《药理学》第四十八章 抗恶性肿瘤药.pptx

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1、第四十八章 抗恶性肿瘤药第一节 抗恶性肿瘤药的药理学基础第二节 细胞毒类抗肿瘤药第三节 非细胞毒类抗肿瘤药第四节 细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应重点难点熟悉了解掌握抗肿瘤药物的分类；细胞毒类抗肿瘤药常用药物、药理作用和不良反应；分子靶向药物概念、种类及靶点。抗肿瘤药物的耐药机制；非细胞毒类药物进展。肿瘤免疫治疗药物；抗肿瘤药物的应用原则。抗恶性肿瘤药的药理学基础第一节恶性肿瘤（cancer，malignant tumor，neoplasm）严重危害人类健康的常见病、多发病。已成为人类仅次于心血管疾病的第二大死因。治疗方法 药物治疗、手术治疗、放射治疗、免疫治疗、基因治疗、中医中药治疗

2、等。1. 细胞毒类药物：传统化疗药物影响肿瘤细胞的核酸和蛋白质结构和功能。直接抑制肿瘤细胞增殖或诱导肿瘤细胞凋亡。2. 非直接细胞毒类药物调节体内激素平衡。分子靶向药物。肿瘤免疫治疗药物。一、抗肿瘤药的分类1. 细胞周期：细胞从一次分裂结束起到下一次细胞分裂结束的时间（一）细胞毒类抗肿瘤药的作用机制肿瘤细胞群包括增殖细胞群、静止期细胞群（G0）和无增殖能力细胞群。生长比率（growth fraction， GF）：肿瘤增殖细胞群与全部肿瘤细胞群之比。细胞周期分为4个时相：二、抗肿瘤药的药理作用和耐药机制G1期：DNA合成前期S 期：DNA复制期G2期：DNA合成后期M 期：有丝分裂期2. 细胞

3、毒类抗肿瘤药按细胞周期分类（1）细胞周期非特异性药物：对增殖周期各期包括G0期都有杀伤作用。烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替派、氮甲等。抗生素：丝裂霉素、放线菌素D、博来霉素。（2）细胞周期特异性药物：仅对某一增殖期细胞有杀伤作用。作用于S期的药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、巯基嘌呤、5-FU等。作用于M期的药物：长春新碱、长春碱、秋水仙碱。CCSA长春碱类、紫杉碱类 CCNSA烷化剂、抗生素、铂类化合物 CCSA，细胞周期特异性药物CCNSA，细胞周期非特异性药物 CCSA博来霉素细胞毒类抗肿瘤药-按细胞周期分类CCSA抗代谢类、拓扑异构酶抑制药 激素类及其拮抗药调节体内激素平衡。 分子靶向药

4、物以肿瘤分子病理过程的关键调控分子等为靶点的药物。 肿瘤免疫治疗药物提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性。（二）非细胞毒类抗肿瘤药的作用机制抗肿瘤药物按作用机制分类核苷酸脱氧核苷酸DNARNA氟尿嘧啶巯嘌呤甲氨蝶呤阿糖胞苷蛋白质三尖杉酯碱L-门冬酰胺酶分子靶向药物博来霉素烷化剂、铂剂丝裂霉素柔红霉素依托泊苷放线菌素长春碱类抑制作用天然耐药（natural resistance）：某些肿瘤细胞对药物开始就不敏感。获得性耐药（acquired resistance）：肿瘤细胞经化疗药物作用后，尤其是长期小剂量给药后才发生不敏感的现象。多药耐药性 （multidrug resistance

5、，MDR）：恶性肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗肿瘤药的耐药性。（三）耐药性（resistance）细胞毒类抗肿瘤药第二节化学结构与核酸合成代谢所必需的嘌呤、嘧啶或叶酸相似。又称为抗代谢药，干扰核酸代谢，抑制细胞分裂增殖。主要作用于S期，属于细胞周期特异性药物。根据作用靶位不同，分为二氢叶酸还原酶抑制药：甲氨蝶呤。胸苷酸合成酶抑制药（抗嘧啶药）：氟尿嘧啶。嘌呤核苷酸合成抑制药（抗嘌呤药）：巯嘌呤。核苷酸还原酶抑制药：羟基脲DNA聚合酶抑制药：阿糖胞苷一、影响核酸生物合成的药物【药理作用】竞争性抑制二氢叶酸还原酶，阻止叶酸还原为四氢叶酸，抑制脱氧胸苷酸合成

6、，继而抑制S期DNA合成，也可干扰RNA和蛋白质合成。【临床应用】儿童急性白血病、绒毛膜上皮癌。【不良反应】常见消化道反应，口腔炎、胃炎和腹泻等，严重时可导致出血或溃疡；骨髓抑制，白细胞和血小板减少，大剂量治疗一定时间后肌注甲酰四氢叶酸钙作为救援剂，保护骨髓正常细胞；长期应用导致肝、肾、肺间质损害、脱发和致畸。1. 二氢叶酸还原酶抑制药甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）【药理作用】抑制脱氧胸苷酸合成酶，从而抑制脱氧胸苷酸合成，阻止DNA合成；在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，能渗入RNA产生伪代谢产物，干扰蛋白质的合成，所以对G1和G2期细胞也有作用。 【临床应用】胃肠道癌（食管癌、胃

7、癌、肠癌、胰腺癌、肝癌）和乳腺癌疗效较好；卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌也有效。2. 胸苷酸合成酶抑制药氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）【药理作用】 干扰腺嘌呤和鸟嘌呤的合成，从而抑制DNA合成，对S期细胞最好，对G1期有延缓作用。【临床应用】儿童急性淋巴细胞性白血病和绒毛膜上皮癌。【不良反应】 胃肠道反应及骨髓抑制，偶见肝、肾损害。3. 嘌呤核苷酸互变抑制药 巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）【药理作用】阻止胞苷酸还原为脱氧胞苷酸，抑制DNA合成，选择性杀死S期细胞；用药后肿瘤细胞同步化到G1期，增加放化疗敏感性。【临床应用】慢性粒细胞白血病疗效显著；对黑色

8、素瘤有暂时缓解作用。【不良反应】 轻度胃肠道反应，骨髓抑制，致畸。4. 核苷酸还原酶抑制药羟基脲 （hydroxycarbamide，HU）【药理作用】 对S期细胞最敏感，对G1/S、S/G2期也有抑制。体内转变为2或3磷酸阿糖胞苷，抑制DNA多聚酶，从而抑制DNA合成；也可掺入DNA中，干扰DNA复制使细胞死亡。【临床应用】成人急性粒细胞性白血病或单核细胞白血病。【不良反应】 严重胃肠道反应和骨髓抑制；静注引起静脉炎。5. DNA多聚酶抑制药阿糖胞苷 （cytarabine，Ara-C） 烷化剂：与核酸、蛋白质起烷化反应，形成交叉联结或引起脱嘌呤，破坏DNA而使细胞分裂终止、死亡。如氮芥、环

9、磷酰胺、噻替派和亚硝脲类等； 抗生素：丝裂霉素机制与烷化剂相似；博来霉素释放自由基，导致DNA单链或双链断裂； 铂类配合物：机制同上，如顺铂等； 拓扑异构酶抑制药：阻止DNA复制和修复，如喜树碱类、鬼臼毒素类等。二、影响DNA结构与功能的药物 1. 烷化剂氮芥（nitrogen mustard）最早用于临床的抗肿瘤药。【临床应用】霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤。恶性淋巴瘤的联合治疗（纵隔压迫明显者）。【不良反应】恶心、呕吐、黄疸、眩晕、听力减退、脱发、月经失调、皮疹。选择性高，抗瘤谱广，毒性较低，临床上常用的烷化剂。【药理作用】 细胞周期非特异性药物，体内转化为活性产物磷酰胺氮芥，与DNA发生烷化交

10、叉联结，影响DNA功能。【临床应用】恶性淋巴瘤疗效显著；多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、神经母细胞瘤、乳腺癌和肺癌等。环磷酰胺 （cyclophosphamide，CTX）亚硝脲类卡莫司汀（carmustine，BCNU）【药理作用】体内活性代谢产物可与DNA交叉起烷化作用。脂溶性高，易通过血脑屏障。【临床应用】原发性及转移性脑肿瘤；黑色素瘤、恶性淋巴瘤、胃肠道肿瘤和骨髓瘤。【不良反应】骨髓抑制、肝肾损害。2. 破坏DNA的铂类配合物顺铂和卡铂【药理作用】细胞周期非特异性药，抗瘤谱广。癌细胞低氯离子环境下水解为有烷化功能的阳离子水化物与DNA碱基对形成交叉联结，破坏DNA结构和功能。

11、【临床应用】卡铂抗瘤作用强于顺铂，毒性较低。缺氧实体瘤，如睾丸恶性肿瘤、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、头颈部癌、小细胞肺癌等。3. 破坏DNA的抗生素类丝裂霉素C （mitomycin C，MMC）【药理作用】周期非特异性药，抗瘤谱广。与DNA形成交叉联结，阻止DNA复制，也可使部分DNA断裂。【临床应用】 肺癌、胃癌、乳腺癌、慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤等；【不良反应】 明显而持久的骨髓抑制、消化道反应、偶有心、肝、肾损伤及间质性肺炎，注射局部刺激性大。博来霉素 （bleomycin，BLM）【药理作用】 与DNA结合，引起DNA单链或双链断裂，抑制细胞增殖。【临床应用】 各种鳞状上皮细胞癌（头

12、颈部、口腔、食道、阴茎、宫颈）。【不良反应】 发热、脱发，肺毒性引起肺纤维化和间质性肺炎。4. 拓扑异构酶抑制药喜树碱类（camptothecin，CPT）羟基喜树碱、拓扑替康、依林替康【药理作用】 特异性抑制DNA拓扑异构酶I，干扰DNA复制、转录和修复，为细胞周期特异性药物。【临床应用】 胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性及慢性粒细胞性白血病、膀胱癌、大肠癌及肝癌。【不良反应】 泌尿道刺激、消化道反应、骨髓抑制。鬼臼毒素及其衍生物依托泊苷（VP-16）和替尼泊苷（VM-26）【药理作用】 鬼臼毒素：抑制微管聚合，使有丝分裂停止；VP-16和VM-26：特异性抑制DNA拓扑异构酶，干扰DN

13、A复制、转录和修复，为细胞周期非特异性药物。VM-26作用是VP-16的510倍。【临床应用】 VP-16毒性最低，用于肺癌、睾丸肿瘤及恶性淋巴瘤；VM-26用于儿童白血病和脑瘤。三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物【药理作用】直接嵌入DNA，阻止RNA转录和DNA复制；细胞周期非特异性药物，S期尤为敏感。【临床应用】抗瘤谱广，疗效好。耐药的急性淋巴细胞或粒细胞白血病、恶性淋巴肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌和膀胱癌等。【不良反应】心脏毒性、骨髓抑制、消化道反应等。多柔比星（doxorubicin）1. 微管蛋白活性抑制药：长春新碱类、紫杉醇。2. 干扰核糖体功能：三尖杉生物碱类

14、。3. 影响氨基酸供应：L-门冬酰胺酶。 四、抑制蛋白质合成与功能的药物1. 微管蛋白活性抑制药长春碱类【药理作用】抑制微管聚合和纺锤体形成，抑制M期；干扰蛋白质合成和RNA多聚酶，对G1期也有作用。【临床应用】长 春 碱：急性白血病、恶性淋巴瘤和绒毛膜上皮癌；长春新碱：小儿急性淋巴细胞白血病；长春地辛：肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、食管癌等；长春瑞宾：肺癌、乳腺癌、卵巢癌和淋巴瘤等。【药理作用】促进微管聚合、抑制解聚，抑制M期。【临床应用】卵巢癌、乳腺癌有特效；肺癌、食管癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑癌等有疗效。【不良反应】 骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性和过敏反应。紫杉醇类（pacl

15、itaxel，taxol）细胞周期非特异性药物，三尖杉属植物含有的生物碱。【药理作用】 促使核糖体降解，抑制蛋白质合成，有丝分裂停止。【临床应用】 急性粒细胞、急性单核细胞性和慢性粒细胞白血病。【不良反应】 骨髓抑制、胃肠反应、脱发。2. 干扰核蛋白体功能的药物三尖杉生物碱类三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱【药理作用】 消耗血清中的门冬酰胺，肿瘤细胞无法自行合成而受到抑制。【临床应用】 急性淋巴细胞性白血病。【不良反应】 精神症状、胃肠反应，偶见过敏，需作皮试。3. 影响氨基酸供应的药物L-门冬酰胺酶非细胞毒类抗肿瘤药第三节一、调节体内激素平衡药物二、分子靶向药物三、肿瘤免疫治疗药物【药理作用】直接对

16、抗雄激素，间接减少雄激素分泌。【临床应用】 前列腺癌和绝经期乳腺癌。一、激素类雌激素类己烯雌酚 （diethylstilbestrol）【药理作用】直接对抗雌激素，间接减少雌激素分泌；对抗催乳素对乳腺刺激作用。【临床应用】 晚期乳腺癌，对骨转移者疗效较佳。雄激素类丙酸睾酮、二甲基睾酮、氟羟甲酮特点耐受性好，毒性反应较轻；多与细胞毒类抗肿瘤药联合应用；肿瘤细胞携带的药靶分子在治疗前、后表达与突变决定了药物的疗效和预后。单克隆抗体类小分子化合物类其他二、分子靶向药物第一个分子靶向药物（1997批准）【药理作用】人鼠嵌合型CD20单克隆抗体。引起CD20阳性B细胞溶解，抑制增殖，诱导凋亡。【临床应用

17、】 CD20阳性B淋巴球过多所造成的疾病。包括淋巴癌、白血病、移殖排斥和某些自体免疫疾病。（一）单克隆抗体类利妥昔单抗（rituximab）第一个小分子靶向药物，蛋白酪氨酸激酶Bcl-Abl抑制药（2001年批准）【药理作用】与Abl酪氨酸激酶ATP位点结合，抑制酶活性，阻止Bcr-Abl阳性细胞的增殖并诱导其凋亡；对c-Kit受体酪氨酸激酶也有抑制作用。【临床应用】 Bcr-Abl阳性慢性粒细胞白血病。c-Kit阳性胃肠道间质瘤。（二）小分子化合物类伊马替尼（imatinib）（三）其他维甲酸类（retinoic acid）全反式维甲酸（ATRA）、13-顺式维甲酸和9-顺式维甲酸【药理作用

18、】与PML-RAR融合蛋白的维甲酸受体RAR结构域结合，引起蛋白变构和降解，重新启动髓系细胞分化基因调控网络，诱导白血病细胞分化、成熟、继而凋亡。【临床应用】 急性早幼粒细胞白血病（APL）。单用易耐药，与亚砷酸联合用药。【药理作用】作用于PML-RAR融合蛋白中的PML，诱导蛋白变构和降解，诱导白血病细胞分化、成熟、继而凋亡。【临床应用】 与全反式维甲酸联合用药：使约90%的急性早幼粒细胞白血病（APL）患者达到5年无病生存，且未见长期毒性作用，APL成为第一种基本可被治愈的急性髓细胞性白血病。亚砷酸（arsenious acid， As2O3） 伊匹单抗 尼伏单抗 派姆单抗三、肿瘤免疫治疗

19、细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应第四节根治性化疗的要求：由作用机制不同、毒性反应各异、使用有效的药物组成联合化疗方案，运用足够的剂量和疗程，尽量缩短间隙期。联合用药的优点是：1. 用耐受的最大有效剂量，最大程度杀灭细胞；2. 抗瘤谱扩大；3. 延缓耐药性的产生。抗恶性肿瘤药的联合应用1. 从细胞增殖动力学考虑招募 （recruitment） 作用同步化 （synchronization） 作用2. 从药物作用机制考虑3. 从药物毒性考虑减少毒性的重叠降低药物的毒性 4. 从药物的抗瘤谱考虑5. 从药物的药用药剂量考虑6. 小剂量长期化疗联合用药的一般原则近期毒性共有的毒性反应：出现较早

20、，大多发生于增殖迅速的组织，如骨髓、胃肠道黏膜和毛囊等，因此出现了骨髓抑制、恶心、呕吐、胃炎及脱发等常见不良反应；特有的毒性反应：发生较晚，常发生于长期大量用药后，可累及心、肾、肝等重要器官。远期毒性主要见于长期生存的患者，包括第二个原发恶性肿瘤、不育和致畸。毒性反应抗肿瘤药物的分类：细胞毒类药物和非直接细胞毒类药物。细胞毒类抗肿瘤药物：干扰核酸生物合成，如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤、阿糖胞苷。影响DNA结构与功能，如氮芥、环磷酰胺、塞替派、亚硝脲类、顺铂和丝裂霉素。嵌入DNA阻止转录，如放线菌素D 、多柔比星、博来霉素。抑制蛋白质合成与功能，如长春碱类、紫衫类、鬼臼毒素、高三尖杉酯碱和L-门冬酰胺酶。