第一章-绪论(0815)PPT课件.pptx

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1、Medicinal Chemistry药药 物物 化化 学学鄢明鄢明 ( (教授教授) )第一章第一章 绪绪 论论 Introduction本章主要内容本章主要内容: :1. 1. 药物化学的研究对象和任务药物化学的研究对象和任务2. 2. 药物化学的发展史药物化学的发展史3. 3. 药物专利和法规药物专利和法规4. 4. 药物的命名药物的命名5. 5. 国内外药物工业的现状国内外药物工业的现状一、药物化学研究的内容和任务一、药物化学研究的内容和任务 药物：药物：凡具有治疗、预防、缓解和诊断疾病或凡具有治疗、预防、缓解和诊断疾病或调节机体生理功能、符合药品质量标准并经政府调节机体生理功能、符合

2、药品质量标准并经政府有关部门批准的特殊化学品有关部门批准的特殊化学品. 包括中药材、中药包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。诊断药品等。1. 什么是药物什么是药物? 2. 2. 药物的分类药物的分类按来源分类按来源分类天然药物天然药物合成药物合成药物半合成药物半合成药物植物药植物药抗生素抗生素生化药物，基因工程药物生化药物，基因工程药物按治疗疾病分类按治疗疾病分类如如: : 作用于外周神经的药物、作用于中枢神经的作用于外周神经的药物、作

3、用于中枢神经的药物药物、抗肿瘤药物、抗病毒药、抗肿瘤药物、抗病毒药、药物药物化学化学生命科学生命科学药物化学物质基础物质基础理论及应用基础理论及应用基础药物化学药物化学（medicinal chemistry）：关于药物的发现与）：关于药物的发现与发明、药物的合成方法、阐明药物化学性质并在分子发明、药物的合成方法、阐明药物化学性质并在分子水平上研究药物作用方式的一门学科。药物化学建立水平上研究药物作用方式的一门学科。药物化学建立在化学学科的基础上，研究内容涉及生物学、医学和在化学学科的基础上，研究内容涉及生物学、医学和药学等学科。药学等学科。3. 药物化学的研究内容和任务药物化学的研究内容和任

4、务 化学结构与药名化学结构与药名通用名和化学名通用名和化学名 制备方法制备方法了解反应式及合成路线了解反应式及合成路线熟记药物结构与名称，看见结构式能写出通用名。熟记药物结构与名称，看见结构式能写出通用名。 理化性质理化性质溶解性、稳定性和鉴定方法溶解性、稳定性和鉴定方法熟记重要药物的性质和鉴定方法。熟记重要药物的性质和鉴定方法。 药理活性药理活性作用机制、吸收与代谢途径和构效关系作用机制、吸收与代谢途径和构效关系熟记重要药物的构效关系。熟记重要药物的构效关系。学习药物化学主要掌握以下内容学习药物化学主要掌握以下内容二、药物化学的发展史二、药物化学的发展史 1. 草药, 汤剂和巫术的时代 (远

5、古-19世纪前) 在远古时代,很多的文明都围绕着将植物.动物和其他的资源用作人类的食物来源, 在者一过程中偶然发现和观察到一些动植物成分具有治疗疾病的功能,这一方式直到今天仍然是药物化学研究中的一种重要手段. 然而在大量的古代方剂中,多数只具有安慰作用,但其中部分药物具有确切的疗效. 在人类的多种文化中,药物的使用总是伴随着一些宗教仪式和巫术的成分,并借此增强药物的心理安慰作用.2. . 药物化学的启蒙时代药物化学的启蒙时代 (1800-1930)化学的诞生化学的诞生: 19世纪化学作为一门独立的自然科学诞生了世纪化学作为一门独立的自然科学诞生了. 科学科学家开始系统地从动植物中分离，纯化和鉴

6、定具有生物家开始系统地从动植物中分离，纯化和鉴定具有生物活性的物质活性的物质 (活性成分活性成分, 如生物碱、甙类化合物如生物碱、甙类化合物)，最终，最终很多这样的天然产物被发展为治疗疾病的药物（如从很多这样的天然产物被发展为治疗疾病的药物（如从金鸡纳树皮中分离得到的奎宁，是治疗疟疾的有效药金鸡纳树皮中分离得到的奎宁，是治疗疟疾的有效药物；从人参中提取的总皂甙用于心血管疾病的治疗）。物；从人参中提取的总皂甙用于心血管疾病的治疗）。这一途径至今仍然是发现新药的重要手段。这一途径至今仍然是发现新药的重要手段。 来源于自然界的一些药物来源于自然界的一些药物OMeOAcHNOMeOMeMeOMeOHN

7、HMeColchicineEphedrine奎宁奎宁, 提取提取自南美金鸡自南美金鸡纳树皮纳树皮吗啡吗啡, 提取提取自罌粟果自罌粟果. 从公元从公元10世世纪使用纪使用.秋水仙碱秋水仙碱, 提取自植物提取自植物秋水仙秋水仙. 从从公元公元6世纪世纪在欧洲和中在欧洲和中亚使用亚使用麻黄碱麻黄碱, 提提取自植物麻取自植物麻黄黄. 从公元从公元前前3千年在千年在中国使用中国使用NHONMeOQuinineHOHOONHMeMorphine 1860年巴斯德发现细菌, 1907年Ehrlich发现有机砷化合物(砷凡纳明)治疗昏睡病和梅毒,提出化学治疗概念.As AsH2NHONH2OH胂凡纳明毒物和药

8、物的区别是很小的毒物和药物的区别是很小的,常常仅取决于使用的计量常常仅取决于使用的计量!在这一时期在这一时期,还有两类重要的药物被发现还有两类重要的药物被发现: 巴比妥类药物和局部麻醉药物巴比妥类药物和局部麻醉药物.NHHNEtOOONHHNEtOOOMeMeNCOOMeHHOMeOOONH2Et2N3. 药物化学的发展阶段药物化学的发展阶段 (1930-1970) (药物发展的黄金时期药物发展的黄金时期) Domagk发现百浪多息和磺胺类药物H2NNH2SO2NH2H2NSO2NH2H2NSO2NHR各各种种磺磺胺胺药药物物体体内内代代谢谢Fleming发现青霉素发现青霉素, 抗生素时代的来

9、抗生素时代的来临临NSHNMeMeCOOHOOH HNSHNOMeMeCOOHOOH H苄苄基基青青霉霉素素 ( (青青霉霉素素G G) )苯苯氧氧甲甲基基青青霉霉素素( (青青霉霉素素V V) )半合成抗生素NSHNMeMeCOOHOOH H苄苄基基青青霉霉素素 ( (青青霉霉素素G G) )NSH2NMeMeCOOHOH H6 6 - - A AP PA ANSHNRMeMeCOOHOOH H半半合合成成青青霉霉素素RClO酶NSHNMeMeCOOHOOH H氨氨苄苄青青霉霉素素H2N HNSHNMeMeCOOHOOH HH2N HHO阿阿莫莫西西林林 ( (1 19 96 64 4) )

10、 内酰胺酶抑制剂的发现内酰胺酶抑制剂的发现NSHNRMeMeCOOHOOH HHNSHNRMeMeCOOHOOH HOH C 内酰胺酶活性形式非活性形式NOCOOHOH棒酸,1976 Beecham公司OHH棒酸棒酸/阿莫西林的复方制剂阿莫西林的复方制剂-安奇安奇 (Augmentin)各种抗生素的发现和使用各种抗生素的发现和使用OROHMe OHR1OHOHONMe2OHCONH212345678R = Cl, R1 = H 金霉素 (chlortetracycline)R = H, R1 = OH 土霉素 (oxytetracycline)R = H, R1 = H 四环素 (tetrac

11、ycline)NSOHNROCOOHOAcHH头头孢孢菌菌素素 ( (1 19 94 48 8) )OOOONHMeOHHOHOH2CMeOHCHOHOHNHNNH2OHNHNH2NH链链霉霉素素 ( (1 19 94 44 4) )红红霉霉素素 ( (1 19 95 52 2) )OOHOOHOOOOHOHONMe2OOMeOH全合成抗菌药物NFNOOHONOHNFNOOHOHN 抗心血管药物: 钙离子通道阻断剂, 肾上腺素受体阻断剂等 抗精神病药物: 氯丙嗪(1952)和氟哌丁苯(1958) 抗溃疡药物: 西咪替丁(甲睛咪呱, 1970) 口福避孕药物的发现: 异炔诺酮(1952), 双醋

12、炔诺醇 .内源性生物活性物质的分离和鉴定内源性生物活性物质的分离和鉴定 内源性生物活性物质是指人体内自身存在的一些具内源性生物活性物质是指人体内自身存在的一些具有强烈生理功能的化学物质有强烈生理功能的化学物质. 在在20世纪世纪30年代年代,大量大量的这类物质被分离和鉴定出来的这类物质被分离和鉴定出来,并且通过试验证实了并且通过试验证实了他们的生理活性他们的生理活性.如激素如激素, 维生素维生素, 神经递质等神经递质等. 这些这些物质和它们的结构类似物被临床作为药物使用物质和它们的结构类似物被临床作为药物使用.NHROHHOHONHNNH2OIICOOHNH2IIHOOCH2OHHOOHOOH

13、H2NCOOHOMeOHMeHHH药物的研究初步形成体系（以先导化合物为基础的新药研究方法）新化合物的设计及合成4. 药物发展的理性化时代 (1970 现在) 药物的设计阶段始于药物的设计阶段始于20世纪世纪60年代。药物的研年代。药物的研制和开发，开始逐步建立在科学合理的基础上制和开发，开始逐步建立在科学合理的基础上. 药学相关学科，如分子生物学，物理有机化学药学相关学科，如分子生物学，物理有机化学的发展，以及现代分析测试技术（如核磁共振的发展，以及现代分析测试技术（如核磁共振仪，仪，X射线衍射仪，色谱法，放射免疫测定射线衍射仪，色谱法，放射免疫测定技术）的发展，为阐明药物的作用机制提供了技

14、术）的发展，为阐明药物的作用机制提供了强有力的手段。近年来计算机辅助设计等也为强有力的手段。近年来计算机辅助设计等也为药物研制提供帮助。药物研制提供帮助。重要的进展 定量构效关系定量构效关系(quantitative structure-activity relationships, QSAR)的研究的研究 : 药物的结构药物的结构,理化参数与理化参数与其生物活性之间的量变规律其生物活性之间的量变规律,通过建立数学模型的方式通过建立数学模型的方式加以总结加以总结. 计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计 组合化学组合化学: 高效合成大量结构不同的化合物高效合成大量结构不同的化合物 高通量筛选高通

15、量筛选: 借助自动化技术借助自动化技术,快速筛选大量候选药物快速筛选大量候选药物的生物活性的生物活性 人类基因组计划人类基因组计划现代药物化学的特点现代药物化学的特点1. 以受体作为作用靶点研发的药物以受体作为作用靶点研发的药物2. 以酶作为作用靶点的药物以酶作为作用靶点的药物3. 以离子通道作为作用靶点的药物以离子通道作为作用靶点的药物4. 以核酸作为作用靶点的研发药物以核酸作为作用靶点的研发药物结构复杂的天然产物和药物有机合成的难题 TaxolOHAcOOHOOAcOOOHPhOPhOOHNHPhO紫杉醇(Taxol)(11 个手性碳原子)未来的挑战药物研究目前还面临下面的很多难题： 癌症

16、 病毒感染 自身免疫失调 老龄化疾病 细菌耐药性 新出现的疾病：如疯牛病等三、药物专利和法规药物专利：药物专利： 药物的研制需要耗费极大的人力和物力，因药物的研制需要耗费极大的人力和物力，因此为开发的药物申请专利的保护是必不可少的。此为开发的药物申请专利的保护是必不可少的。 研究公司一般会在项目开始的早期申请专利保研究公司一般会在项目开始的早期申请专利保护，由于在这一阶段还无法确定那一个化合物护，由于在这一阶段还无法确定那一个化合物能够作为药物上市，所以一般的专利申请会覆能够作为药物上市，所以一般的专利申请会覆盖一组化合物而不仅是一个化合物。但这一方盖一组化合物而不仅是一个化合物。但这一方法有

17、时因为药物研发的周期很长，而失去一些法有时因为药物研发的周期很长，而失去一些上市后的保护时间。上市后的保护时间。 世界上绝大部分国家都实行药物专利，（但印度等少数国家除外），保护期为20年，药物有关的专利分为化合物专利和生产工艺专利，其中化合物专利是最根本和最有效的。（中国从1993年起开始实施药物专利，保护期为20年。药品的行政管理药物管理的发展： 在19世纪以前，购买药品并不需要医生的处方。 20世纪初，一些成瘾性药物的管理法规被制订。如美国在1906年颁布的纯净的食品和药品管理条例（Pure Food and Drugs Act), 要求所有的食品和药品都必须贴上正确的标签。然而还没有制

18、订有关药物的安全性试验方面的法规。 在第二次世界大战前，药物在上市前不需要检验其安全性和有效性，法律上的唯一要求是正确的标签。 1937年的磺胺酊剂事件促使了法规的进步 1938年美国通过食品、药品和化妆品法案，要求药品在上市前必须进行安全性试验。从此药品在上市前，必须向FDA递交新药申报材料（NDA），详细叙述药品的用途和证明其安全性。但该法案并未要求药品生产商提供药物有效性的证明，也未涉及药物的临床试验方面的内容。反应停事件 50年代末期，一种用年代末期，一种用于孕妇止吐的药物于孕妇止吐的药物沙利度胺（反应停）沙利度胺（反应停）在欧洲上市，到了在欧洲上市，到了1962年，欧洲发现了年，欧洲

19、发现了数千例四肢严重畸形数千例四肢严重畸形的婴儿。调查表明婴的婴儿。调查表明婴儿的母亲都曾经服用儿的母亲都曾经服用反应停。这一药物虽反应停。这一药物虽然在上市前经过了安然在上市前经过了安全性实验，但是未进全性实验，但是未进行致畸实验。行致畸实验。NHNOOOO沙利度胺沙利度胺（反应停）（反应停） 从这一事件后，药物管理部门开始要求更严格的毒性和安全性数据，并且也要求生产商提供科学的证据来证明其声称的疗效。首次强调了临床试验的重要性。法规的收紧大大提高了上市药物的安全性，也使得新药的研制费用急剧增加。药品的行政管理机构 国家食品和药品监督管理局（State Food and Drugs Admi

20、nistration, SFDA) 负责审查药品申请进入临床研究和申请上市销售。对药物的研究数据和临床数据进行评估，以确保说生产的药品有合格的质量、达到生产商声明的疗效、没有不可接受的不良反应。药物发展的社会影响 近代药物的发现给人类社会带来巨大的近代药物的发现给人类社会带来巨大的影响，其意义远远超过了健康本身。影响，其意义远远超过了健康本身。 抗生素的发现使人类的寿命大大延长，抗生素的发现使人类的寿命大大延长，导致世界范围内人口的倍增，由此带来导致世界范围内人口的倍增，由此带来食物短缺、就业和环境问题。避孕药物食物短缺、就业和环境问题。避孕药物的发现使得人类将性与生育分离，比且的发现使得人类

21、将性与生育分离，比且引起宗教和社会伦理的冲突。可卡因、引起宗教和社会伦理的冲突。可卡因、海洛因等药物的成瘾问题引发了贩毒、海洛因等药物的成瘾问题引发了贩毒、犯罪集团问题。犯罪集团问题。四、药物的命名四、药物的命名2 通用名通用名英文：英文：INN(International Non-proprietary Names for Pharmaceutical Substance)中文：中文：CADN(Chinese Approved Drug Names)开发者确定，任何生产者都可以使用。开发者确定，任何生产者都可以使用。同类药物一般有相同的词干。同类药物一般有相同的词干。音译为主，注意顺口、易记

22、音译为主，注意顺口、易记1 专利名和商品名专利名和商品名专利名：由药品专利权人专利名：由药品专利权人 起的名起的名商品名：药品生产商起的名商品名：药品生产商起的名 比如比如: ibuprofen (英文通用名英文通用名) 布洛芬布洛芬 (中文中文通用名通用名) 芬必得芬必得 (商品名商品名), 托恩托恩 (商品名商品名) 2-(4-异丁基苯基异丁基苯基)丙酸丙酸 (化学名化学名)COOH2-(4-isobutylphenyl)propanoic acid英文英文中文中文药物类别药物类别用途用途 -azepam、 -zolam西泮、唑仑西泮、唑仑苯二氮卓类苯二氮卓类镇静催眠药镇静催眠药 -bar

23、bital巴比妥巴比妥巴比妥类巴比妥类镇静催眠药镇静催眠药 -cain卡因卡因普鲁卡因等普鲁卡因等局部麻醉药局部麻醉药 -olol洛尔洛尔普萘洛尔等普萘洛尔等 -受体受体阻滞剂受体受体阻滞剂 -dipine地平地平硝苯地平等硝苯地平等钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 -pril普利普利卡托普利等卡托普利等ACE抑制剂抑制剂 -sartan沙坦沙坦氯沙坦等氯沙坦等Ang受体拮抗剂受体拮抗剂 -vastatin伐他丁伐他丁洛伐他丁等洛伐他丁等HMG-CoA抑制剂抑制剂 -tidine替丁替丁西米替丁等西米替丁等H2受体拮抗剂受体拮抗剂 -prazole拉唑拉唑奥美拉唑等奥美拉唑等质子泵抑制剂质子泵抑制剂

24、-profen洛芬洛芬芳基丙酸类芳基丙酸类非甾体抗炎药非甾体抗炎药INN采用的部分词干采用的部分词干 -cilline西林西林青霉素类青霉素类抗生素抗生素 cef-头孢头孢头孢菌素类头孢菌素类抗生素抗生素 -my(i)cin霉素霉素链、红霉素类链、红霉素类抗生素抗生素 -xacin沙星沙星萘啶酸类萘啶酸类合成抗菌药合成抗菌药 -connazole康唑康唑咪康唑类咪康唑类合成抗真菌药合成抗真菌药 -vir、-vudine韦、夫定韦、夫定核苷类似物核苷类似物抗病毒药抗病毒药 -pride必利必利西沙必利类西沙必利类促胃动力药促胃动力药 gli-格列格列磺酰脲类磺酰脲类合成降糖药合成降糖药 pros

25、t前列前列前列腺素类前列腺素类前列腺素激素药前列腺素激素药3 化学名称（系统命名法）化学名称（系统命名法） 英文多以美国化学文摘为依据，中文为英文多以美国化学文摘为依据，中文为相应的翻译。相应的翻译。 注意基团的次序规则。注意基团的次序规则。化学名称是最准确和唯一的，也是复杂难记的。化学名称是最准确和唯一的，也是复杂难记的。NNNSOHNH2123456543212-methyl2-甲基4-amino4-氨基thiazolium噻唑翁(母体)5-(2-hydroxyethyl)5-(2-羟乙基)pyrimidin-5-yl嘧啶-5-基4-methyl4-甲基3-()methyl3-()甲基Cl

26、- -HCl通用名：通用名：Thiamine Hydrochloride 盐酸硫胺盐酸硫胺 3-(4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl-5-(2-hydroxyethyl) -4-methyl thiazolium chloride monohydrochloride 氯化氯化-4-甲基甲基-3-(2-甲基甲基-4-氨基嘧啶氨基嘧啶-5-基基)甲基甲基-5-(2-羟乙基羟乙基) 噻唑翁盐酸盐噻唑翁盐酸盐化学名：化学名：四. 药物工业规模、市场和世界格局 制药工业是指应用化学和其他方法生产药物的工业部门，它的产品主要包括化学原料药和植物药、生化制品、各类型制

27、剂。 产值：据统计世界药物工业的总产值在2000年已达到3680亿美元，其中欧洲占40，美国 31， 日本占 19 （这18个国家占据了世界药物产值的90），其他国家仅占有10的产值，呈现严重的不平衡现象。在亚洲，特别是非洲，病人得到的药物治疗非常缺乏，因此还存在巨大的发展空间。 规模：80年代中期，世界制药业有近1万家，但目前的趋势是制药企业的合并非常普遍，制药公司的数量大大减少，而规模不断扩大。目前只有极少数大型的制药企业有开发新药的能力。在2000年，前20位制药公司的全球销售额已达到2308亿美元，占世界药品销售额的62.7%。 从药品的构成来看，小分子化学合成药物（MW500）75的

28、份额，生化药物（蛋白质，核酸，多糖类）占15,其他植物药和无机药物占10%。因此化学合成在目前的药物生产中处于中心位置。一一. 国内外主要药物公司简介国内外主要药物公司简介由于药物工业是高技术，高投入和高产由于药物工业是高技术，高投入和高产出的工业，世界上只有很少的大型药物出的工业，世界上只有很少的大型药物公司具有新药开发能力，这些公司主要公司具有新药开发能力，这些公司主要集中在美国，欧洲和日本。在欧美，由集中在美国，欧洲和日本。在欧美，由于竞争的加剧，制药公司间的兼并近年于竞争的加剧，制药公司间的兼并近年来非常频繁。中国由于药物工业的规模来非常频繁。中国由于药物工业的规模和传统问题，非常缺乏

29、新药开发能力。和传统问题，非常缺乏新药开发能力。世界十大制药公司世界十大制药公司名称名称国家国家全球市场份额全球市场份额(%)(%)PfizerPfizer美国美国7.17.1Glaxo-Smith-KlineGlaxo-Smith-Kline英国英国6.96.9MerckMerck美国美国5.15.1AstraZenecaAstraZeneca英国英国4.44.4Bristol-Myers Bristol-Myers SquibbSquibb美国美国4.14.1Johnson & JohnsonJohnson & Johnson美国美国3.93.9NovartisNovartis瑞士瑞士3.

30、93.9AventisAventis法国法国3.63.6PharmaciaPharmacia美国美国3.23.2American Home American Home ProductsProducts美国美国2.62.6TotalTotal45.245.22001年年10个销售额最高的药物个销售额最高的药物名称名称成分成分发明公司发明公司治疗区域治疗区域销售额（亿销售额（亿美元）美元）LipitorLipitorAtorvastatinAtorvastatinPfizerPfizerHypercholestereHypercholestereolemiaolemia7070PrilosecPr

31、ilosecOmeprazoleOmeprazoleAstraZenecaAstraZenecaUlcerUlcer6161ZocorZocorSimvastatinSimvastatinMerckMerckHypercholestereHypercholestereolemiaolemia5353NorvascNorvascAmlodipineAmlodipinePfizerPfizerHypertensionHypertension3737PrevacidPrevacidLansoprazoleLansoprazoleTakeda/AbbottTakeda/AbbottUlcerUlcer

32、3535ZyprexaZyprexaOlanzapineOlanzapineEli LillyEli LillySchizophreniaSchizophrenia3232CelebrexCelebrexCelecoxibCelecoxibPharmacia/PfizPharmacia/PfizererPain, arthritisPain, arthritis3131Procrit (Eprex)Procrit (Eprex)erythropoietierythropoietin nJ&J/AmgenJ&J/AmgenAnemiaAnemia2929Paxil (Seroxat)Paxil

33、(Seroxat)ParaxetineParaxetineGSKGSKDepressionDepression2828VioxxVioxxRofecoxibRofecoxibMerckMerckPain,arthritisPain,arthritis2626TotalTotal402402中国制药业的现状中国制药业的现状 从从1993年年1月起我国开始实施药品专利法月起我国开始实施药品专利法,药品生产逐药品生产逐步从仿制转向创新步从仿制转向创新 至至2001年，我国有药品生产企业年，我国有药品生产企业3613家家. 产值为产值为2778亿亿元人民币（约元人民币（约338亿美元）亿美元）, 仅占

34、世界药物产值的仅占世界药物产值的9.1%。我国药物工业也存在着规模过小，缺乏新药研制和创我国药物工业也存在着规模过小，缺乏新药研制和创新能力，科研投入过低，产品落后的缺点，目前国内新能力，科研投入过低，产品落后的缺点，目前国内尚无一家制药企业具备完备的新药研制体系和实力。尚无一家制药企业具备完备的新药研制体系和实力。在加入在加入WTO后，面临新药保护专利的限制，无法生产后，面临新药保护专利的限制，无法生产和销售世界上一些最新的药物。也不能在技术层次上和销售世界上一些最新的药物。也不能在技术层次上参与国际竞争。参与国际竞争。 结束语当你尽了自己的最大努力时，失败也是伟大的，所以不要放弃，坚持就是正确的。When You Do Your Best, Failure Is Great, So DonT Give Up, Stick To The End感谢你的到来与聆听学习并没有结束，希望继续努力Thanks for listening, this course is expected to bring you value and help