本均数, 推断总体均数是否等效。n统计分析多采用方差分析、双单侧检验、置信区间、贝叶斯分析等。n将AUC和Cmax两参数, 经对数转换后, 以多因素方差分析(A

33、NOVA) 进行判断, 比较制剂间, 周期间和个体间的差异, 如P0.05 说明无差异性。生物等效性评价的检验方法 以双向单侧t检验和计算(12)%可信区间(90%可信区间)进行判断。 双向单侧t检验, 设定的无效假设是两药不等效, 受试药在参比药一定范围之外, 为两个单侧t检验。当P0.05时, 说明受试药没有超过参比药的高限和低限, 因此, 两制剂等效。方差分析方差分析 n方差分析是检验差异的传统方法,也是其它方法的基础。n方差分析的统计假设是:q样品的随机化;q方差齐性;q统计模型的可加性;q残差的独立性和正态性。 生物等效性评价中方差分析的基础生物等效性评价中方差分析的基础n受试者的选

34、择与分配应是随机的。n试验组与参比组的误差来源和影响因素应当相等或至少相当。n误差的作用具有加和性且不发生交互作用。n评价指标符合正态分布。n若无法满足上述条件则需采用其它措施如数据的对数转换等以使其符合上述条件。n许多生物学数据呈非正态分布,接近于对数正态分布。由血药浓度数据计算出的AUC和Cmax趋于偏态分布,其变异随平均值增大而增大,对数转换后可改善这种情况,使其变异与平均值无关。 n方差分析用来检验试验组与参比组组内与组间差异,评价受试者、试验周期、制剂间的变异和其它试验设计的变异。n一般差异的显著性水平定为0.05。方差分析是显著性检验,不是等效性检验。双单侧检验双单侧检验n双单侧双

35、单侧t t检验检验用于可信限检验用于可信限检验, ,确定受试制剂与确定受试制剂与参比制剂生物利用度参数平均值的差异是否在参比制剂生物利用度参数平均值的差异是否在允许范围内允许范围内。置信区间置信区间n置信区间分析置信区间分析：生物等效性分析中常用：生物等效性分析中常用90%90%的的置信区间分析，即为受试制剂的生物利用度有置信区间分析，即为受试制剂的生物利用度有9090的可能性在此范围之间。的可能性在此范围之间。 生物等效判断标准生物等效判断标准: : AUC的的90%90%可信限在参比制剂可信限在参比制剂80%80%125%125%范围范围. . Cmax的的90%90%可信限在可信限在70

36、%70%143%143%范围范围. . tmax用非参数检验用非参数检验. .第三节第三节 缓释与控释制剂的药物动力学缓释与控释制剂的药物动力学一、缓释与控释制剂的药物动力学设计二、缓释与控释制剂的生物利用度与生物等效性研究三、缓释与控释制剂的质量评价缓释与控释制剂的定义缓释与控释制剂的定义缓释制剂：缓释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。 控释制剂：控释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，且与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一

37、半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。 缓释、控释制剂和普通制剂的比较缓释、控释制剂和普通制剂的比较缓控释制剂设计与评价的药物动力学原理缓控释制剂设计与评价的药物动力学原理 缓释与控释制剂的药物动力学设计1argiXXkkksX释放吸收消除a1rkk 由于111()()rk tktsrrFX kCeekk V符合一室模型药物的血药浓度与时间关系为 )1 (0rktekVkC)()()1 (a0r0rtkktktaeekkVkekVkC对于控释制剂如果吸收过程不能被忽略 ，则如果控释部分以零级速率释放药物，同时有速释部分剂量iX时，血药浓度与时

38、间关系为： )1 ()()(0ktrtkktaiaekVkeekkVXFkCa)()(0tkktaaaeekkVFXkC口服单室模型当当控释制剂以零级速率控释制剂以零级速率释放药物时，控释制剂的维持剂释放药物时，控释制剂的维持剂量量X Xm m等于释放速率等于释放速率与维持时间与维持时间T的乘积，的乘积， 而释放速率而释放速率缓控释制剂的剂量设计缓控释制剂的剂量设计0rbXkk0mr.Xk Tss0C VXFFkVCk.ss0r0rk0rk应与体内药物消除量相等，即：应与体内药物消除量相等，即： 如临床治疗希望该药物达到的稳态血药浓度为如临床治疗希望该药物达到的稳态血药浓度为ssC则则控释制剂

39、的速释剂量与维持剂量所产生的血药浓度时间曲线控释制剂的速释剂量与维持剂量所产生的血药浓度时间曲线 或 速释剂量的校正方法为：速释剂量的校正方法为： 0irmax(.)XXk t控释制剂的总剂量为速释剂量与缓释剂量之和，则控释制剂的总剂量为速释剂量与缓释剂量之和，则00totmax.rr()XXtkk T0totirXXk T不同半衰期药物的缓释速释剂量比不同半衰期药物的缓释速释剂量比半衰期（h）缓释 6h缓释 8h缓释12h14.605.548.3222.082.774.1631.391.852.7741.011.292.0850.831.111.6660.690.921.3970.590.7

40、91.1980.520.691.0490.460.620.92100.420.550.83缓控释制剂生物等效性研究的基本要求缓控释制剂生物等效性研究的基本要求缓释与控释制剂的生物利用度与生物等效性研究缓释与控释制剂的生物利用度与生物等效性研究1参比制剂参比制剂 如果国内已有相同产品上市，应选用该缓、控释制剂相同的国内上市的原创药或主导产品作为参比制剂；如系首创的缓、控释制剂，则可以该药物已上市同类普通制剂的原创药或主导产品作为参比制剂。2.2.单剂量给药试验单剂量给药试验 实验设计基本同普通制剂，给药方式应与临床推荐用法用量一致。注意：注意：Cmax 、tmax 为单个试验点数据，其准确程度有

41、赖于试验设计时的时间点确定及药物消除速度、表观分布容积的影响，此外缓、控释制剂的药时曲线一般达峰时间不明显，峰浓度多为平台状并维持较长时间，有时还会出现多峰现象,因此使用Cmax与tmax反映药物的吸收速度将出现较大误差。MRT不宜用于反映一些t1/2较长药物的吸收速度。 单剂量试验应提供的药物动力学参数：单剂量试验应提供的药物动力学参数：（1）各受试者受试制剂与参比制剂的血药浓度-时间曲线。（2）AUC 0 、AUC 0、Cmax 、tmax和F 值，并应尽可能提供其它参数如平均滞留时间（MRT）等体现缓（控）释特征的指标。AUCssCmaxCmin单次给药及多次给药试验单次给药及多次给药试

42、验/0tSSAUCCssssssCCCDF/ )(minmax3.多次给药试验多次给药试验 重复给药的人体生物利用度和生物等效性研究重复给药的人体生物利用度和生物等效性研究目的目的: 比较缓控释制剂与参比制剂多次给药达Css时, 药物的吸收程度、Css和峰谷波动的情况。了解缓、控制剂的药物动力学规律及特点。1. 服药方法: 受试制剂: 每日早上空腹服药一次。 参比制剂: 每日服23次, (早、中、晚)。2. 服药持续时间: 根据药物消除t1/2估算, 7t1/2。3. 采血点: 达Css后, 采取三次谷浓度血样和末次给药后的系统采样。4. 进行血药浓度分析并绘制血药浓度-时间曲线。5. 药物动

43、力学参数估算: AUC、Cmax、Cmin、tmax、Css、 Css 、t1/2、DF和F值。6. 进行生物等效性、峰谷波动及Css等的评估。ssCmaxssCmin多剂量达稳态试验应提供的药物动力学参数：多剂量达稳态试验应提供的药物动力学参数： （1）各受试者受试制剂与参比制剂的血药浓度-时间曲线。（2）各受试者在血药浓度达稳态后末次给药的血药浓度-时间曲线。tmax、AUC0、DF、AUC0、F、MRT、t1/2、 、 等。 4.食物影响试验食物影响试验 食物对缓、控释制剂的影响较大。食物影响试验的试验设计是23交叉设计。所测定的指标有AUC和Cmax参比制剂为缓、控释制剂时：参比制剂为

44、缓、控释制剂时：供试品与参比制剂的AUC0t 或AUC0比值的90%可信限在80% 125%置信区间内；供试品与参比制剂的Cmax或比值的90%可信限在70% 143%置信区间内；供试品与参比制剂的AUC 0t或AUC 0 、Cmax或 的双单侧t检验均得到P0.05的结果，t1 与t2 同时成立；tmax经非参数法检验无差异，则认为供试品与参比制剂为生物等效制剂ssCmax)(1t)(1t等效性检验标等效性检验标准准参比制剂为普通制剂时：参比制剂为普通制剂时：供试品与参比制剂的AUC0比值的90%可信限在80%125%置信区间内，双向单侧t检验P0.05，t1 ，t2 则认为供试品与参比制剂

45、为吸收程度上的生物等效制剂；Cmax ,DF 和 有显著降低，tmax有显著延长，表明供试品具有缓/控释特征。ssCmax)(1t)(1t（一）释放度试验（一）释放度试验释放度：释放度：指一定剂型的药物在规定介质中释放的速度和程度。通常缓、控释制剂的释放度测定至少需设置3个时间点。第一点的取样时间为0.52小时，用于考察药物是否有突释。第二点为在累计释放量约为50左右取样，用于考察释药特性及药物是否平稳释放。最后取样在累计释放量至少达80或释放达到平台期时进行，用于考察药物释放是否基本完全。缓释与控释制剂的质量评价缓释与控释制剂的质量评价中国药典收载的缓、控释制剂及释放度要求中国药典收载的缓、

46、控释制剂及释放度要求药品名称 释 放 度 要 求（占标示量的百分率） 1h 2h 3h 4h 5h 6h 7h 8h 12h 16h缓释胶囊缓释胶囊 布洛芬 10-35 25-55 50-80 75盐酸曲马多 20-45 35-60 55-80 75盐酸氨溴索 15-45 45-80 80硫酸沙丁胺醇 40 45-80 75缓释片缓释片盐酸吗啡 25-45 40-60 55-75 65-85 70-90 80盐酸维拉帕米 20-45 45-70 70氨茶碱 25-45 35-55 50硫酸亚铁 20-40 50-75硫酸庆大霉素 45-70 60-85 80氯化钾 10-35 30-70 80

47、碳酸锂 45-65 65-85硫酸吗啡 30-45 45-65 55-75 65-85 75-95 80己酮可可碱 10-30 30-55 50-85 75茶碱 20-40 40-65 70酒石酸美托洛尔 25-45 40-75 751. 坪时间（坪时间（plateau time） （1）半峰浓度维持时间（2）治疗维持时间（3）延迟商 2. 血药浓度超过平均稳态血药浓度的维持时间血药浓度超过平均稳态血药浓度的维持时间 3. 波动度（波动度（degree of fluctuate，“ DF”）亦称峰谷波动百分率）亦称峰谷波动百分率（the percent peak trough fluctuat

48、ion , “PTF%”） 4. 峰谷摆动率（峰谷摆动率（Swing%） 5. AUC波动百分率（波动百分率（AUC- fluctuation, “AUCF%”） 6. 波动系数波动系数 （fluctuation index，FI） 7. 面积偏差法面积偏差法 （method of area deviation, RA） 稳态时血药浓度波动情况的评价稳态时血药浓度波动情况的评价第一层次：第一层次：体外释放曲线与体内吸收曲线上相应的各个时间点分别相关，为点对点相关，为最高水平的相关。此种缓释制剂的体外溶出曲线可以直接和药物吸收的百分数相比较。第二层次：第二层次：基于统计距分析的原理，即药物在体内的平均滞留时间和体外的平均溶出时间是确定而相关的。但鉴于平均滞留时间不能完全描述体内的血浆药物浓度-时间曲线，因此这种相关水平低于第一层次的相关性。第三层次：第三层次：指释放时间点药动学参数之间单点相关。相关程度最低。体外试验与体内试验的相关性评价体外试验与体内试验的相关性评价基本要求基本要求n了解新药药物动力学研究的基本要求和基本内容。了解生物利用度研究的基本要求。了解生物等效性统计分析方法。了解缓释与控释制剂的药物动力学。n掌握生物利用度的研究方法。掌握生物等效性评价方法。