儿科遗传代谢性疾病.ppt

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1、 问题：问题： “二孩潮二孩潮”来袭，作为众亲友唯一可咨询的来袭，作为众亲友唯一可咨询的医生，你会告诉大家哪些注意事项呢？医生，你会告诉大家哪些注意事项呢？CompanyLOGO张爱军张爱军2015.11.232015.11.23山东大学齐鲁医院儿童血液科儿童遗传代谢性疾病儿童遗传代谢性疾病第一部分：遗传病概述第一部分：遗传病概述Inherited Disease(Genetic Disease)Definition: 由于遗传物质异常所致的疾病由于遗传物质异常所致的疾病。Classification：1.Gene disorders: Single gene disorders (PKU)

2、Polygenetic disorders Mitochondrial genetic disorders2.Chromosome disorders (Down syndrome)3.Somatic disordersIEMIEM诊断研究发展史诊断研究发展史v 遗传性代谢病或称先天性代谢缺陷遗传性代谢病或称先天性代谢缺陷(inborn error metabolism,IEM (inborn error metabolism,IEM or inherited metabolic diseases)or inherited metabolic diseases)的概念的概念, , 是由英国是由

3、英国Ardribald Ardribald GarrodGarrod医生在医生在19081908年通过观察和研究黑尿酸尿症首次提出的年通过观察和研究黑尿酸尿症首次提出的, ,并首次并首次提出提出“一个基因一个酶一个基因一个酶( (蛋白质蛋白质)”,)”,建立了生化检测方法建立了生化检测方法, ,开创了这类开创了这类疾病诊断的新局面。疾病诊断的新局面。v 2020世纪世纪6060年代后期美国年代后期美国GuthrieGuthrie建立了干血滴滤纸片枯草杆菌抑制法建立了干血滴滤纸片枯草杆菌抑制法进行新生儿筛查。进行新生儿筛查。v 2020世纪世纪7070年代，随着气相色谱仪（年代，随着气相色谱仪（

4、GCGC）、质谱仪（）、质谱仪（MSMS）、高压液相色）、高压液相色谱仪、氨基酸分析仪等高精仪器的问世及应用，更提高了遗传代谢病谱仪、氨基酸分析仪等高精仪器的问世及应用，更提高了遗传代谢病的诊断水平。的诊断水平。 美、欧、日相继开展美、欧、日相继开展GC/MSGC/MS联用技术，结合氨基酸分析仪检测，约有联用技术，结合氨基酸分析仪检测，约有100100多种多种IMEIME被确诊。被确诊。 串联质谱仪（串联质谱仪（MS/MSMS/MS），能使），能使2020多种有机酸血症、氨基酸代谢异常、多种有机酸血症、氨基酸代谢异常、脂肪酸氧化异常、尿酸循环异常等疾病同时快速检出，适于群体大样脂肪酸氧化异常、

5、尿酸循环异常等疾病同时快速检出，适于群体大样本量筛查，美国已用此法取代本量筛查，美国已用此法取代GuthrieGuthrie法进行新生儿筛查。法进行新生儿筛查。 酶学诊断技术迅速成熟。酶学诊断技术迅速成熟。v 主要为单基因缺陷，遗传方式约主要为单基因缺陷，遗传方式约80%80%属常染色体隐性遗传，余属常染色体隐性遗传，余为为X X连锁遗传、常染色体显性遗传或线粒体遗传，再现率高。连锁遗传、常染色体显性遗传或线粒体遗传，再现率高。v IEMIEM是包含多病种的一大类重要的遗传性疾病，是人类疾病中是包含多病种的一大类重要的遗传性疾病，是人类疾病中病种最多的一类疾病；单一病种的发病率低，但作为一类疾

6、病病种最多的一类疾病；单一病种的发病率低，但作为一类疾病的总体发病率甚高。的总体发病率甚高。IEM特点分分 类类v根据生化物质的特点：根据生化物质的特点：1.1.碳水化合物碳水化合物: :半乳糖血症，糖原病，果糖不耐症，先天性乳酸酸中毒半乳糖血症，糖原病，果糖不耐症，先天性乳酸酸中毒2.2.氨基酸：，枫糖尿症，同型胱氨酸尿症，色氨酸转运异常氨基酸：，枫糖尿症，同型胱氨酸尿症，色氨酸转运异常3.3.尿素循环：各型先天性高氨血症。尿素循环：各型先天性高氨血症。4.4.有机酸：，等。有机酸：，等。5.5.溶酶体病：脂质沉积症，粘多糖病，部分糖原病。溶酶体病：脂质沉积症，粘多糖病，部分糖原病。6.6.

7、过氧化物酶体病：肾上腺脑白质营养不良。过氧化物酶体病：肾上腺脑白质营养不良。7.7.线粒体病：线粒体脑肌病，高乳酸血症。线粒体病：线粒体脑肌病，高乳酸血症。8.8.金属代谢病：病等。金属代谢病：病等。9.9.嘌呤代谢病嘌呤代谢病10.10.其他：胆红素等。其他：胆红素等。v根据异常代谢物分子大小：根据异常代谢物分子大小：1.1.小分子病：氨基酸、有机酸代谢病、单糖类代谢异常。小分子病：氨基酸、有机酸代谢病、单糖类代谢异常。2.2.大分子病：沉积症。大分子病：沉积症。临床表现v特点特点 IEMIEM虽起自一种基因的突变，但由于该基因编虽起自一种基因的突变，但由于该基因编码或调控的酶等功能蛋白分布

8、于全身多器官，码或调控的酶等功能蛋白分布于全身多器官，病变常累及多个系统，儿科各专业均会遇到。病变常累及多个系统，儿科各专业均会遇到。 IEMIEM种类繁多，临床表现复杂多变，但又极其种类繁多，临床表现复杂多变，但又极其相似，缺乏特异性，临床诊断十分困难。相似，缺乏特异性，临床诊断十分困难。 智能发育异常：智能落后智能发育异常：智能落后/ /倒退、精神运动发育迟缓倒退、精神运动发育迟缓 惊厥、肌张力异常惊厥、肌张力异常 黄疸、肝脾肿大黄疸、肝脾肿大 喂养困难、呕吐、腹泻喂养困难、呕吐、腹泻 皮肤：湿疹、毛发异常等皮肤：湿疹、毛发异常等 特殊气味和特殊面容特殊气味和特殊面容 阳性家族史（双胎发病

9、，同胞诊断为相同疾病或死于类似症阳性家族史（双胎发病，同胞诊断为相同疾病或死于类似症状疾病、父母近亲婚配）状疾病、父母近亲婚配） 病情呈进行性，症状随摄入某种食物或感染等诱因而加重病情呈进行性，症状随摄入某种食物或感染等诱因而加重常见症状和体征常规实验室检查常规实验室检查v代谢性酸中毒代谢性酸中毒v低血糖、高血氨、高乳酸血症、酮症低血糖、高血氨、高乳酸血症、酮症v贫血、白细胞贫血、白细胞/ /血小板减少血小板减少v脑电图异常脑电图异常v颅脑颅脑CT/MRICT/MRI异常异常诊诊 断断v单纯依靠临床诊断十分困难单纯依靠临床诊断十分困难v应用生化方法测定异常代谢产物是目前诊断应用生化方法测定异常

10、代谢产物是目前诊断遗传代谢病的最主要的方法遗传代谢病的最主要的方法v酶活性测定酶活性测定v基因诊断基因诊断如何提高如何提高IEMIEM早期诊断早期诊断v提高早期识别提高早期识别IEMIEM患儿的能力患儿的能力 IEMIEM多为罕见的生疏病种，常不易识别多为罕见的生疏病种，常不易识别 IEMIEM发病早、进展快，致智能发育落后，必须及早发病早、进展快，致智能发育落后，必须及早诊治诊治 临床表现相似，缺乏特异性症状和体征及常规实临床表现相似，缺乏特异性症状和体征及常规实验室检查，验室检查，往往多器官多系统受累往往多器官多系统受累 临床医生对临床医生对IEMIEM有充分的认识和警惕，是有充分的认识和

11、警惕，是IEMIEM得以得以及时正确诊断和处理的关键及时正确诊断和处理的关键遗传性疾病的预防遗传性疾病的预防一级预防一级预防防止出生缺陷发生防止出生缺陷发生 以婚前检查以及孕期保健为中心，包括合理营养，以婚前检查以及孕期保健为中心，包括合理营养，预防感染，谨慎用药，戒烟戒酒，避免放射线照射及预防感染，谨慎用药，戒烟戒酒，避免放射线照射及接触同位素，减少环境污染，避免高龄生育；普遍开接触同位素，减少环境污染，避免高龄生育；普遍开展生殖健康教育、遗传咨询。展生殖健康教育、遗传咨询。遗传性疾病的预防遗传性疾病的预防二级预防二级预防减少出生缺陷儿出生减少出生缺陷儿出生v 对一级预防的补充，对孕早期疑有

12、接触不良因素的妇女，进对一级预防的补充，对孕早期疑有接触不良因素的妇女，进行必要的产前诊断检查，一旦确诊，则及时处理，减少出生行必要的产前诊断检查，一旦确诊，则及时处理，减少出生缺陷儿的出生。缺陷儿的出生。v 产前筛查、产前诊断：方法有早期绒毛活检、羊膜囊穿刺、产前筛查、产前诊断：方法有早期绒毛活检、羊膜囊穿刺、超检查、母血生化测定等。超检查、母血生化测定等。遗传性疾病的预防遗传性疾病的预防遗传性疾病的预防遗传性疾病的预防遗传性疾病的预防遗传性疾病的预防三级预防三级预防出生缺陷的治疗出生缺陷的治疗l新生儿群体疾病普查。新生儿群体疾病普查。l疑有先天性疾病的，出生后即尽可能利用血生化检查或疑有先

13、天性疾病的，出生后即尽可能利用血生化检查或染色体分析，作出遗传病的早期诊断，及时的内科、外染色体分析，作出遗传病的早期诊断，及时的内科、外科治疗。科治疗。第二部分第二部分 染色体病染色体病Company Logo由各种原因引起的染色体的数目或由各种原因引起的染色体的数目或/和结构异常的疾病，常造成机和结构异常的疾病，常造成机体多发畸形、智力低下、生长发育迟缓和多系统的功能障碍。体多发畸形、智力低下、生长发育迟缓和多系统的功能障碍。常染色体病共同的特征为常染色体病共同的特征为:（1）生长发育迟缓；）生长发育迟缓；（2）智能发育落后；）智能发育落后；（3）多发性先天畸形）多发性先天畸形:内脏内脏/

14、骨胳畸形、特殊面容、皮肤纹理改变骨胳畸形、特殊面容、皮肤纹理改变 染色体数目异常染色体数目异常 减数分裂或有丝分裂不分离减数分裂或有丝分裂不分离 导致单体病、三体病、多体病导致单体病、三体病、多体病 染色体结构异常染色体结构异常 缺失、重复、易位缺失、重复、易位 环状、等臂染色体环状、等臂染色体染色体畸变类型及特点染色体畸变类型及特点染色体病的临床特点染色体病的临床特点v常染色体病常染色体病 生长发育迟缓、智能落后、多发畸形生长发育迟缓、智能落后、多发畸形 最常见最常见21三体综合征三体综合征v性染色体病性染色体病 性征发育障碍或异常性征发育障碍或异常常见的染色体疾病常见的染色体疾病常染色体病

15、常染色体病 1-22号染色体畸变号染色体畸变 常见常见21-三体、三体、18-三体、三体、13-三体三体性染色体病性染色体病 占染色体病总数的占染色体病总数的1/3 X和和Y染色体的缺如或增多染色体的缺如或增多 Turner综合征，综合征，Klinefelter综合征等综合征等染色体核型分析的指征染色体核型分析的指征（1）怀疑患有染色体病者；）怀疑患有染色体病者；（2）有多种先天性畸形；）有多种先天性畸形；（3）有明显生长发育障碍或智能发育障碍；）有明显生长发育障碍或智能发育障碍；（4）性发育异常或不全；）性发育异常或不全；（5）孕母年龄过大、不孕或多次自然流产史；）孕母年龄过大、不孕或多次自

16、然流产史；（6）有染色体畸变家族史）有染色体畸变家族史 染色体畸变原因染色体畸变原因1. 母亲妊娠时年龄过大母亲妊娠时年龄过大2. 放射线放射线3. 病毒感染病毒感染4. 化学因素化学因素5. 遗传因素遗传因素CompanyLOGO 21 21三体综合征三体综合征 21 trisomy syndrome / Downs Syndrome了解本病的细胞遗传学与遗传学咨询了解本病的细胞遗传学与遗传学咨询 (To understand cytogenetics and genetic counselling) 掌握本病的临床特征及诊断掌握本病的临床特征及诊断 (To master symptoms

17、,signs and diagnosis) 了解本病的鉴别诊断了解本病的鉴别诊断 (To understand differential diagnosis)又名又名（chromosome disease）智能障碍智能障碍 特殊面容特殊面容体格发育落后体格发育落后伴有多种畸形伴有多种畸形multi-abnormity遗传学基础遗传学基础细胞遗传学特征细胞遗传学特征cytogeneticsv 2121号染色体呈三体型号染色体呈三体型(Trisomy)v 生殖细胞在减数分裂形成配子时，或受精卵在有丝分裂时生殖细胞在减数分裂形成配子时，或受精卵在有丝分裂时2121号染色体发生不分离，使胚胎细胞内存在

18、一条额外的号染色体发生不分离，使胚胎细胞内存在一条额外的2121号染色体号染色体正常染色体核型正常染色体核型正常男性核型：正常男性核型：46，XY正常女性核型：正常女性核型：46，XX核型核型1 1 标准型标准型 ( (典型典型2121三体型三体型)95%)95% 47 47，XXXX（XYXY），），+21+21 父母核型正常父母核型正常 因亲代生殖细胞减数因亲代生殖细胞减数 分裂时分裂时2121号染色体不号染色体不 分离而造成分离而造成. .21212121生殖细胞生殖细胞21212121 0配子配子21212121212121 21受精卵受精卵21单体单体21 三体三体 标准型先天愚型的

19、发病机理标准型先天愚型的发病机理21号染色体不分离易位型易位型核型核型2-12-1 D/GD/G易位易位 2.55%2.55%4646，XXXX（XYXY），），-14-14，+t+t（14q21q)14q21q)半数亲代为平衡易位携带者半数亲代为平衡易位携带者4545，XXXX（XYXY），），-14-14，-21-21， +t +t（14q21q)14q21q)21号染色体的长臂号染色体的长臂易位至易位至14号染色体号染色体核型核型2-22-2G/GG/G易位易位 21/21 21/21易位易位 4646，XXXX（XYXY），）， -21 +t-21 +t（21q21q21q21q）21

20、号染色体长臂号染色体长臂易位至另一条易位至另一条21号染色体号染色体核型核型3 3嵌合型嵌合型 2 2.55%.55% 4646，XXXX（XYXY）/47/47，XXXX（XYXY）+21+21 临床表现差异较大，随正常细胞所占百分比而异临床表现差异较大，随正常细胞所占百分比而异 因受精卵早期卵裂时因受精卵早期卵裂时2121号染色体不分离所造成号染色体不分离所造成临 床 表 现 特殊面容及体征特殊面容及体征 智能发育障碍智能发育障碍 生长发育延迟生长发育延迟 伴发其他畸形伴发其他畸形 皮纹特皮纹特点点 表情呆滞表情呆滞 眼裂小眼裂小 眼距宽眼距宽 两眼外眦上斜两眼外眦上斜 鼻梁低平鼻梁低平

21、张口伸舌流涎张口伸舌流涎眼距宽、鼻梁低眼距宽、鼻梁低低位耳低位耳眼外角斜向上眼外角斜向上张口（伸舌）张口（伸舌）MentalRetardation 最突出、最严重的表现最突出、最严重的表现IQ（intelligence quotient)低低 2550缺乏理解和思维能力缺乏理解和思维能力 dermatoglyphcharacteristics dermatoglyphcharacteristics dermatoglyphcharacteristics A、T、D点分别是指手掌上三股指纹的交汇点。首先将除了大拇指以外的4个手指基部，从食指到小指依次定为A、B、C、D四个点；然后，将手掌基部靠近

22、腕部一方的一个点确定为T；最后，把A、T、D三个点连接起来，以T为顶点就形成一个夹角。 ATD角伴发畸型伴发畸型v先心病（先心病（Heart Disease）50%v消化道畸型（消化道畸型（gastrointestinal tract abnormalities） 5%v先天性甲状腺功能减低症先天性甲状腺功能减低症（ Hypothyroidism）v白血病（白血病（AML and ALL ）v其他：喂养困难其他：喂养困难 核型分析核型分析 karyotype analysiskaryotype analysisv 标准型标准型47，XY（XX）21v 易位型易位型D/G易位易位: 46， XY

23、（XX）-14+t（14q21q） 45， XY（XX）-14-21+t（14q21q） G/G易位易位: 46， XY（XX）-21+t（21q21q） 46， XY（XX）-22+t（21q21q）v 嵌合体型嵌合体型 46, XY（XX）/47, XY（XX）,+21羊水细胞染色体核型检查是产前诊断的有效方法羊水细胞染色体核型检查是产前诊断的有效方法 荧光标记荧光标记2121号号染色体探针，染色体探针，与外周血或绒与外周血或绒毛、羊水细胞毛、羊水细胞进行原位杂交，进行原位杂交，患者细胞出现患者细胞出现三个荧光信号。三个荧光信号。分子细胞遗传学：分子细胞遗传学：FISH(FISH(荧光原位

24、杂交荧光原位杂交) )karyotype analysiscongenital hypothyroidism 呆、小、聋、哑、瘫呆、小、聋、哑、瘫 differential diagnosis对象：对象： 母亲年龄在母亲年龄在3535岁以上岁以上 已生育过先天愚型患儿或畸形死胎已生育过先天愚型患儿或畸形死胎 有染色体畸变家族史有染色体畸变家族史 父母一方系表型正常的平衡易位携带者父母一方系表型正常的平衡易位携带者 经常接触放射线或化学物质的孕妇经常接触放射线或化学物质的孕妇预 防 检出染色体平衡易位携带者检出染色体平衡易位携带者 避免近亲婚配避免近亲婚配 避免不良的环境因素避免不良的环境因素

25、孕早期预防感染孕早期预防感染 产前诊断产前诊断 孕中期筛查血清标记物孕中期筛查血清标记物 （ -hCG、 AFP、E3） 绒毛膜细胞染色体检查绒毛膜细胞染色体检查 羊水细胞染色体检查羊水细胞染色体检查 脐血染色体检查脐血染色体检查 产前诊断产前诊断第三部分第三部分 遗传代谢病遗传代谢病Company Logo遗传代谢病概述遗传代谢病概述v定义：因维持机体正常代谢所必需的某些由蛋白定义：因维持机体正常代谢所必需的某些由蛋白或多肽组成的酶、受体、载体、及膜泵生物合成或多肽组成的酶、受体、载体、及膜泵生物合成发生遗传缺发生遗传缺陷陷，即编码这类多肽的，即编码这类多肽的基因基因发生突变发生突变而致病。

26、而致病。v大多为单基因病，属常染色体隐性遗传。大多为单基因病，属常染色体隐性遗传。v目前已达目前已达4000余种。余种。遗传代谢性疾病种类遗传代谢性疾病种类v糖代谢缺陷（糖原贮积病糖代谢缺陷（糖原贮积病 ）v氨基酸代谢缺陷（苯丙酮尿症）氨基酸代谢缺陷（苯丙酮尿症）v有机酸代谢异常（甲基丙二酸血症）有机酸代谢异常（甲基丙二酸血症）v脂类代谢缺陷（神经节苷脂沉积病脂类代谢缺陷（神经节苷脂沉积病 ）v金属代谢病（肝豆状核变性）金属代谢病（肝豆状核变性）遗传代谢性疾病代谢紊乱表现遗传代谢性疾病代谢紊乱表现v 代谢终末产物缺馅代谢终末产物缺馅v 受累代谢途径的中间和旁路代谢产物蓄积受累代谢途径的中间和旁

27、路代谢产物蓄积v 代谢途径受阻，物质的供能和功能障碍导致供能不足代谢途径受阻，物质的供能和功能障碍导致供能不足常见的征状与体征常见的征状与体征v神经系统神经系统v消化系统消化系统v代谢紊乱代谢紊乱v呼吸、循环呼吸、循环v其他：毛发、皮肤、容貌其他：毛发、皮肤、容貌诊断诊断实验室检查实验室检查v尿液的检查尿液的检查v血液生化检测血液生化检测v氨基酸分析氨基酸分析v有机酸分析有机酸分析CompanyLOGO苯丙酮尿症苯丙酮尿症 Phenylketonuria（PKU）To understand etiology and pathogenesisTo master symptoms and sign

28、sTo understand diagnosis and treatment(BH4) 1% PhenylketonuriaPhenylketonuria， 遗传性氨基酸代谢病遗传性氨基酸代谢病肝脏中苯丙氨酸羟化酶肝脏中苯丙氨酸羟化酶(P(Phenylalanine henylalanine hydroxylasehydroxylase，PAH)PAH)或或 合成辅酶四氢生物蝶呤（合成辅酶四氢生物蝶呤（BH4BH4）的相关酶缺陷）的相关酶缺陷苯丙氨酸苯丙氨酸( (Phenylalanine,Phenylalanine,PAPA) )代谢障碍，尿中排出大量的苯代谢障碍，尿中排出大量的苯丙酮酸等代

29、谢产物丙酮酸等代谢产物引起中枢神经系统损伤，是导致小儿智残的重要疾病。引起中枢神经系统损伤，是导致小儿智残的重要疾病。 早期诊断、合理饮食是挽救患儿的关键。早期诊断、合理饮食是挽救患儿的关键。发病率为发病率为1 111000110002. 2. 外貌外貌 w 肌张力增高和腱反射亢进肌张力增高和腱反射亢进脱脱 屑屑 性性 湿湿 症症v尿三氯化铁实验尿三氯化铁实验 筛查筛查 特异性差特异性差v血苯丙氨酸（血苯丙氨酸（Phe)Phe)和酪氨酸定量和酪氨酸定量 Phe20mg/dlPhe20mg/dlv酶学诊断酶学诊断 PAHPAH仅存于肝细胞，不适于临床诊断仅存于肝细胞，不适于临床诊断vDNADNA

30、分析分析 基因突变检测基因突变检测va.MAS-PCRa.MAS-PCR（多重等位基因特异（多重等位基因特异PCRPCR）vb.STRb.STR（短串联重复序列）（短串联重复序列）vc.PCR-ASOc.PCR-ASO( (聚合酶链式反应聚合酶链式反应-等位特异性寡核苷酸杂交等位特异性寡核苷酸杂交 ) )典型型典型型PKU正常血苯丙氨酸浓度正常血苯丙氨酸浓度正常苯丙氨酸血浓度正常苯丙氨酸血浓度血氨基酸分析血氨基酸分析:苯丙氨酸峰高苯丙氨酸峰高苯丙氨酸血浓度升高苯丙氨酸血浓度升高v尿碟呤分析尿碟呤分析 高效液相色谱法（高效液相色谱法（HPLCHPLC）测定新碟呤（）测定新碟呤（N)N)和生物碟呤

31、和生物碟呤(B)(B)vBH4BH4负荷试验负荷试验v 口服口服BH4 3BH4 3天，血天，血PhePhe明显下降明显下降v二氢生物碟呤还原酶活性二氢生物碟呤还原酶活性BH4缺乏型缺乏型eonatal screeningtest paper)analysis of the amino acid and Organic acid in the plasma and urine.) The Newborn Screening Program (NSP)新生儿筛查新生儿筛查 苯丙酮尿症是目前我国法定的筛查病种苯丙酮尿症是目前我国法定的筛查病种 细菌生长抑制试验原理细菌生长抑制试验原理 枯草杆菌枯草

32、杆菌(ATCC-6633)(ATCC-6633)的生长需要苯丙氨酸的生长需要苯丙氨酸, ,在含有在含有-2-2噻吩丙氨酸噻吩丙氨酸( (抑制剂抑制剂) )培养基上培养基上, ,枯草杆枯草杆菌不能生长菌不能生长, ,当放入血滤纸片标本时当放入血滤纸片标本时, ,血中的苯丙血中的苯丙氨酸与培养基中的抑制剂相拮抗，使血滤纸片周氨酸与培养基中的抑制剂相拮抗，使血滤纸片周围出现明显的细菌生长环围出现明显的细菌生长环, ,我们可以根据细菌生长我们可以根据细菌生长环的大小环的大小, ,测定血滤纸片中苯丙氨酸浓度。测定血滤纸片中苯丙氨酸浓度。 Guthrie枯草杆菌抑制试验原理示意图枯草杆菌抑制试验原理示意图

33、(1)Guthrie枯草杆菌抑制试验原理示意图枯草杆菌抑制试验原理示意图(2)新生儿喂奶新生儿喂奶3日后日后v是是可治疗可治疗的遗传性疾病之一。的遗传性疾病之一。v症状出现后诊断已经过晚。症状出现后诊断已经过晚。 故：应该做到故：应该做到早期诊断早期诊断非常重要。非常重要。v新生儿筛查新生儿筛查：喂奶：喂奶2-32-3天后，天后， GuthrieGuthrie试验，阳性试验，阳性测血中苯丙氨酸。测血中苯丙氨酸。 饮食控制开始时间饮食控制开始时间 智力发育情况智力发育情况 2-32-3月月 基本正常基本正常 6 6月月 大部分智力低下大部分智力低下 4-54-5岁岁 严重智力低下严重智力低下v原

34、则是使苯丙氨酸的摄入量能保证生长和是使苯丙氨酸的摄入量能保证生长和代谢的最低需要量代谢的最低需要量v治疗时监测指标治疗时监测指标：血中苯丙氨酸控制量、身高、体血中苯丙氨酸控制量、身高、体重、头围、脑电图、血色素、智商重、头围、脑电图、血色素、智商v低苯丙氨酸治疗应考虑低苯丙氨酸治疗应考虑：足够的热量、蛋白质、足够的热量、蛋白质、苯丙氨酸需要量、维生素、微量元素苯丙氨酸需要量、维生素、微量元素年年 龄龄 摄入摄入Phe量量mg/(kgd) 03个月个月 7050 36个月个月 6040 612个月个月 5030 12岁岁 4020 23岁岁 3520 3岁以上岁以上 3515 不同年龄组患者不同

35、年龄组患者PhePhe摄入量的推荐值摄入量的推荐值年龄年龄(岁岁)Phe浓度浓度（mol/L） Phe浓度（浓度（mg/dL） 03 120240 24 39 180360 36 912 180480 38 1216 180600 310 16 180900 315 血血PhePhe浓度的理想范围浓度的理想范围饮食注意事项饮食注意事项v 严格严格禁食天冬酰苯丙氨酸甲酯禁食天冬酰苯丙氨酸甲酯（aspartame,aspartame,阿斯巴甜）阿斯巴甜）v 限制所有高蛋白质食物：肉、奶制品、干果和部分蔬菜限制所有高蛋白质食物：肉、奶制品、干果和部分蔬菜 v 淀粉类：面包、土豆、玉米和豆制品也应适当

36、限制淀粉类：面包、土豆、玉米和豆制品也应适当限制v 有条件时通过药物制剂补充必须氨基酸、维生素和微量元素有条件时通过药物制剂补充必须氨基酸、维生素和微量元素 v 热卡主要通过低蛋白食物提供，包括水果、非淀粉类蔬菜和其热卡主要通过低蛋白食物提供，包括水果、非淀粉类蔬菜和其他特制低蛋白食物他特制低蛋白食物BH4BH4缺乏型缺乏型 BH4 210mg/kg 5-羟色氨酸羟色氨酸 313mg/kg L-多巴多巴 5mg/kg v避免近亲婚配避免近亲婚配 3050%3050%的患儿父母为近亲婚配的患儿父母为近亲婚配v新生儿筛查、早诊断、早治疗新生儿筛查、早诊断、早治疗v遗传咨询遗传咨询: : 再发风险概

37、率预测。再发风险概率预测。v产前诊断产前诊断：产前：产前DNADNA分析分析 苯丙氨酸羟化酶的编码基因位于苯丙氨酸羟化酶的编码基因位于12q22-q24.112q22-q24.1， 目前已有目前已有cDNAcDNA探针做产前基因诊断探针做产前基因诊断A1A1型题型题1 12121三体综合征核型分析最常见的是三体综合征核型分析最常见的是A A标准型标准型B BD/GD/G易位型易位型C CG/GG/G易位型易位型D D嵌合体型嵌合体型 E E白血病白血病2 2苯丙酮酸尿症最突出的临床特点是苯丙酮酸尿症最突出的临床特点是A A肌张力减低肌张力减低B B头发黄褐色头发黄褐色C C皮肤白皙皮肤白皙D

38、D智力低下智力低下 E E伴有惊厥伴有惊厥3苯丙酮尿症可有下列临床特点苯丙酮尿症可有下列临床特点,但应但应除外除外A生后生后4个月左右个月左右,才发现智力低下才发现智力低下 B可有抽搐发作或脑性瘫痪可有抽搐发作或脑性瘫痪C头发黄褐色头发黄褐色,尿呈尿呈霉臭霉臭气味气味 D皮肤白晰皮肤白晰,易出现湿疹样皮疹易出现湿疹样皮疹E特殊面容特殊面容,四肢粗短四肢粗短A2型题型题1 1九个月男孩九个月男孩, ,反复抽搐反复抽搐4 4次次, ,智力差智力差, ,表情表情呆滞。皮肤白嫩呆滞。皮肤白嫩, ,头发黄色头发黄色, ,尿有霉臭味尿有霉臭味, ,为为明确诊断明确诊断, ,应选择以下哪项检查应选择以下哪项

39、检查? ?A A血血T3.T4,TSHT3.T4,TSHB B染色体检查染色体检查C C尿三氯化铁试验尿三氯化铁试验D D脑电图脑电图E E腕部摄片腕部摄片2 2女孩女孩,3,3个月个月, ,以哭闹后青紫就诊以哭闹后青紫就诊, ,查查: :精神精神呆板呆板, ,眼距宽眼距宽, ,双眼外侧上斜双眼外侧上斜, ,四肢短四肢短, ,肌张力肌张力低低, ,心尖部心尖部级收缩期杂音级收缩期杂音, ,胸透心脏无胸透心脏无扩大扩大, ,腹软腹软, ,肝脾不大肝脾不大, ,入院初诊为入院初诊为A A先天性心脏病先天性心脏病B B21-21-三体综合征三体综合征C C先天性甲状腺功能低下症先天性甲状腺功能低下症

40、D D苯丙酮尿症苯丙酮尿症E E垂体发育异常垂体发育异常3 32 2岁岁, ,男孩男孩, ,生后生后4 4个月逐渐出现智力低下个月逐渐出现智力低下, ,毛发颜色变浅毛发颜色变浅, ,皮肤白晰皮肤白晰, ,抽风三次来诊。本抽风三次来诊。本病可能的病因是病可能的病因是: :A A酪氨酸羟化酶缺乏酪氨酸羟化酶缺乏B B二氨喋啶还原酶缺乏二氨喋啶还原酶缺乏C C苯丙氨酸羟化酶缺乏苯丙氨酸羟化酶缺乏D D过氧化酶缺乏过氧化酶缺乏E E碘化酶缺乏碘化酶缺乏4 45 5岁女孩岁女孩, ,门诊诊断为门诊诊断为2121三体综合征三体综合征, ,其其核型分析为核型分析为46,XX,t(14q21q),46,XX,

41、t(14q21q),最可能属于最可能属于下列哪种染色体畸变所致下列哪种染色体畸变所致? ?A A染色体重叠染色体重叠B B染色体缺失染色体缺失C C染色体倒位染色体倒位D D染色体重复染色体重复E E染色体易位染色体易位5 5患儿男性，患儿男性，4 4个月个月, ,抽搐一次来诊抽搐一次来诊, ,表情呆滞表情呆滞, ,皮肤白晰皮肤白晰, ,头发淡黄头发淡黄, ,智力低下智力低下, ,首先考虑哪种首先考虑哪种疾病可能性大疾病可能性大? ?A A呆小病呆小病B B先天愚型先天愚型C C苯丙酮尿症苯丙酮尿症D D粘多糖粘多糖型病型病E E婴儿痉挛症婴儿痉挛症6 61 1岁男性来门诊岁男性来门诊, ,医

42、生怀疑他患有医生怀疑他患有2121三体综合征三体综合征(Down syndrome),(Down syndrome),动员家长动员家长对患儿进行染色体检查。医生应告诉家对患儿进行染色体检查。医生应告诉家长长, ,患儿如下特点均支持这一诊断患儿如下特点均支持这一诊断, ,除除了了: :A A经常伸舌经常伸舌B B皮肤粗糙皮肤粗糙C C表现呆滞表现呆滞D D眼距宽眼距宽E E双侧通贯掌双侧通贯掌7 72727岁岁, ,已婚女性已婚女性, ,因多次自然流产因多次自然流产, ,且其姨表且其姨表妹患妹患2121三体综合征三体综合征, ,为避免她子代又患此病为避免她子代又患此病, ,来来遗传病门诊咨询遗传

43、病门诊咨询, ,请儿科医师指导采用下列预请儿科医师指导采用下列预防措施中哪项应防措施中哪项应除除外外? ?A A夫妇双方应进行染色体检查夫妇双方应进行染色体检查B B妊娠期进行羊水细胞培养及染色体检查妊娠期进行羊水细胞培养及染色体检查C C妊娠前后应避免接受妊娠前后应避免接受X X线照射线照射D D妊娠期羊水细胞培养妊娠期羊水细胞培养, ,并作酶及生化测定并作酶及生化测定E E妊娠期应注意预防肝炎等病毒感染妊娠期应注意预防肝炎等病毒感染8 8男患男患8 8个月个月, ,母乳喂养母乳喂养, ,因反复抽搐发作因反复抽搐发作, ,智力低下而住院确诊。体检智力低下而住院确诊。体检: :反应迟钝反应迟钝

44、, ,毛毛发呈黄褐色发呈黄褐色, ,皮肤白晰皮肤白晰, ,尿具霉臭样气味。尿具霉臭样气味。以下实验室检查方法中哪项对确诊以下实验室检查方法中哪项对确诊无无用用? ?A A尿三氯化铁试验尿三氯化铁试验B B血清苯丙氨酸浓度测定血清苯丙氨酸浓度测定C CGuthrieGuthrie试验试验( (细菌抑制法细菌抑制法) )D D尿粘多糖试验尿粘多糖试验E E苯丙氨酸耐量试验苯丙氨酸耐量试验9 98 8个月男孩个月男孩, ,因智力低下就诊因智力低下就诊, ,初诊为苯初诊为苯丙酮尿症丙酮尿症, ,下列病史体检下列病史体检, ,哪项哪项不不符合符合? ?A A近近3-43-4个月发现呆滞个月发现呆滞, ,智力落后智力落后B B可有抽搐发作可有抽搐发作, ,肌张力高肌张力高C C毛发黄褐色毛发黄褐色D D皮肤粗糙皮肤粗糙, ,四肢短粗四肢短粗E E尿尿 鼠尿鼠尿 味味 复复 习习 题题