《药理学》第四十三章 四环素类及氯霉素类.pptx

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1、第四十三章 四环素类及氯霉素类第一节 四环素类第二节 氯霉素类重点难点熟悉了解掌握四环素类药物的抗菌谱、抗菌作用机制、临床应用、体内过程、不良反应；氯霉素的抗菌谱、抗菌作用机制、临床应用及不良反应。多西环素和米诺环素的特点。广谱抗生素的概念和药物分类；其他药物的特点。四环素类第一节四环素药理学（第9版）1. 四环素类理化性质化学结构中均具有菲烷的基本骨架，是酸、碱两性物质，在酸性溶液中较稳定，在碱性溶液中易破坏，药用其盐酸盐。2. 药物分类天然品：四环素、土霉素、金霉素、地美环素。半合成品：多西环素、米诺环素、美他环素。【抗菌作用特点】 抗菌活性：替加环素米诺环素多西环素美他环素 地美环素四环

2、素土霉素。 高浓度时具有杀菌作用。 由于新型高效抗菌药的不断出现，四环素类药物的不良反应成为突出问题，四环素已不再作为本类药物的首选药。首选多西环素。 土霉素仍可用于治疗肠阿米巴病，疗效优于其他同类药物；对细菌感染很少使用。 金霉素仅保留外用制剂治疗结膜炎和沙眼。药理学（第9版）药理学（第9版） 四环素类药物与核糖体30S亚基的A位特异性结合，阻止氨基酰tRNA进入A位，抑制肽链延长和蛋白质合成。 四环素类药物可改变细菌细胞膜通透性，导致菌体内核苷酸及其他重要成分外漏，从而抑制细菌DNA复制。【抗菌机制】【耐药机制】 耐药菌可以产生核糖体保护蛋白(如TetM等)，促进被结合的四环素自核糖体解离

3、； 促进四环素的主动外排或减少四环素的吸收； 细菌产生灭活酶，使药物失活。药理学（第9版）四环素类药物仍可作为下述疾病的首选药。（四）临床应用药理学（第9版）立克次体感染（斑疹伤寒、Q热和恙虫病等）；支原体感染（支原体肺炎和泌尿生殖系统感染等）；衣原体感染（鹦鹉热、沙眼和性病性淋巴肉芽肿等）；某些螺旋体感染（回归热等）；幽门螺杆菌感染引起的消化性溃疡；肉芽肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉芽肿、牙龈卟啉单胞菌引起的牙周炎；鼠疫、布鲁菌病、霍乱。【抗菌特点】药理学（第9版）对革兰阳性菌的抑制作用强于阴性菌，极高浓度时具有杀菌作用。对革兰阳性菌的作用不如青霉素类和头孢菌素类。对革兰阴性菌的作用不如氨基糖苷

4、类及氯霉素类。对伤寒杆菌、副伤寒杆菌、铜绿假单胞菌、结核分枝杆菌、真菌和病毒无效。 四环素【体内过程】药理学（第9版）食物或其他药物中的Fe2+、Ca2+ 、Mg2+ 、Al3+等金属离子与四环素络合而减少其吸收。碱性药、H2受体阻断药、抗酸药降低四环素的溶解度，减少其吸收。酸性药物如维生素C促进四环素吸收。可进入胎儿血循环及乳汁，并可沉积于新形成的牙齿和骨骼中。胆汁中浓度为血药浓度的1020倍。20%55%由肾脏排泄，可用于泌尿系统感染，碱化尿液增加药物排泄。消除t1/2为69h 。【不良反应】药理学（第9版） 局部刺激作用 口服可引起恶心、呕吐、腹泻等症状。肌内注射刺激性大，禁用。静滴易引

5、起静脉炎。 二重感染 真菌感染和假膜性肠炎。 婴儿、老人、体弱者、合用糖皮质激素或抗肿瘤药的患者，使用四环素时易发生。 对骨骼和牙齿生长的影响 药物与新形成的骨骼和牙齿中的羟磷灰石晶体结合形成四环素-磷酸钙复合物，造成恒齿永久性棕色色素沉着(俗称牙齿黄染)、牙釉质发育不全；还可抑制胎儿、婴幼儿骨骼发育。 其他 长期大剂量使用可引起严重肝损伤或加重原有的肾损伤，多见于肾功能异常的孕妇。 偶见过敏反应，并有交叉过敏。也可引起光敏反应和前庭反应如头晕、恶心、呕吐等。 【禁忌】药理学（第9版）孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用四环素和其他四环素类药物。多西环素药理学（第9版）属长效半合成四环素类，是四

6、环素类药物的首选药；抗菌活性比四环素强210倍，具有强效、速效、长效的特点；消除t1/2长达1222h，每日用药1次。口服吸收良好，不易受食物影响。大部分药物随胆汁进入肠腔排泄，故肾衰竭时也可使用。静脉注射时，可能出现舌麻木及口腔异味感。易致光敏反应。其他不良反应少于四环素。米诺环素药理学（第9版）口服吸收良好，不易受食物影响。脑脊液中的浓度高于其他四环素类。消除t1/2为1122 h。抗菌活性强于其他同类药物；此外，对四环素或青霉素类耐药的A群链球菌、B群链球菌、金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌对米诺环素仍敏感。主要用于治疗酒糟鼻、痤疮和沙眼衣原体所致的性传播疾病，以及上述耐药菌引起的感染。除四环

7、素类共有的不良反应外，米诺环素产生独特的前庭反应，出现恶心、呕吐、眩晕、运动失调等症状；首剂可迅速出现，女性多于男性。用药期间不宜从事高空、驾驶和精密作业。替加环素药理学（第9版）口服吸收难以吸收，需静脉给药，消除t1/2约36小时，59%的原形药物经胆汁由粪便排出。氯霉素类第二节氯霉素药理学（第9版）抗菌特点对革兰阴性菌作用强于阳性菌，属抑菌药；对革兰阳性菌的作用不如青霉素类和四环素类；对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌具有杀灭作用；对结核分枝杆菌、真菌和原虫无效。药理学（第9版）作用机制与细菌核糖体50S亚基的肽酰转移酶作用位点结合，阻止P位肽链的末端羧基与A位氨基酰tRNA的氨基发

8、生反应，阻止肽链延伸，抑制蛋白质合成。药理学（第9版）耐药性 细菌可通过突变、接合或转导机制，获得氯霉素耐药基因，但耐药性产生较慢。 耐药菌产生氯霉素转乙酰基酶，使药物失活。 某些革兰阴性菌通过染色体突变，使某些特异性外膜蛋白缺失或减少，造成外膜对氯霉素的通透性降低。 药理学（第9版）体内过程口服吸收良好，消除t1/2约2.5 h，有效血药浓度可维持68 h。氯霉素广泛分布于各组织与体液中，脑脊液中的浓度达血药浓度的45 % 99%。 体内药物的90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合而失活。代谢产物和10%的原形药物由尿中排泄，亦能在泌尿系统达到有效抗菌浓度。无活性前体药琥珀氯霉素仅供静脉注射使用，在体

9、内水解释放出氯霉素。琥珀氯霉素在水解前已有20%30%由肾脏排泄，降低了药物的生物利用度。 药理学（第9版）临床应用严格掌握适应证，一般不作首选药，用药期间定期检查血象。 耐药菌诱发的严重感染：无法使用青霉素类药物的脑膜炎、多药耐药的流感嗜血杆菌感染，且病情严重，危机生命。 立克次体感染：立克次体重度感染的孕妇、8岁以下儿童、四环素类药物过敏者可选用。 其他：与其他抗菌药联合使用，治疗腹腔或盆腔的厌氧菌感染。也可作为眼科的局部用药。药理学（第9版）不良反应血液系统毒性1. 可逆性血细胞减少：较常见，发生率和严重程度与剂量大或疗程长有关。表现为贫血、白细胞减少症或血小板减少症。及时停药可恢复。部

10、分患者可能发展成致死性再生障碍性贫血或急性髓细胞性白血病。2. 再生障碍性贫血：发病率与用药量、疗程无关，一次用药亦可发生。发生率低（1/30000），但死亡率很高。多在停药数周或数月后发生。幸存者日后发展为白血病的几率很高。药理学（第9版）不良反应灰婴综合征：早产儿和新生儿肝脏缺乏葡萄糖醛酸转移酶，肾排泄功能不完善，对氯霉素解毒能力差，药物剂量过大可致中毒；表现为循环衰竭、呼吸困难、进行性血压下降、皮肤苍白和发绀，故称灰婴综合征。一般发生于治疗的第2至第9天，症状出现2天内的死亡率可高达40%。 其他：口服用药时出现恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状。少数患者有过敏反应（皮疹、药热、血管神经性水肿

11、）、视神经炎、视力障碍等。还可见溶血性贫血（葡糖-6-磷酸脱氢酶缺陷者）、二重感染。甲砜霉素药理学（第9版）以甲砜基取代氯霉素苯环上的硝基形成甲砜霉素，后者具有更高的水溶性和稳定性，口服吸收完全。甲砜霉素的抗菌谱、抗菌活性与氯霉素相似。与氯霉素之间完全交叉耐药，但是细菌对甲砜霉素的耐药性发展较慢。 抗菌机制、主要适应证及主要不良反应与氯霉素相同。免疫抑制作用比氯霉素强6倍。主要用于轻症感染。甲砜霉素对血液系统毒性主要是可逆性血细胞减少，发生率高于氯霉素；但是未见诱发致死性再生障碍性贫血和灰婴综合征的报道。四环素类及氯霉素类药物属广谱抗生素，对革兰阳性菌和阴性菌具有快速抑菌作用，对立克次体、支原体和衣原体也具有较强的抑制作用；其中四环素类尚可抑制某些螺旋体和原虫。四环素类药物抗菌机制：与核糖体30S亚基的A位特异性结合，阻止氨基酰tRNA进入A位，抑制肽链延长和蛋白质合成。氯霉素类药物抗菌机制：与细菌核糖体50S亚基的肽酰转移酶作用位点结合，阻止P位肽链的末端羧基与A位氨基酰tRNA的氨基发生反应，阻止肽链延伸，抑制蛋白质合成。