《药理学》第三十七章 胰岛素及其他降血糖药.pptx

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1、第三十七章胰岛素及其他降血糖药第一节 胰岛素第二节口服降血糖药第三节其他降血糖药重点难点熟悉了解掌握糖尿病药物的分类，代表性药物的药理作用机制。胰岛素的适应证及不良反应。新型降血糖药物的作用及应用。胰岛素第一节胰岛素（insulin）是由两条多肽链组成的酸性蛋白质，A链含21个氨基酸残基，B链含30个氨基酸残基，A、B两链通过两个二硫键以共价相连。药用胰岛素多从猪、牛胰腺提取。胰岛素结构有种属差异，可引起过敏反应。目前通过DNA重组技术可人工合成胰岛素。一、简介 口服无效，必须注射给药。 皮下注射吸收快，尤以前臂外侧和腹壁明显。 t1/2约10min，但作用可维持数小时。 主要在肝、肾灭活，经

2、谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可被肾胰岛素酶直接水解，10%以原形自尿液排出。因此，严重肝肾功能不良影响其灭活。二、体内过程1. 促进脂肪合成，抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的转运，使其利用率增加。2. 促进糖原的合成和贮存，加速葡萄糖的氧化和酵解，并抑制糖原分解和异生而降低血糖。3. 增加氨基酸的转运和核酸、蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。4. 加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流，在伴发相应疾病时应予充分注意。5. 促进钾离子进入细胞，降低血钾浓度。三、药理作用胰岛素属多肽类激素，分子较大，不易进入靶细胞而只作用于膜受体，通过第

3、二信使而产生生物效应。胰岛素受体（insulin receptor，IR）是由两个亚单位及两个亚单位组成的大分子蛋白复合物。亚单位在胞外，含胰岛素结合部位，亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase，TPK）。胰岛素与胰岛素受体的亚基结合后迅速引起亚基的自身磷酸化，进而激活亚基上的酪氨酸蛋白激酶，由此导致对其他细胞内活性蛋白的连续磷酸化反应，进而产生降血糖等生物效应。四、作用机制 1型糖尿病。 新诊断的2型糖尿病患者，如有明显的高血糖症状和（或）血糖及糖化血红蛋白水平明显升高，一开始即采用胰岛素治疗，加或不加其他药物。 2型糖尿病经饮食控制或用

4、口服降血糖药未能控制者。 发生各种急性或严重并发症的糖尿病，如酮症酸中毒及非酮症性高渗性昏迷。 合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病。 细胞内缺钾者，胰岛素与葡萄糖同用可促使钾内流。五、临床应用分类：（1）速效胰岛素：包括普通胰岛素及经分子改构获得的赖脯胰岛素。特点是：溶解度高；可静脉注射，适用于重症糖尿病初治及有酮症酸中毒等严重并发症者；皮下注射起效迅速，作用时间短（维持68小时）。（2）中效胰岛素：包括低精蛋白锌胰岛素和珠蛋白锌胰岛素。（3）长效胰岛素：如精蛋白锌胰岛素，近乎中性，注射后逐渐释出胰岛素，作用延长（维持24 36小时），但不能静脉给药，采用皮下给药的

5、方式。（4）单组分胰岛素：为高纯度胰岛素（纯度大于99%）。五、临床应用低血糖症过敏反应胰岛素抵抗 脂肪萎缩：见于注射部位，女性多于男性。应用高纯胰岛素后已较少见。六、不良反应口服降血糖药第二节 甲苯磺丁脲是在磺胺类基础上发展而来，与氯磺丙脲同属第一代磺酰脲类降糖药。 若在苯环上接一带芳香环的碳酰胺即成为第二代磺酰脲类如格列本脲（glyburide，优降糖，glibenclamide）、格列吡嗪（glipizide，吡磺环己脲），作用可增加数十至上百倍； 若在磺酰脲的尿素部分加一个二环杂环，则不仅可降血糖，且能改变血小板功能，对糖尿病患者容易凝血和有血管栓塞倾向可能有益，代表药有格列美脲（gl

6、imepiride）、格列齐特（gliclazide）。一、磺酰脲类(sulfonylureas)1. 降血糖刺激胰岛细胞释放胰岛素。降低血清糖原水平。增加胰岛素与靶组织的结合能力。2. 对水排泄的影响格列本脲、氯磺丙脲有抗利尿作用，但不降低肾小球滤过率，这是促进ADH分泌和增强其作用的结果，可用于尿崩症。3. 对凝血功能的影响药理作用及机制磺酰脲类降糖药在胃肠道吸收迅速而完全，与血浆蛋白结合率高，多数药物在肝内氧化成羟基化合物，并迅速从尿中排出。体内过程1. 用于胰岛功能尚存的2型糖尿病且单用饮食控制无效者。2. 尿崩症：只用氯磺丙脲，0.1250.5 g/d，可使患者尿量明显减少。临床应用

7、常见不良反应为皮肤过敏、胃肠不适、嗜睡及神经痛，也可致黄疸和肝损害，尤以氯磺丙脲多见。少数患者有白细胞、血小板减少及溶血性贫血，因此需定期检查肝功能和血象。较严重的不良反应为持久性的低血糖症，常因药物过量所致。老人及肝、肾功能不良者发生率高，故老年及肾功能不良的糖尿患者忌用。新型磺酰脲类降糖药较少引起低血糖。不良反应由于磺酰脲类血浆蛋白结合率高，表观分布容积小，因此会与其他药物（如保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素等）发生竞争性结合血浆蛋白，使游离药物浓度上升而引起低血糖反应。消耗性患者血浆蛋白含量低，黄疸患者血浆胆红素水平高，也能竞争血浆蛋白结合部位，更易发生低血糖。乙醇抑制糖原异

8、生和肝葡萄糖输出，故患者饮酒会导致低血糖。氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药均可降低磺酰脲类的降血糖作用，须注意。药物相互作用常用的有二甲双胍（metformin，甲福明）、苯乙双胍（phenformin，苯乙福明）。二、双胍类三、胰岛素增敏剂胰岛素抵抗有获得性及遗传性两种：1型糖尿病患者仅有获得性胰岛素抵抗，在控制血糖后胰岛素抵抗可消失；2型患者的胰岛素抵抗是遗传性的，需给予提高机体胰岛素敏感性的药物进行治疗。目前对2型糖尿病治疗从单纯增加胰岛素的数量转移到提高组织对胰岛素的敏感性上来。代表药物：吡格列酮（pioglitazone）、罗格列酮（rosiglitazone）、曲格列酮

9、（troglitazone）、环格列酮（ciglitazone）、恩格列酮（englitazone）等。1. 改善胰岛素抵抗、降低高血糖：可降低骨骼肌、脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗。2. 改善脂肪代谢紊乱：能显著降低2型糖尿病患者甘油三酯，增加总胆固醇和HDL-C的水平。3. 防治2型糖尿病血管并发症：曲格列酮可抑制血小板内磷酸肌醇信号通路而明显降低血小板聚集反应，抗动脉粥样硬化，减少心血管病死率。4. 改善胰岛细胞功能：可增加胰腺胰岛的面积、密度和胰岛中胰岛素含量而对胰岛素的分泌无影响，通过减少细胞死亡来阻止胰岛细胞的衰退。药理作用及机制主要用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病。临床应用副作用主要有

10、嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。曲格列酮由于特异性肝毒性已不在临床上使用。罗格列酮由于潜在的导致心血管事件的作用被限制使用。不良反应阿卡波糖和伏格列波糖是-葡萄糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitors）。此类药物在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的糖苷水解酶，从而减慢碳水化合物水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收。单独应用或与其他降糖药合用，可降低患者的餐后血糖。主要副作用为胃肠道反应。服药期间应增加饮食中碳水化合物的比例，并限制单糖的摄入量，以提高药物的疗效。四、-葡萄糖苷酶抑制剂与餐时血糖调节药瑞格列奈作为“第一个餐时血糖调节药”上市。它是一种促

11、胰岛素分泌剂，最大的优点是促进糖尿病患者胰岛素生理性分泌曲线的恢复。该药主要适用于2型糖尿病患者，老年糖尿病患者也可服用，且适用于糖尿病肾病者。因其结构中不含硫，故对磺脲类药物过敏者仍可使用。其他降血糖药第三节胰高血糖素样肽-1是一种肠促胰素，由肠道L细胞分泌。具有以下生理作用： 以葡萄糖依赖的方式作用于胰岛B细胞，促进胰岛素基因的转录，使胰岛素的合成和分泌增加； 刺激细胞的增殖和分化，抑制凋亡，增加胰岛细胞数量； 强烈抑制胰岛细胞的胰高血糖素分泌； 促进胰岛细胞生长抑素分泌，而生长抑素又作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分泌； 抑制食欲与摄食； 延缓胃内容物排空等。一、胰高血糖素样肽-1依克

12、那肽是新近研制成功并获准上市的一种长效GLP-1受体激动药。它通过长效激动GLP-1受体，以依赖于血糖增高的方式发挥其作用。临床研究证实，该药能在不引起低血糖和增加体重风险的基础上治疗2型糖尿病。给药：注射用药，每天给药两次（通常在早餐和晚餐之前）。副作用：胃肠反应如恶心、呕吐、腹泻等，一般为轻到中度，通常随继续用药而减轻。其禁忌证包括严重的胃肠道疾病和明显的肾功能不全（肌酐廓清率小于30ml/min）。依克那肽醋酸普兰林肽 是胰淀粉样多肽（胰淀素，淀粉不溶素）的一种合成类似物，与内源性胰淀粉样多肽有着相同的生物学功能，也是至今为止继胰岛素之后第二个获准用于治疗1型糖尿病的药物。较好地克服了天然胰淀粉样多肽不稳定、易水解、黏稠性大、易凝集的缺陷。主要用于1型和2型糖尿病患者胰岛素治疗的辅助治疗，但不能替代胰岛素。二、胰淀粉样多肽类似物1. 胰岛素与胰岛素受体产生降血糖等生物效应，主要用于治疗1型糖尿病，低血糖症是最重要，也是最常见的不良反应。2. 口服用药包括磺酰脲类、双胍类、-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏药及餐时血糖调节药等。3. 磺酰脲类可降低正常人血糖，对胰岛功能尚存的患者有效；双胍类尤适用于肥胖及单用饮食控制无效者；-葡萄糖苷酶抑制药可降低患者的餐后血糖；瑞格列奈为餐时血糖调节药。