基于培门冬酶的化疗用于治疗急性淋巴细胞白血病和t细胞淋巴瘤的临床疗效和安全性比较研究-徐燕.pdf

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1、中国实验血液学杂志如“m口fE印P廊，z阴埘王km口，DfD秽2016；24(2)：405410 。405文章编号(Article ID)：10092137(2016)02040506 论著基于培门冬酶的化疗用于治疗急性淋巴细胞白血病和T细胞淋巴瘤的临床疗效和安全性比较研究徐燕，王瑾，杨楠，白菊，张鹏宇，古流芳，雷博，刘捷，王芳侠，黄炳俏，张王刚，何爱丽，曹星梅，陈银霞，马肖容+西安交通大学第二附属医院血液内科，陕西西安710004摘要 目的：研究基于培门冬酶(pegasparaginase，PEGAsp)的多种化疗方案治疗儿童和成人初治及复发急性淋巴细胞白血病(acute lymphobla

2、stic leukemia，ALL)和T细胞非霍奇金淋巴瘤(T cell NonHodghns lymphoma，TN乩)的临床疗效及不良反应，为临床优化治疗提供新的治疗策略。方法：选取儿童和成人初治及复发ALL和TNHL共62例，其中应用培门冬酶联合化疗22例(PEGAsp联合化疗组)，应用含左旋门冬酰胺酶的常规化疗方案40例(LAsp常规化疗组)，评价两种疗法的临床疗效、不良反应、住院时间、医疗费用，比较治疗相关死亡率并随访生存情况。结果：近期疗效分析显示，PEGAsp联合化疗组总缓解20例(9091)，cR 17例(7727)，PR 3例(1364)，LASp常规化疗组总缓解35例(87

3、5)，cR 29例(725)，PR 6例(15)，组间及亚组间比较均无显著性差异(P005)。生存分析显示，6个月、12个月总生存率组间比较均无显著性差异(P005)。观察期内门冬酰胺酶相关不良反应均为wHo毒性反应12级，无3 4级毒性反应和治疗相关死亡率。PEGAsp联合化疗组过敏反应和高血糖发生率显著低于LAsp常规化疗组，其它不良反应发生率组间比较均无显著性差异(PO05)。PEGAsp联合化疗组均完成预期PEGAsp治疗剂量，LAsp常规化疗组仅29例(725)完成LAsp治疗剂量。PEGAsp联合化疗组平均住院日105 d，较LAsp常规化疗组住院189 d显著缩短，治疗总费用相对

4、较低。结论：基于培门冬酶的化疗治疗急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤的临床疗效比较好，安全性较高，过敏反应发生率低，使得治疗剂量完整完成，保证了临床疗效。住院时间显著缩短，治疗总费用相对较低，替代LAsp具有较好的临床应用前景；优化联合化疗方案用于更多病例以及远期生存率尚需进一步深入研究。关键词 培门冬酶；急性淋巴细胞白血病；T细胞淋巴瘤；化疗中图分类号R7337l；R7331 文献标识码A doi：107534jissn10092137201602018Comparison of tlle Effectiveness锄d Safe钾of Combilled Chemotherapy with P

5、EG-Asp for TreatlIlent of ALL and TNHL PatientsxU Ynn，WANG Jin。YANG N珊t。BAl JHZHANG PenRYH，GU LiuFcmg。LEl Bo。UU Jte。wANG Ftgx泌，HUANG BingQino，ZHANG w珊tgG讲tg，HE A一Ij，cAO x洫gMei，CHEN Yinxin，A纵Xin口，又D聆譬Dep口n眦nf对Hemtotogy。确e secoHd Hosptt硪西xil肌Jinmong Univers呻，xilnnllo004，sha8nxi Pmvince，c1inQ+o舢印佣矗嘲A弹嘶

6、D，：彳A xi口D-兄D增，MD，A册cid配SP仃幻r确埘cinE一砌订：，懈，0910163，lAbstract objectiVe：To explore the ef盹cciVeness and saf色ty of combined chemotherapy wi山pegasparaginase(PEGAsp)for treatment of patients wim acute 1ymphoblastic leukeIIlia(ALL)aJld T cell nonHodghn 7s lyInphoma(TNHL)patientsMeUlods：A total of 62 ALL o

7、r TNHL patients were diagnosed and treated in our department and wereeIlmlled in tllis stlldyAmong mem，22 patien【s receiVed clle combined chemo山erapy witll PEGAsp，while the other 40patients received山e stallda删chemotherapy wim Lasparaginase(LAsp)as che con01Therapeutic ef!fectiveness，adverse effects，

8、duration aJld expense of hospitalization，仃eatmentre】ated monalitV aIld survival were evaluated andcompared in 2 di他rent groupsReslllts：In gmup of combined chemotllerapy wi山PEGAsp，the oVeraU response ratewas 909l(20 cases)，among山em CR rate and PR rate are 7727(17 cases)aIld 1364(3 cases)，respectively

9、In tIle group of stalldard chemomer印y with LAsp，the oVerall response rate was 875(35 cases)，帅ong mem cR mte and PR rate werc 725(29 cases)柚d 15(6 cases)，respectivelyThe difference neimerbetween PBGAsp and LAsp chemotller习lpy groups nor between ALL and TNHL subgroups was significant(PO05)The 6一month

10、aIld 12一month ovemU survival rates were not significantlV diffbrent between tlle PEGAsp and LAsp基金项目：2013年陕西省科学技术研究发展计划项目(2叭3K12一0603)+通讯作者：马肖容，博士，副主任医师Email：ma)【10910163com20150829收稿；2015一ll一03接受万方数据406 中国实验血液学杂志如“M日f D，却P廊nenffkm口fD幻gy 2016；24(2)chemomerapy groups。respectiVely(P005)7I啊e adverse ef

11、fects were idemined as degree 12 according to theWH0 criteria of dmg toxicityNeither me adVerse effts identified as degree 34 nor the treatmentreIated dea【h wereobservedExpect for alle唱y a11d hype唱lycaemia，the difference of sideeffect incidence between tIle two groups werenot s培Ilificaflt(P005)T11e

12、treatIIlent for all【he patients in PEGAsp chemotherapy gmup was completed，while tlle魄atment with LAsp was completed only in 29 cases MoreoVer，botb avefage duraion and expense of hostalizaionaner the combined chemotIlerapy were less than山e contr01Condusion：With lligher response rate，lower dnlg toxici

13、tyaIld allergy incidence，the combined chemotherapy with PEGAsp call replace the staIldard chemotherapy with LAsp inhe”ea锄ent of ALL and TNH L_ The opnIIlizatj呻of the combined chemotheropeutic protocols for more cases a11dlongtem surViVal rates need t0 further and deeply explorateKey words pegasparga

14、se；acute lymphoblastic Ieukemia；T cell 1ymphoma；chemotherapy，E印三km口fDf 2016；(2)：405410急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblasfic leukemia，ALL)及非霍奇金淋巴瘤(NonHodgkins 1ymphoma，NHL)是淋巴系统肿瘤中最重要的两大类疾病，尤其是T-ALL，TNHL，NKTNHL等。它们恶性程度高，治疗效果差，复发率高，预后极差，严重危害儿童和成人健康，一直都是该领域研究的热点。然而，目前的疗效仍然不令人满意。近年来，含左旋门冬酰胺酶(Lasparaginase，LAsp)

15、的化疗方案由于明显提高这两类疾病完全缓解率(cR)、远期生存和治愈率而备受关注，特别是儿童ALL和成人NKT、前体T淋巴母细胞淋巴瘤疗效特别显著，已经在NccN指南和国内相关专家共识的临床路径中作为一线推荐方案。但由于LAsp不良反应较多，过敏反应较重，可能危及生命，缺乏安全性，明显限制了其临床应用。培门冬酶(Pegaspargase，PEGAsp)是我国自主生产的一种新型门冬酰胺酶制剂，不但保留了LAsp所有药理活性，而且提高了作用效果，降低了免疫原性，延长了半衰期，克服了过敏毒性1。2 J。本研究评价基于培门冬酶(pegaspara矛一nase，PEGAsp)的多种化疗方案治疗儿童和成人初

16、治和复发急性淋巴细胞白血病的临床疗效和安全性，对治疗依顺性和治疗费用及T细胞淋巴瘤进行了比较，为临床优化治疗提供新的策略。材料和方法病例资料选取2013年11月一2015年4月西安交通大学第二附属医院血液内科收治的儿童和成人初治及复发ALL以及T细胞恶性淋巴瘤共62例，其中观察组应用培门冬酶联合化疗22例(ALL 12例，NHL 10例)，对照组40例(ALL 22例，NHL 18例)，应用含左旋门冬酰胺酶常规化疗方案，均经临床、骨髓形态学、组织病理、免疫学、细胞遗传学、分子生物学等确诊，参照血液病诊断及疗效标准、wHo淋巴系统肿瘤病理诊断标准2008版进行诊断和分型。上述62例中男性34例，

17、女性28例，中位年龄36岁(665岁)，初治43例，难治复发19例，标(低)危36例，中危15例，高危11例。药物来源和使用PEG-Asp注射液，规格5 ml：3 750 Iu(江苏恒瑞医药股份有限公司研制生产)，使用方法为单次2 500IUm2，最大剂量3 750 Iu次，无需皮试，肌肉注射给药，单一部位注射给药量应少于2 ml；如需要使用的体积超过2 ml，则应在多个部位注射。使用前、中及其后24 h心电监护，抗过敏预防用药及做好抗休克应急准备。化疗方案参照中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗专家共识，儿童急性淋巴细胞白血病临床路径，应用中国成人急性淋巴细胞白血病CALLG一2008方案，

18、ccLG 2008及NHLBFM 90方案；复发难治病例二线方案选择PAGEMOx，sMIPAE，PAADEPOCH等。部分病例cRl进行异基因造血干细胞移植术。PEGAsp联合化疗组ALL亚组 诱导方案(c)VDLD：环磷酰胺600 mm2，d 1、3(儿童不用)；长春瑞滨30 mgm2，d 1、8、15、22；吡柔比星30 mgm2，d 13(或等效依达比星，频次或每周1次共24次)；培门冬酶2 500 um2，最大剂量3 750 u次，d 1、15；地塞米松6 mgm2，d 122(后减停)，儿童初治病例化疗前进行泼尼松反应。强化巩固方案为原诱导方案，环磷酰胺、阿糖胞苷、6巯嘌呤组成的c

19、AM方案，大剂量甲氨蝶呤、PEG_Asp组成的MPA方案(MTx 35 g，d l并亚叶酸钙解救，培门冬酶2 500 Ium2，d 3)、米托蒽醌、中剂量阿糖胞苷组成的MA方案等。儿童还选用大剂量甲氨蝶呤、6巯嘌呤组成的mM方案。维持治疗方案选用MTx+6MP口服维持及间断化疗。PEG-Asp联合化疗组NHL亚组 二线挽救方案万方数据基于培门冬酶的化疗治疗急性淋巴细胞白血病和T细胞淋巴瘤的临床疗效和安全性比较研究 407PAGEM0x，sMIPAE，PAADEPOCH等。具体为PAGEMOx：培门冬酶2 500 um2，d 1；吉他西滨1 000 mgm2，d 1、8；奥沙利铂130 mm2，

20、d 2；地塞米松10 mg，d l一7。SMIPAE：地塞米松40 mg，d 14；M7l gm2(亚叶酸钙解救)，d l；异环磷酰胺15 d 24(美司纳解救)；培门冬酶2 500 um2，dl；依托泊苷100 mgm2，d 24。PAADEP0cH：培门冬酶2500 um2，d 1；地塞米松40 mg，d 14；环磷酰胺500 mm2，d 1、3；依托泊苷50 mgm2，d14；吡柔比星30 mgm2，d 14；长春瑞滨20 mgm2，d 14(3种化疗药物持续静脉灌注维持96 h)。L-Asp书规化疗组 各亚组方案分别类似PEGAsp联合化疗组亚组，只是将培门冬酶2 500 um2换为左

21、旋门冬酰胺酶6 00010 000 um2，隔日1次，共610次。Ph染色体阳性患者 常规使用络氨酸激酶抑制剂伊马替尼或达沙替尼。中枢神经系统防治和放疗 按照治疗规范常规进行，观察组和对照组无区别。支持及对症治疗化疗后若外周血白细胞计数少于20109L，则皮下注射GcsF；血小板下降少于50109L，则给予TPO(重组人血小板生成素)并止血治疗；若血小板降至20109L以下或有出血倾向，及时输注血小板悬液；血红蛋白低于60 gL或心肺代偿功能差、有自觉症状者给予输注红细胞悬液；出现度骨髓抑制，入住无菌层流病房，应用GcSF的同时积极给予有效抗生素、预防真菌、增强免疫、支持治疗。PEG-Asp和

22、L-Asp相关不良反应干预措施发生过敏反应时酣隋应用糖皮质激素、肾上腺素、抗组胺药物等。凝血功能异常时补充新鲜冰冻血浆、冷沉淀、纤维蛋白原等。肝功损害时保肝、退黄治疗。胰腺炎时禁饮食、生长抑素、埃索美拉唑、粘膜保护等。消化道反应如恶心、呕吐，腹泻给予补液、对症处理。观察指标给药前3 d和后2周低脂饮食，观察化疗前后临床表现、不良反应。每23 d查血常规，每周查肝肾功、胆红素、血浆蛋白、电解质、心肌酶、空腹血糖、血尿淀粉酶、凝血功能、心电图，怀疑胰腺炎时行腹部B超检查，按时进行骨髓穿刺、胸腹部cT及淋巴结B超检查。近期疗效12疗程后，评估疗效。ALL亚组参照血液病诊断及疗效标准和全国第二届白血病

23、治疗研讨会标准，疗效分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，未缓解(NR)。NHL亚组采用wHO实体瘤疗效判定标准，疗效分为CR(所有病变的影像学和生物学检查显示异常消失，无新病灶)，PR(病变减少50且无新病灶)，稳定SD(病变无明显变化，病变增大25，或者在治疗期间原来最小病灶增加50)，将cR+PR定义为有效(RR)，将sD+PD定义为无效(NR)。不良反应按照化疗药物毒副作用wH0毒性分级标准评定分为0(无)、I(轻度)、(中度)、(重度)、(威胁患者生命)，参照NCI CTCAE40版标注。随访随访时间均大于3个月(90542 d)，无失访。随访时间超过6个月的病例共52例。因各种不

24、良反应不可耐受不能继续进行PEGAsp和LAsp者停止治疗，观察单次和累积预期治疗剂量完成情况。平均住院日和治疗费用按照医院卫生统计办法进行。统计学分析所有数据均用SPss 18O统计软件包进行处理。病人情况分析比较用戈2检验，KaplanMeier法绘制生存曲线，计算生存率。PO05)。近期疗效治疗l一2疗程后评估近期疗效。PEGAsp联合化疗组总缓解率2022(9091)，cR率1722(7727)，PR率322(1364)，其中ALL亚组CR1012(8334)，PRl12(833)，T-NHL亚组CR710(70)，PR 210(20)，SD 110(10)。L-Asp常规化疗组总缓解

25、率3540(875)，cR 2940(725)，PR 640(15)，其中ALL亚组CR1722(7727)，PR 322(1364)，TNHL亚组万方数据408 中国实验血液学杂志助“埘df够印Prf埘Pn，口fk，彻幻，()gy 2016；24(2)CR 1218(6666)，PR 318(1667)，SD 318(1667)。组问及亚组间比较均无显著性差异(P005)(图1)。Table 1Clinical characteristics of patientsFigure 1 Emcacy comparis伽of chemotherapy based帅PEGAsp and L-Asp生

26、存分析截止2015年7月，最短随访时间3个月，中位随访时间961个月(90一542 d)，无失访。由于观察时间尚短，本研究仅分析了随访期内6个月和12个月生存情况。6个月总生存率PEGAsp联合化疗组904，LAsp常规化疗组945，12个月OS分别为658和696，组问比较均无显著性差异(JP分别为053和06l，图2)。GrouDJ1 PEGA5p group厂LAsp group+PE6娜F0ljPtell州L-5P鲫印-ccllso刚Figure 2OS curVes of patients between 2 groups安全性和不良反应观察时间为化疗开始至结束后4周。不良反应包括化

27、疗相关性血液学毒性和门冬酰胺酶相关毒性。观察期内门冬酰胺酶主要不良反应表现为过敏反应、凝血功能异常、淀粉酶增高、血糖增高、肝功损害等，均为WHO毒性反应l一2级，无34级毒性反应和治疗相关死亡率。PEGAsp联合化疗组过敏反应和高血糖发生率显著低于LAsp常规化疗组，其它不良反应发生率组间比较均无显著性差异(P005)。Table 2Principal side effects and tlIerapeutic illterventions万方数据基于培门冬酶的化疗治疗急性淋巴细胞白血病和T细胞淋巴瘤的-临床疗效和安全性比较研究 409PEGAsp联合化疗组均完成预期PEGAsp治疗剂量，LA

28、sp常规化疗组因各种不良反应不可耐受仅29例(725)完成LAsp治疗剂量，有275病例未完成LAsp治疗剂量。PEG_Asp联合化疗组平均住院105 d，较LAsp常规化疗组189d显著缩短84 d，治疗总费用相对较低，患者治疗痛苦减轻，易于接受。讨 论急性淋巴细胞白血病及T细胞恶性淋巴瘤恶性程度高、治疗难度大、复发率高、预后差。在最近30年国内外研究发现，左旋门冬酰胺酶(LAsp)联合化疗可以显著改善这两类疾病缓解率和远期生存情况，从而成为NCcN指南和中国专家共识中治疗儿童和成人急性淋巴细胞白血病及T细胞恶性淋巴瘤，尤其NKT细胞淋巴瘤的一线化疗方案。既往临床使用的门冬酰胺酶主要是来源于

29、大肠杆菌(EColi)或欧文菌(Erwinia carotovora)的天然LAsp，但LAsp严重不良反应较多，如变态反应发生率为13一30，甚至速发性变态反应导致生命意外。药物性糖尿病、凝血功能障碍、胰腺炎、肝功能损害等。此外，LASP半衰期为124 d，为保证其有效的血药浓度，需频繁给药，使得L-Asp过敏反应发生率更加提高，从而严重限制了该药的应用优势。培门冬酶(PEG-Asp)是埃希氏大肠杆菌门冬酰胺酶进行聚乙二醇化学偶联修饰后的新型、长效门冬酰胺酶制剂，与天然门冬酰胺酶相比，PEGAsp具有免疫原性低(变态反应发生率48)、无速发性变态反应、不良反应少和半衰期长(较L-ASP延长4

30、6倍，约59 d)、用药简便(每2周1次)等优点，且疗效不受影响。1。PEGAsp最初仅被授权用于对天然门冬酰胺酶存在超敏反应的患者，目前美国食品药品管理局(FDA)正式批准可用于ALL新病例尤其儿童ALL的标准一线治疗J。有研究表明，初治ALL诱导缓解期、延迟强化期分别接受2 500 um2 PEGAsp治疗，与天然门冬酰胺酶治疗相比，骨髓中原幼淋巴细胞清除更快，完全缓解率明显高于后者，门冬酰胺酶抗体产生更少而不易发生耐药及过敏反应。支持PEGAsp联合化疗用于ALL诱导缓解及强化治疗均具有优势，完全可以替代LAsp7 o。但是国内该药物上市仅6年，临床经验较少，尚需进一步循证医学依据。本研

31、究比较了培门冬酶和左旋门冬酰胺酶治疗ALL和T细胞恶性淋巴瘤的近期疗效、远期生存、不良反应、住院时间和治疗费用。结果显示，PEGAsp观察组总缓解20例(9091)，LAsp组总缓解35例(875)。组问及亚组间比较均无显著性差异(P005)，提示分析期内两组疗效相当。生存分析显示6个月、12个月总生存率组问比较均无显著性差异(P005)，培门冬酶并不影响远期生存。观察期内门冬酰胺酶相关不良反应主要表现为过敏反应、凝血功能异常、淀粉酶增高及胰腺炎、血糖增高、肝功损害等，PEGAsp组过敏反应和高血糖发生率显著低于LAsp组，其它不良反应发生率组间比较均无显著性差异(P005)，可见培门冬酶明显

32、提高了治疗安全性，与相关研究结果类似旧J。从成效方面分析，PEGAsp组均完成预期PEGAsp治疗剂量，而LAsp组因各种不良反应不可耐受，有275病例未完成LAsp治疗剂量，可能会影响这些病人疗效和生存情况。从患者接受度分析，PEGAsp组由于培门冬酶半衰期长，每2周治疗1次，而L-Asp组左旋门冬酰胺酶需要6一10个治疗剂量；PEGAsp组平均住院日105 d较LAsp组189 d显著缩短84 d，治疗总费用相对较低，易于被患者接受。这种简便治疗方法，大大提高了患者治疗依顺性，保证充分治疗剂量，同时减轻治疗痛苦，节省治疗花费，临床满意度高。总之，基于培门冬酶的化疗方案治疗急性淋巴细胞白血病

33、和T细胞恶性淋巴瘤的临床疗效可靠，患者耐受度好，安全性较高，使得治疗剂量完整完成，充分体现了门冬酰胺酶的治疗优势，保证了临床疗效。由于产生高浓度门冬酰胺酶抗体较少，过敏反应发生率低，不容易产生耐药。由于培门冬酶半衰期较左旋门冬酰胺酶长46倍，2周1次治疗简便，住院时间显著缩短，减轻了治疗痛苦，减少了治疗总费用，使得患者易于接受，临床优势显著。虽然国内外指南已将PEGAsp联合化疗替代LAsp成为治疗急性淋巴细胞白血病和T细胞恶性淋巴瘤如NKT淋巴瘤的一线标准化疗方案，但是它与L，Asp的剂量换算关系、治疗相关不良反应监测和干预处置、优化联合化疗方案等尚需扩大病例迸一步深入研究及寻找循证医学依据

34、支持。参考文献1 Liu F，Wan Y，Cha“g L，“吐Effica。y observation of polyemyleneglycol conj“gated asparaginase for induction treatment of childrenwilh newly diagnosed acuIe lymphoblastic leukemia 1zhonghua ErKe Za Zhi，2014；52(3)：2152172 Li L，Zhang C，Zha“g L，以ZEfncacy of a pegaspaI：gasebased万方数据中国实验血液学杂志 如“m副万E秽r妇

35、鲫缸z手k埘以肋zD秽2016；24(2)regimen jn the treaIment of newlydiagnosed extranodal natural kilIerTcell lylllphomaNeoplasma，2014；6l(2)：2252323 Cao x，Li J，zhang W，以fSafey of polyethylen8 glycol conjuga-Ied Laspara西nase in patienIs with acute lymphoblastic leukemiaand T celJ nonHod出in】ymphomazhonghua xue Ye Xu

36、e Za zhj2015；36(3)：177一1804 Borad MJ，Babiker HM，Anfhony S，d ofA mulieenter，openlabel，Phase 1 study evalualing the safety and tolerability of pe-gaspa唱ase in combination with gemcitabine in adVanced mecastacics01id tumors and lymphomacancerInvest，2015；33(5)：172一1795 Wen JY，Li M，Li X，町口fEmcacy and tol

37、erance 0f pegaspa嚷as。一based chemotherapy i“patienIs with nasal一type extranodal NKTcell lymphoma：a pilot studYAsian Pac J Cancer PIev，2014；15(15)：627562816 Liu L，Xie xT Advances on the mle of pegaSpargase in the treatment of childh00d leukemiaZhonggLlo Da“g Dai Er Ke Za Zhi，2014；16(2)：1551607 Eschedc

38、h GZur Stadt UZimme丌na玎n M，“f Clofarabine incombination with pegylated a8paraginase in the f而ntline tIeatment ofchildhood acufe lymphoblaslic leukaemia：a feasibjlity report from theCoALL 0809 ta1Br J Haematol，2013；163(2)：240一2478 Pi“g LY，Zhe“g W，Wa“g XP，eofSafety and adVerse eVenl pr0矗。Ii“g of pegyIated La8paraginase combined chemo【hempy in the【reatmenl of lymphomazho“ghua Yi xue za zhi，2012；92(46)：32573260万方数据