产科抗磷脂综合征诊断与治疗.pptx

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1、产科抗磷脂综合征诊断与治疗一、抗磷脂综合征定义和表现抗磷脂抗磷脂综合征综合征（antiphospholipid syndrome，APS）是由体内多种抗磷脂成分与磷脂结合蛋白抗体介导的以反复动静脉血栓和/或病态妊娠（妊娠早期流产和中晚期死胎）为主要特征的获得性易栓疾病。APS主要有两大表现：反复动静脉血栓形成、妊娠早期流产和中晚期死胎，伴有抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody，APL）持续高效价阳性，上述症状可以单独或多个共同存在。其他表现还包括血小板减少、溶血性贫血、网状青斑、心瓣膜赘生物及舞蹈症等。抗磷脂综合征（APS）RSA最为重要且可以治疗的病因血栓前状态（P

2、TS）RSA研究的热点且可以治疗的病因一、抗磷脂综合征定义和表现APS病因不明，临床表现均与血栓形成或栓塞有关；病理特点为节段性非炎症性血栓性血管病变。APS多见于年轻人，男女发病比率为1：9，女性中位发病年龄为30岁。APS患者出现的血栓包括静脉血栓、动脉血栓和微血管血栓。其中静脉血栓最常见，单纯静脉血栓发生率为70%，单纯动脉血栓为30%，动-静脉血栓5%，微血管血栓1%-5%。一、抗磷脂综合征定义和表现血栓的部位广泛，可累及全身任何器官和组织，静脉血栓以下肢深静脉血栓最常见，此外还可见于肾脏、肝脏和视网膜。动脉血栓多见于脑部及上肢，还可累及肾脏、肠系膜及冠状动脉等部位。肢体静脉血栓形成可

3、致局部水肿，肢体动脉血栓会引起缺血性坏疽。如肢体坏疽、下肢深静脉血栓、心肌梗死、肺栓塞、脑血栓、短暂性脑缺血、肾动-静脉血栓、肠系膜血栓、肾上腺皮质功能不全、视网膜动静脉血栓等。一、抗磷脂综合征定义和表现血栓前状态引起自然流产的具体机制尚未完全明确。普遍认为， 妊娠期高凝状态使子宫胎盘部位血流 状态改发，易形成局部微血栓甚至引起胎盘梗死，使胎盘组织的血液供应下降， 胚胎或胎儿缺血缺氧，最终导致胚胎或胎儿的发育不良而流产。遗憾的是，存在血栓前状态的妇女并没有明显的临床表现，其血液学检查也没有明确的诊断标准。一、抗磷脂综合征定义和表现血栓前状态的检查血栓前状态的检查二、二、APL诊断诊断APL是诊

4、断APS的重要组成部分，是引起流产和不孕的最主要自身抗体。目前已发现的APL有20余种。以下三种抗体最有代表性和临床相关性，称为标准APL3项：抗心磷脂抗体（anticardiolipin，aCL）抗2糖蛋白I抗体（anti-2 glycoprotein，2GPI）狼疮抗凝物（lupus anticoagulant，LA）间隔12周2次LA阳性或ACA、2GP1抗体滴度第99th APS：应查ANA、抗dsDNA 、干燥综合征（SSA、SSB等），以排除 SLE、RA等自身免疫疾病 二、二、APL诊断诊断二、二、APL诊断诊断APL可通过2GPI和/或LA结合到靶向的磷脂分子，损伤血管内皮，形

5、成血栓，导致局部组织的血供障碍，进而导致靶器官的各种损坏。APS累及子宫时，主要表现为孕期胎盘血管血栓形成，胎盘梗塞、胎盘血供不足、宫内缺氧、胎儿心率异常、羊水过少、早产或流产。系统性红斑狼疮（SLE）患者约1/3存在APL；干燥综合征（SS）、系统性硬化病（SSc）、多发性肌炎/皮肌炎（PM/DM）、类风湿关节炎（RA）和早期未分化结缔组织病（UCTD）中APL阳性率约为6%-15%。APS在反复流产（RSA）患者中约占5%-20%，是RSA最重要的可治病因之一。APS出现病理妊娠（产科APS，obstetrical APS，OAPS）概率为51.0%-68.4%，主要表现为胎死宫内和RSA

6、。典型的APS流产多发生于妊娠10周之后，B超检查已见到胎心搏动，但亦可能发生的更早，与APL的滴度无关。APS如不治疗，再次妊娠的活产率约为10%；单用小剂量阿司匹林治疗，活产率约为50%；联合低分子肝素等治疗，活产率约为70%。三、产科抗磷脂三、产科抗磷脂综合征综合征第第1414届国际抗磷脂抗体大会上提出届国际抗磷脂抗体大会上提出OAPSOAPS，临床标准包括早期反复，临床标准包括早期反复流产（流产（101010周妊娠）、子痫前期和胎盘周妊娠）、子痫前期和胎盘机能不全、不孕症和与机能不全、不孕症和与APSAPS产科不良结局相关的补体介导的炎症反产科不良结局相关的补体介导的炎症反应；实验室标

7、准同应；实验室标准同APSAPS诊断标准。诊断标准。OAPS诊断的临床标准相对常见且非特异性，最终诊断取决于APL阳性。诊断OAPS至少需要一个临床标准和APL阳性，其中实验室诊断标准要求患者具有中等至高滴度的抗心磷脂抗体（ACL）IgG或IgM抗体、抗2-糖蛋白1-抗体（2-GP1-Ab）IgG和IgM或狼疮抗凝物（LA）。需要持续至少12周的两次或更多次的阳性结果。抗体高滴度和多抗体阳性的诊断准确性更高。妊娠妇女通常无法在治疗前等待12周确诊，在权衡风险和潜在益处后，对存在OAPS临床表现者，如果发现APL阳性，可诊断非标准OAPS。三、产科三、产科抗磷脂抗磷脂综合征诊断标准综合征诊断标准

8、临床临床标准标准1、发生1次以上的在10周或10周以上不可解释的形态学正常的死胎，正常形态学的依据必须被超声或被直接检查所证实；2、在妊娠34周之前因严重的子痫或先兆子痫或严重的胎盘功能不全所致1次以上的形态学正常的新生儿早产；3、在妊娠10周以前发生3次以上的不可解释的自发性流产。必须排除母亲解剖、激素异常及双亲染色体异常。（病态妊娠：早期反复流产、死胎、子痫前期、胎盘功能不全、胎盘早剥、晚期早产、2次不明原因的体外辅助生殖失败、血栓形成）三、产科三、产科抗磷脂抗磷脂综合征诊断标准综合征诊断标准实验室实验室标准标准1、血浆中出现LA，至少发现2次，每次间隔至少12周；2、用标准ELISA在血

9、清中检测到中-高滴度的lgG/IgM类ACL抗体（IgG型ACL40 GPL；lgM型ACL40 MPL；或滴度99的百分位数）；至少2次，间隔至少12周3、用标准ELISA在血清中检测到IgG/IgM型抗2-GPI-Ab，至少2次，间隔至少12周（滴度99的百分位数）诊断产科抗磷脂综合征（obstetrical APS，OAPS）必须具备上述至少l项临床标准和l项实验室标准（孕前间隔12周连续2次检测到APL3项中的某一项阳性，即可作为诊断APS的实验室标准）（参照2006年APS国际指南和2011年中国APS指南诊断标准，临床标准中去掉血管栓塞一条，病态妊娠一条加实验室标准一条即可诊断产科

10、抗磷脂综合征）四、非标准四、非标准产科抗磷脂综合征诊断产科抗磷脂综合征诊断妊娠妇女通常无法在治疗前等待妊娠妇女通常无法在治疗前等待1212周确诊，在权衡风险和潜在益处后，周确诊，在权衡风险和潜在益处后，对存在对存在OAPSOAPS临床表现者，如果发现临床表现者，如果发现APLAPL阳性，可诊断为非标准阳性，可诊断为非标准OAPSOAPS。Dee-paDee-pa提出了非标准化的提出了非标准化的OAPSOAPS诊断分类标准，见表。诊断分类标准，见表。五、抗五、抗磷脂综合征实验室检查磷脂综合征实验室检查标准抗磷脂抗体标准抗磷脂抗体检测检测1、狼疮抗凝物2、抗心磷脂抗体3、抗2-糖蛋白1-抗体非标准

11、抗磷脂抗体非标准抗磷脂抗体检测检测抗磷酯酰丝氨酸（IgG、IgM）、抗磷脂酰肌醇（IgG、IgM）、抗凝血酶原抗体（aPT）、抗磷脂酰乙醇胺抗体、抗凝血素抗体、抗磷脂酰甘油、抗磷脂酸、抗膜联蛋白A2抗体、抗膜联蛋白A5抗体、抗内皮细胞抗体、抗波性蛋白抗体、抗波形蛋白/心磷脂复合物抗体、抗蛋白C抗体、抗蛋白S抗体、抗2糖蛋白I结构域抗体。如果自然流产病史符合临床诊断标准，结合实验室标准，可以确诊为标准APS，按照APS指南给予积极地孕前、孕期和孕后抗凝治疗，不需要再做非标准APL谱的检测，减少不必要的开支。如果间隔12周两次检查标准APL3项阴性，但临床表现符合APS诊断标准，建议进一步检查非标

12、准APL谱，以明确诊断。六、产科六、产科抗磷脂综合征治疗抗磷脂综合征治疗产科APS治疗目的与用药原则：抗凝抗免疫、预防血栓、防止流产、对症治疗根据患者的不同临床表现、不同孕周，病情严重程度和对治疗药物的反应，制定恰当的孕前、孕期、产后个体化的治疗方案。产科APS孕妇需要产科和风湿科共同管理。孕前、孕期、产后酌情选用抗凝剂、糖皮质激素、免疫抑制剂及对症治疗。服羟氯喹（HCQ）前常规做眼底检查，以后每半年复查眼底。六、产科抗磷脂综合征治疗六、产科抗磷脂综合征治疗产科产科APSAPS孕前处理原则孕前处理原则1、孕10周前的反复流产：孕10周前的RSA，仅一项APL异常，备孕期开始每天口服小剂量阿司匹

13、林（LDA）50-100mg，或可联合应用HCQ，0.1、bid；APL阳性同时有其他自身抗体异常，备孕前1-3个月口服LDAHCQ。2、孕10周后发生的大孕周胎死宫内：孕10周后发生的大孕周胎死宫内，一项或多项APL异常，备孕前1-3个月开始服LDA50-100mg/dHCQ0.1、bid。排卵后注射低分子肝素（LMWH）100IU/kg/d，未孕停药，孕后改为200IU/kg/d。3、OAPS或非标准OAPS，孕前治疗方案相同。六、产科抗磷脂综合征治疗六、产科抗磷脂综合征治疗产科产科APSAPS孕期处理孕期处理原则原则1、孕12-28周或全孕期口服LDA50-100mg/d；2、全孕期口服

14、HCQ0.2-0.4/d，产后酌情停服HCQ；3、酌情使用甲泼尼龙4-8mg/d，或强的松5-10mg，早晨6:00-8:00顿服，孕12-28周停药；4、全孕期注射LMWH200IU/kg/d，产后继续注射6-12周；5、孕期检查多种自身抗体异常或合并其他自身免疫性疾病，LDAHCQLMWH，酌情加用环孢素或他克莫司；环孢素2-3mg/kg/d，他克莫司0.03-0.06mg/kg/d。六、产科抗磷脂综合征治疗六、产科抗磷脂综合征治疗非标准产科非标准产科APSAPS孕期处理原则孕期处理原则1、孕12-28周或全孕期口服LDA50-100mg/d；2、口服HCQ，0.1、bid；3、酌情服甲泼

15、尼龙4mg/d，或强的松5mg，早晨6:00-8:00口服，孕8-12周停药；4、注射LMWH200IU/kg/d；5、孕后每月复查APL3项，APL持续阳性或间断阳性，参照典型OAPS治疗，全孕期及产后注射LMWH；连续2-3个月复查APL阴性，酌情停LMWH和HCQ，继续口服LDA；停药后复查APL再次出现阳性，改为全孕期注射LMWH。六、产科抗磷脂综合征治疗六、产科抗磷脂综合征治疗既往大孕周死胎的孕期处理原则既往大孕周死胎的孕期处理原则曾经有孕10周以上形态学正常的胚胎停育，尤其是中晚孕不明原因的胎死宫内，无论孕期APL连续或间断阳性或阴性，孕后均应参照典型APS抗凝治疗。产科产科APS

16、APS产后抗凝治疗产后抗凝治疗APS孕妇产后3个月内发生血栓的风险极大，产后12-24h在排除了产后出血的情况下，开始注射LMWH200IU/kg/d；注射7-10日复查DD，DD正常后低分子肝素减量，100IU/kg/d，酌情持续注射6-12周；如果可能，在产后2-3周把LMWH改为华法令。七、抗七、抗磷脂综合征指南推荐的治疗磷脂综合征指南推荐的治疗2011年中国抗磷脂综合征诊断和治疗指南推荐的治疗方案。1、既往无流产史，或妊娠前10周发生的流产，通常以小剂量LDA治疗；2、既往有妊娠10周后流产病史，在确定妊娠后，LMWH5000IU、bid、ih，直至分娩前停用；3、既往有血栓史，在妊娠

17、前就开始用普通肝素（UFH）或LMWH抗凝治疗，在妊娠期不用华法令；4、产后治疗，由于产后3个月内发生血栓的风险极大，故产后应该继续抗凝治疗6-12周；如果可能，在产后2-3周把LMWH改为华法令。七、抗七、抗磷脂综合征指南推荐的治疗磷脂综合征指南推荐的治疗低分子肝素（LMWH：low molecular weight heparin） 由普通肝素分解或者降解产生，具有相同的母体结构由12-18个糖单位组成的葡萄糖胺聚糖分子量为普通肝素的1/3,平均分子量为4000-5000D抗Fxa活性 抗FIIa 不通过胎盘，孕期用药安全不会增加胎儿、新生儿畸形、出血的风险，FDA - B类 不分泌于乳汁

18、，哺乳期用药安全 LMWH 与抗凝血酶 (antithrombin III，AT- ) 结合，抑制凝血因子 Xa 活性， 从而快速抑制血栓形成， 但不影响血小板聚集和纤维蛋白原与血小板的结合。七、抗七、抗磷脂综合征指南推荐的治疗磷脂综合征指南推荐的治疗LMWH用药的监测、调整及停用：建议用药前及用药后一周监测血小板及凝血功能如果APTT延长 1.5倍以上，或出现严重过敏、出血及血小板减少应及时停药。胚胎发育良好、APA 连续3 个月复查阴性时可考虑停药 ，仍需定期（每 1-3月）复查APA。手术操作前72小时停用LMWH -美国妇产科医师行医必读第7版对于APS患者，产后持续抗凝治疗6至12周，既往有血栓者产后可改用 华法林七、抗七、抗磷脂综合征指南推荐的治疗磷脂综合征指南推荐的治疗LMWH 常见不良反应不良反应相对少，经过肾脏代谢，有肾功能损害可能，必要时监测 肾功能； LMWH对血小板聚集影响小，抑制功能较弱，很少引起迟发型免疫 性血小板功能减低，临床上很少需要监测血小板数值。骨质疏松：长期应用LMWH可出现骨质减少甚至出现骨质疏松，注 意长期大剂量使用，需补充钙质。少数患者出现鼻、牙龈出血、皮下注射血肿，需减少剂量对症处理。个别过敏性体质戒对LMWH过敏，可出现皮疹，停药并抗过敏，皮疹可消退。感谢聆听