ANDA研发阶段信息一览表,附件1：QOS实例.docx

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1、ANDA研发阶段信息一览表,附件1：QOS实例ANDA研发阶段信息一览表 附件1：QOS实例 本文关键词：实例，附件，研发，阶段，信息ANDA研发阶段信息一览表 附件1：QOS实例 本文简介：CTD格式须要ANDA研发阶段的信息一览表CTD章节标题内容3.2.P.1制剂的描述和成分1.剂型的描述;2.成分：列出剂型的全部成分、每个成分的量（包括其范围，是否超过该给药途径的IIG限量？）、在药品中所起的作用和参考的质量标准（如简略的专论或生产商的规格标准）；3.运用的容器及其密闭系统；4.ANDA研发阶段信息一览表 附件1：QOS实例 本文内容：CTD格式须要ANDA研发阶段的信息一览表CTD章

2、节标题内容3.2.P.1制剂的描述和成分1.剂型的描述;2.成分：列出剂型的全部成分、每个成分的量（包括其范围，是否超过该给药途径的IIG限量？）、在药品中所起的作用和参考的质量标准（如简略的专论或生产商的规格标准）；3.运用的容器及其密闭系统；4.是否存在该配方和RLD治疗等效方面的潜在区分？假如有，请描述。3.2.P.2药物开发供应包括以下节内容的完整研发报告。3.2.P.2.1药物组分3.2.P.2.1.1原料药供应可能影响制剂特征的原料药的物化特性（如水分、溶解性和pH值、多晶型*、稳定性、流淌性和颗粒度等特征），并对此进行具体说明（确定哪些特性是影响制剂产品工艺、性能的关键因素并说明

3、）。其中，多晶型应包括以下信息：l说明药物固体常见的多晶型及其多晶型特性（溶解性的异同）；l说明多晶型现象对原料药和制剂的影响（对稳定性、溶出度、生物等效性的影响；对制剂产品生产的影响；对制剂稳定性的影响）。3.2.P.2.1.2赋形剂1.供应并探讨原料药与辅料之间的相容性试验；2.供应赋形剂的选择依据、浓度、以及可能影响制剂产品性能特性的探讨。3.2.P.2.2制剂3.2.P.2.2.1配方开发1.应供应制剂开发的简短概要，要考虑到拟定给药途径和运用方法；2.应探讨临床配方与3.2.P.1中描述的配方（如成分）的区分；3.适当的话，应适当探讨体外探讨（如溶出度）的对比结果或体内探讨（如生物等

4、效性）的对比结果；4.供应制剂产品应具有的属性，以及其说明；5.供应制剂产品的这些特征是如何设计的；6.供应最终配方的优化信息。3.2.P.2.2.2超过范围的说明应说明3.2.P.1中描述的配方中任何成分超过范围的合理性。3.2.P.2.2.3物化和生物特性应介绍与制剂性能相关的参数，如pH、离子浓度、溶出度、再分散性、重组性、粒度分布、聚合、多形态、流变性、生物活性或效价、和/或免疫活性。3.2.P.2.3生产工艺的开发1.供应选择最终确定工艺的说明,尤其是关键点；2.生产工艺（单元操作）是如何影响产品质量的？3.怎样确定、监控和/或限制关键工艺参数？4.本工艺中单元操作放大的阅历是什么？

5、5.探讨临床批次生产工艺与3.2.P.3.3中描述工艺之间的可能影响产品性能的区分。3.2.P.2.4容器密闭系统1.供应容器密闭系统必需有的特定属性，为了确保制剂产品的性能；2.探讨用于制剂贮存、运输（海运）、运用的容器密封系统（具体资料见3.2.P.7）的相宜性和制剂产品的运用。在探讨中，应考虑：如材料选择、防潮和避光、材料成分与制剂成分的相容性（包括容器的吸附和溶解）、材料平安性和性能（当作为制剂的一部分存在，剂量设施的剂量传递重现性）。3.2.P.2.5微生物特征适当的话，探讨制剂的微生物特征，包括对非无菌产品不进行微生物试验的理由和含有抗菌防腐剂的产品中防腐剂系统的选择和有效性。IC

6、H-M4，请参见http:/www.ich.org/LOB/media/MEDIA556.pdfQOS实例相关部分的具体状况，请参见附件1。：由于我公司拟定申报产品的原料药存在多晶型现象，所以在探讨过程中，应考虑多晶型对原料药及制剂产品的影响。FDA现有指南文件ANDA：药物固体多晶型化学、生产和限制信息http:/www.fda.gov/cder/guidance/7590fnl.htm，请根据指南的要求对多晶型进行考虑。附件1：QOS实例2.3.P制剂产品2.3.P.1制剂产品的描述和成分制剂产品包括哪些组分和成分？每个赋形剂的作用？制剂产品中每个赋形剂的定量组分和功能如下：成分功能重量/

7、片%(w/w)Ersatzine,USPActive2.00mg0.83LactoseMonohydrate,NFFiller160.00mg66.67MicrocrystallineCellulose,NFFiller61.61mg25.67Povidone,NFBinder7.20mg3.00Crospovidone,NFDisintegrant7.20mg3.00MagnesiumStearate,NFLubricant1.20mg0.50FD&CBlue#2Colorant0.80mg0.33PurifiedWaterGranulationSolvent*TotalWeight240.

8、0mg与生产过程无关是否有赋形剂超过该给药途径的IIG限量？全部赋形剂全部低于该给药途径的IIG限量。成分每单位Ersatzine片的总量,2mgIIG限度LactoseMonohydrate,NF160.00mg889.42mgMicrocrystallineCellulose,NF61.61mg1385.3mgPovidone,NF7.20mg49.55mgCrospovidone,NF7.20mg300mgMagnesiumStearate,NF1.20mg400.7mgFD&CBlue#20.80mg21mg是否存在该配方和RLD治疗等效方面的潜在区分？不存在，拟订的配方和RLD都是由

9、符合IR固体口服制剂设计的标准赋形剂组成。我们的开发探讨也显示了这些差异对产品的治疗等效或稳定性是不重要的。我们的赋形剂-活性物质相容性探讨没有显示任何不相容。依据药品说明书，RLD包含以下成分。下表列出了我们推断的赋形剂的功能。参考药（RLD）拟订仿制药功能CelluloseMicrocrystallineCellulose填充剂Povidone粘合剂（消毒防腐剂）CornStarchCrospovidone崩解剂LactoseMonohydrateLactoseMonohydrate填充剂MagnesiumStearateMagnesiumStearate润滑剂FD&CBlue#2FD&C

10、Blue#2着色剂2.3.P.2药物开发我们对该产品的开发过程包括为下列连续阶段（每个阶段的具体摘要请参考问题的回复）?对参考药的分析确定了目标产品的概况（2.3.P.2.2），包括速溶、产品质量和等同性的其他方面。?将确定原料药颗粒度和晶型的特征作为影响制剂性能的是对产品性能起关键作用的物理因素。?为了达到确定的目标产品物理因素(2.3.P.2.2)列表是必需的。?由于低剂量API含量匀称度和流淌性差的须要，选择湿法制粒工艺(2.3.P.2.3)。?因为活性成重量小于1%，我们选择了确定的一系列已知赋形剂以供应湿法制粒的药物可接受片。?我们评估了这些赋形剂和活性成分之间的相容性，没有发觉不相

11、容的证据。?在工艺开发阶段，确定了生产步骤和限制每个机械因素的关键工艺参数(2.3.P.2.3)。?在配方优化期间(2.3.P.2.2)，我们将崩解剂限度和匀称度确定为关键因素，并且将此增加到机械因素列表中。在此阶段，我们拟定了配方合成的设计空间。?图表1概述了我们限制确定的期望质量的机械因素的工艺见解（原辅料和生产过程阶段）。2.3.P.2.1药物组分2.3.P.2.1.1原料药原料药的哪些特征或物理化学性质影响制剂产品的开发、生产或性能？在产品的开发中，考虑的原料药特征如下：原料药的溶解性和它的pH值。原料药的多晶型。原料药的稳定性。原料药微粉的流淌性。原料药的颗粒度。溶解性2.3.S.1

12、节概述了溶解性数据。依据生物药分类系统（BCS），Ersatzine属于难溶类药品。在低pH值条件下具有最高溶解度，低pH值促使速溶，因此药品在抵达肠道之前就能释放和汲取，肠道的高pH值降低了药品的溶解性和溶解速度。晶型在2.3.S.1节对原料药的晶型进行了探讨。因为晶型II的稳定性试验显示晶型II明显不如晶型I稳定，原料药晶型I的存在对于产品质量是关键的。我们评估了溶出度试验是否能区分产品中的晶型，和晶型的变更是否能影响生物等效性。图1证明白当原料药的两种晶型都被微粉到同样的颗粒度(D90=30m)时，原料药中较不稳定晶型（FormII）比较稳定晶型（FormI）有更快的溶解性。通过f2方法

13、的溶解性概况比较能够区分原料药的两种晶型。因为我们运用了较稳定晶型。原料药在制粒媒介中的溶解性低，并且不能承受巨大的机械压力，在生产工艺中的多晶型转变风险低。在工艺开发中，我们运用了f2方法比较了溶解性概况，并没有发觉在全部探讨的工艺条件下形成晶型II的证据。运用f2方法的溶解性试验将用于工艺放大以支持随后工艺的变更。向快速溶解的晶型II的转化没有变更药物的生物利用度，因为缓慢溶解的RLD已经与口服溶液是生物等效的（可以认为口服溶液代表无限快的溶解形式）。结合我们的工艺开发阅历，得出单点溶出度规格（与USP专论一样）适合于放行测试的结论。图1:用USP规定的设备2在50rpm和pH4.5条件下

14、，用含有不同晶型原料药生产的产品的溶出度概况。稳定性试验文献探讨：有ersatzine在不同反应条件下的热、水解和光化学的加速降解的文献报告。试验显示了原料药的光敏性是对稳定性最不利的因素和ersatzine片的主要降解路径。SponsorStudy：我们评估了原料药晶型I和II。在加速试验条件下（40oC/75%RH），晶型II比晶型I降解的更快速，晶型II中降解杂质RC2是晶型I中的两倍(具体状况参考3.2.P.2.1.1)。流淌性原料药的流淌性差和微粉原料药结块并在设备上的粘附趋势使我们选择运用湿法工艺，而不是干脆压片。颗粒度因为原料药本身的低溶解性，原料药的颗粒度是影响溶解性的潜在关键

15、因素。图2说明白颗粒度对制剂产品溶出度的重要作用。因此我们推断原料药中活性成分的颗粒度应是确定溶出度的重要因素。可能通过再结晶或在制粒过程中结块变更原料药的颗粒度。图2：用USP规定的设备2在50rpm和pH4.5条件下，用含有不同颗粒度(D90)原料药生产的产品的溶解概况。2.3.P.2.1.2赋形剂支持赋形剂和原料药之间相容性的证据？在RLD产品中发觉了赋形剂乳糖、硬脂酸镁和微晶纤维素，因此假定这些赋形剂与原料药是相容的。对这种假设进行了一系列的相容性筛选试验。将装有200mg原料药-赋形剂混合物（原料药和赋形剂根据1：100的比例物理混合）的密闭西林瓶放入75%RH和50C的烘箱3周。不

16、同赋形剂在3个星期内的相容性试验显示了主要降解路径与赋形剂的相互作用无关。赋形剂/等级Ersatzine含量(%)杂质RC2(%)杂质RC3(%)NoExcipient(Control)97.00.110.12MicrocrystallineCellulose98.00.100.13Povidone98.00.090.12LactoseMonohydrate96.50.150.10MagnesiumStearate97.20.090.11Crospovidone97.10.080.10在超过规定的时间和温度条件下，没有在处理溶液（水）中发觉原料药的降解产物。2.3.P.2.2制剂制剂产品应具有

17、什么特性？IR产品将有以下属性：快速和完全溶解每个药片中的活性成分的精确数量稳定性纯度可接受药片的特征以上排列的是我们产品的质量定义。含量、稳定性、纯度和含量匀称度是全部产品必需的属性。其他属性的选择缘由是：可接受药片的特征药片的外观和感觉必需要满意消费者对药片的期望。速溶RLD产品快速溶解。USP专论显示RLD的溶出度是在pH4.5的IR缓冲条件下在30分钟内马上释放。RLD与口服溶液的药代动力学（从FOI中获得的信息，参考图4）相像。两个因素都显示了速溶是配方设计的目标。基于RLD产品与口服溶液的生物等效性，速溶应确保生物等效的产品。图3:用USP规定的设备2在50rpm和肯定的pH条件下

18、，RLD溶出度time(hrs)图4：公开数据证明白RLD与口服溶液具有相像的药代动力学。该图包括了12次检测的平均值。制剂产品的这些特征是如何设计出来的？作为工艺的开发目标，我们确定了能确保制剂产品质量的以下属性：产品中原料药的颗粒度产品中原料药的晶型产品中原料药的含量产品中原料药的含量匀称度产品中崩解剂的限度产品中崩解剂的含量匀称度片子脆碎度片子硬度降解产物限度产品密闭容器的避光性不是要干脆测量以上全部属性，有些可以间接通过对原辅料的检测和图表1中描述的生产工艺来限制。图表1：描述了达到期望产品质量的方法。原辅料的选择和生产工艺的设计确定了产品必需要达到期望质量的属性。在我们的检测过程中，

19、用红色字体显示最终产品的检测，用绿色字体显示中间测试，和用黄色字体显示原辅料的限制，都确认了设计的执行。是否对可选择的配方或机理进行了探讨？没有可选择的配方或机理被探讨。怎样选择赋形剂和其等级？运用的乳糖和微晶纤维素的比例是基于以前运用湿法制粒设备（参考ANDAxx-xxxx和yy-yyyy）进行工艺放大的阅历。当依据试验配方调整硬脂酸镁和交联聚维酮碘的含量时，该选择供应了可接受的压片和溶出度。选择的乳糖等级是被举荐用于湿法制粒的药用级乳糖（Lactose#312,ForemostFarms）。该等级乳糖在运用前须要过200目筛，供应商的颗粒度标准是NLT99.5%80%)的必要条件。对于其他

20、变量，在超过试验范围时，溶出度也是可以接受的。显示了围绕上市配方的潜在设计空间因素设计空间Lactose/MCCratio(RATIO)2.4to2.6Disintegrantlevel(DISINT)2.5%to4.0%Lubricantlevel(LUB)0.25%to0.75%Binderlevel(BIND)2.0%to4.0%2.3.P.2.4容器密闭系统为了确保制剂产品的性能，容器密闭系统必需有哪些特定的属性？容器密闭系统应依据2.3.P.2.1节报告的强制降解试验结果对药品进行避光保存。因此，我们选择符合USP规定的避光限度的容器。该密闭容器被放在作为额外的避光保存的外包装纸箱中

21、。图5：溶出度等高线图是成分的函数。真实空间是四维空间，因此这些图显示了与其他两个因素结合的部分。绿线是30分钟内恒定百分比溶解的等高线。拟订配方在每个图的中心。溶出度大于80%的区域应被看着是潜在设计空间。篇2：【公司管理制度】深圳市主要会所一览表【公司管理制度】深圳市主要会所一览表 本文关键词：深圳市，会所，管理制度，公司，一览表【公司管理制度】深圳市主要会所一览表 本文简介：天马行空官方博客：【公司管理制度】深圳市主要会所一览表 本文内容：天马行空官方博客：；QQ:1318241189；QQ群：175569632WI/A-0010ZHPM深圳市主要会所一览表A/O1/1会所名称所属楼盘规

22、模服务项目备注湖景花园会所湖景花园3层，3000平方米健身房、塑身舞厅、游泳池、桑拿浴、电影厅、图书馆等近20项96年建成营业中心会中心花园共3层中西餐厅、酒吧、游泳池、儿童消遣室、桑拿、健身舞蹈房等15项规划中华庭会所中海华庭由3部分组成游泳池、美容美发、桌球、乒乓球、儿童乐园、模拟高尔夫球室、网球场、老年活动室、茶座等部分营业旭日会旭飞花园、华天区由5部分组成再就业培训中心经济商务沙龙部分营业部分规划金地海景花园会所金地海景花园地下1层地上1层室外部分健身房、桑拿、游泳池、桌球、棋牌室、乒乓球、网球场、老年室、儿童室、图书室、酒吧、咖啡厅、美容美发98年上半年运用东海花园会所东海花园网球、

23、乒乓球、壁球、游泳池、桌球、阅览室、健身房、桑拿已营业京隆会帝景轩京隆苑游泳池、健身中心、高尔夫球练习场、儿童游乐场、老年活动中心、桑拿已建百仕达花园会所百仕达花园3层游泳池、健身房、网球场、桌球、露天茶座、商务中心等18项98年7月建成营业俊园会所万科俊园位于6楼，2800平方米游泳池、健身房、桑拿、吧台、阅览室、乒乓球室、影视厅、儿童游乐场、绿化花园已营业篇3：曲靖市优秀骨干老师评比申报材料一览表曲靖市优秀骨干老师评比申报材料一览表 本文关键词：曲靖市，骨干老师，申报材料，评比，优秀曲靖市优秀骨干老师评比申报材料一览表 本文简介：曲靖市优秀骨干老师政府特别津贴申报材料一览表姓名钱志斌性别男

24、诞生年月196711最高学历高校本科单位陆良县第八中学申报类别一般中学现任专业技术职务及聘任时间中学高级老师2002年8月破格晋升序号评审必备资料内容份数备注1-1曲靖市优秀骨干老师政府特别津贴举荐评审表（或个人申报评审表）2A3纸双面打曲靖市优秀骨干老师评比申报材料一览表 本文内容：曲靖市优秀骨干老师政府特别津贴申报材料一览表姓名钱志斌性别男诞生年月196711最高学历高校本科单位陆良县第八中学申报类别一般中学现任专业技术职务及聘任时间中学高级老师2002年8月破格晋升序号评审必备资料内容份数备注1-1曲靖市优秀骨干老师政府特别津贴举荐评审表（或个人申报评审表）2A3纸双面打印，齐中装订2-

25、1最高学历、学位证书1复印件2-2专业技术职务资格证书1复印件2-3老师资格证书1复印件2-4获奖证书（市级及以上）复印件3-1近五年以来的课题探讨相关材料复印件3-2学术论文复印件3-3译文及原文复印件资料装订、装袋要求：1类材料独立装订；2、3类材料按依次装订成册报送2份（凡复印件须有单位审核人审核签章），未尽事项请手填至空白栏，并按填写依次装订；2、3类材料均采纳A4纸双面复印。联系人：联系电话：填报时间：2022年8月月5日本文来源：网络收集与整理，如有侵权，请联系作者删除，谢谢！第38页 共38页第 38 页 共 38 页第 38 页 共 38 页第 38 页 共 38 页第 38 页 共 38 页第 38 页 共 38 页第 38 页 共 38 页第 38 页 共 38 页第 38 页 共 38 页第 38 页 共 38 页第 38 页 共 38 页