《生物化学与分子生物学》第十三章DNA损伤和损伤修复.ppt

《《生物化学与分子生物学》第十三章DNA损伤和损伤修复.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《《生物化学与分子生物学》第十三章DNA损伤和损伤修复.ppt（46页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、第13章 DNA损伤和损伤修复第一节 DNA损伤第二节 DNA损伤修复第三节 DNA损伤及其修复的意义重点难点熟悉了解掌握直接修复、切除修复、重组修复和跨越损伤修复等直接修复、切除修复、重组修复和跨越损伤修复等DNADNA损伤修损伤修复途径。复途径。不仅不仅DNADNA损伤，损伤，DNADNA损伤修复障碍同样与肿瘤、衰老以及免疫损伤修复障碍同样与肿瘤、衰老以及免疫性疾病等多种疾病的发生密切关联性疾病等多种疾病的发生密切关联1 1）DNADNA损伤损伤的类型；的类型；2 2）究竟有哪些）究竟有哪些因素因素可引发可引发DNADNA损伤损伤；3 3）体外因素是通过体内因素引发体外因素是通过体内因素引

2、发DNADNA损伤的。损伤的。DNA损伤第一节一. 多种因素通过不同机制导致DNA损伤二. DNA损伤有多种类型一. 多种因素通过不同机制导致DNA损伤DNADNA损伤的定义损伤的定义各种体内外因素所导致的各种体内外因素所导致的DNADNA组成与结构的变化称为组成与结构的变化称为DNADNA损损伤（伤（DNA damageDNA damage）物理和化学因素物理和化学因素引发引发DNADNA的损伤的损伤X低波长紫外线照射致使胸腺嘧啶二聚体形成低波长紫外线照射致使胸腺嘧啶二聚体形成二. DNA损伤有多种类型DNA损伤修复第二节一. 直接修复二. 切除修复一. 重组修复二. 跨越损伤修复400nm

3、光子光子 次甲四氢叶酸次甲四氢叶酸 FADH2 T-TT+TDNA复制复制DNA复制复制6-O-6-O-甲基鸟嘌呤甲基鸟嘌呤带有活性带有活性SHSH基团的甲基转移基团的甲基转移酶结合在甲基化的碱基部位酶结合在甲基化的碱基部位甲基转移酶将甲基结合甲基转移酶将甲基结合在自身在自身SHSH上，完成修复上，完成修复甲基化后失活甲基化后失活的甲基转移酶的甲基转移酶DNADNA连接酶连接酶5 5 3 35 5 3 3二. 切除修复碱基切除修复DNADNA糖苷酶特糖苷酶特异性识别并水异性识别并水解受损碱基解受损碱基，产生产生APAP位点位点APAP位位点点的的形形成成机机制制基因名称基因名称基因定位基因定位

4、编码蛋白大小编码蛋白大小aaaa编码蛋白定位编码蛋白定位编码蛋白的主要功能编码蛋白的主要功能XPA9q22.3273细胞核可能结合受损DNA，为修复复合体其他因子到达DNA受损部位指示方向XPB2q21782细胞核在DNA切除修复中，发挥解螺旋酶的功能XPC3p25940细胞核可能是受损DNA识别蛋白XPD19q13.3760细胞核转录因子TFH的一个亚单位，与XPB一起，在受损DNA修复中，发挥解螺旋酶功能XPE11q12-1311p11-121140427细胞核主要结合受损DNA的嘧啶二聚体XPF16p13.12905细胞核结构专一性DNA修复核酸内切酶，在DNA损伤切除修复中，在受损DN

5、A的5端切口XPG13q331186细胞核镁依赖的单链核酸内切酶，在DNA损伤切除修复中，在受损DNA的3端切口人类人类XPXP相关的相关的DNADNA损伤核苷酸切除修复系统缺陷基因损伤核苷酸切除修复系统缺陷基因转录偶联修复转录偶联修复 核苷酸切除修复不仅能够修复整个基因组中的损伤，而且还能够修复那些正在转录的基因的模板链上的损伤，后者又称为转录偶联修复。 在转录偶联修复中，由RNA聚合酶承担起识别损伤部位的任务。三. 重组修复XRCCXRCCRad51RPARPANbsNbs55555553333335555555555555555533333333333335353333331 12 23

6、 34 45 5DNADNA双联断裂损伤部位双联断裂损伤部位DNADNA末端加工末端加工链交换链交换DNADNA合成合成新合成的新合成的DNADNA链连接，交叉分离链连接，交叉分离Rad50Rad50MreMreRad52Rad52Rad51B/Rad51C/Rad51DRad51B/Rad51C/Rad51DXRCC2/XRCC3XRCC2/XRCC3同同源源重重组组修修复复注释注释：由黑色与灰色线条组成的DNA双链为断裂损伤的DNA双链。由深蓝色与浅蓝色线条组成的DNA双链为完好DNA双链，与断裂损伤的DNA双链序列同源左图D，两个方向的重组合成的DNA中，只有右侧的酶或相关蛋白被标示出来

7、。左图E, 红色线条框所示的四条DNA单链的交叉互补中，灰色的DNA单链与浅蓝色的DNA单链互补，后者是前者合成的模版；黑色的DNA单链与深蓝色的DNA单链互补，同样后者是前者合成的模版。F FB BC CD DE EA ADNADNA末端加工末端加工非同源末端连接的重组修复非同源末端连接的重组修复DNA-PKcsDNA-PKcsKuKu四. 跨越损伤修复p正在复制的正在复制的DNA聚合酶遭遇尚未修复的聚合酶遭遇尚未修复的DNA损伤，细胞自动防故障系统能够使复制体损伤，细胞自动防故障系统能够使复制体绕过损伤部位继续复制，这一机制即跨越损伤修复。绕过损伤部位继续复制，这一机制即跨越损伤修复。p跨

8、越损伤修复包括重组跨越损伤修复和合成跨越损伤修复。跨越损伤修复包括重组跨越损伤修复和合成跨越损伤修复。p大肠杆菌重组跨越损伤修复，当复制进行到损伤部位时，大肠杆菌重组跨越损伤修复，当复制进行到损伤部位时，DNA聚合酶聚合酶停止向前移动，停止向前移动，脱离受损的脱离受损的DNA模版，在受损模版，在受损DNA部位下游重新启动复制。在新合成的子链部位下游重新启动复制。在新合成的子链DNA上上的缺口，通过重组机制修复。的缺口，通过重组机制修复。p大肠杆菌合成跨越损伤修复，其损伤部位大肠杆菌合成跨越损伤修复，其损伤部位DNA的合成是由新的的合成是由新的DNA聚合酶聚合酶或或完成。完成。p合成跨越损伤修复

9、种，跨越损伤的新的合成跨越损伤修复种，跨越损伤的新的DNA聚合酶虽然依赖模板，但不依赖于碱基互聚合酶虽然依赖模板，但不依赖于碱基互补配对，故合成差错率较高。补配对，故合成差错率较高。p跨越损伤修复是跨越损伤修复是DNA损伤修复的最后一种手段，其重组酶或损伤修复的最后一种手段，其重组酶或DNA聚合酶在应答聚合酶在应答DNA损伤时被诱导表达。损伤时被诱导表达。重重组组跨跨越越损损伤伤修修复复合成跨越损伤修复合成跨越损伤修复Pol 或或SOS修复中修复中LexA-RecA操 纵 子 的操 纵 子 的作 用 机 制作 用 机 制 LexALexA基因基因RecARecA基因基因可诱导基因可诱导基因DN

10、ADNA损伤部位损伤部位DNADNA损伤部位损伤部位DNADNA大范围损伤部位大范围损伤部位DNA损伤及其修复的意义第三节一. DNA损伤具有双重效应二. DNA损伤修复障碍与多种疾病相关一、DNA损伤具有双重效应一是给一是给DNADNA带来永久性的改变，即突变，可能改变基因带来永久性的改变，即突变，可能改变基因的编码序列或者基因的调控序列。的编码序列或者基因的调控序列。二是二是DNADNA的这些改变使得的这些改变使得DNADNA不能用作复制和转录的模板不能用作复制和转录的模板，使细胞的功能出现障碍，重则死亡。，使细胞的功能出现障碍，重则死亡。DNADNA损伤的生物学后果损伤的生物学后果二、D

11、NA损伤修复缺陷与多种疾病相关DNADNA损伤修复缺陷与肿瘤的发生密切关联。损伤修复缺陷与肿瘤的发生密切关联。DNADNA损伤修复缺陷与遗传性疾病密切关联。损伤修复缺陷与遗传性疾病密切关联。DNADNA损伤修复缺陷与免疫性疾病密切关联。损伤修复缺陷与免疫性疾病密切关联。DNADNA损伤修复能力弱与生命衰老密切关联。损伤修复能力弱与生命衰老密切关联。DNADNA损伤修复系统缺陷有关的人类疾病损伤修复系统缺陷有关的人类疾病 类别类别易患疾病易患疾病修复系统缺陷修复系统缺陷 着色性干皮病着色性干皮病皮肤癌、黑色素瘤皮肤癌、黑色素瘤核苷酸切除修复核苷酸切除修复 遗传性非息肉性结肠癌遗传性非息肉性结肠癌

12、结肠癌、卵巢癌结肠癌、卵巢癌错配修复错配修复，转录偶联修复转录偶联修复 遗传性乳腺癌遗传性乳腺癌乳腺癌、卵巢癌乳腺癌、卵巢癌同源重组修复同源重组修复 Bloom Bloom综合征综合征白血病、淋巴瘤白血病、淋巴瘤非同源末端连接重组修复非同源末端连接重组修复 范科尼贫血范科尼贫血再生障碍性贫血、白血病、生长迟缓再生障碍性贫血、白血病、生长迟缓重组跨越损伤修复重组跨越损伤修复 Cockyne Cockyne综合征综合征视网膜萎缩、侏儒、耳聋、早衰、对视网膜萎缩、侏儒、耳聋、早衰、对UVUV敏感敏感核苷酸切除修复核苷酸切除修复，转录偶联修复转录偶联修复 毛发硫营养不良症毛发硫营养不良症毛发易断、生长

13、迟缓毛发易断、生长迟缓 核苷酸切除修复核苷酸切除修复生物多样性依赖于生物多样性依赖于DNADNA突变与突变与DNADNA修复之间的平衡修复之间的平衡DNADNA突变突变DNADNA修复修复平衡平衡DNA损伤是指各种体内外因素导致的DNA组成与结构上的变化，主要包括碱基或戊糖基的破坏、碱基错配、DNA单链或双链断裂、DNA链共价交联等。DNA复制中错配、DNA结构不稳定性、机体代谢中的有害活性分子等体内因素，可诱发DNA损伤；物理因素、化学因素和生物因素等体外因素也均可损伤DNA。DNA损伤具有双重生物学效应。各种因素诱发的DNA结构改变是生物进化的基础；同时DNA的损伤也可使细胞功能出现障碍，与多种疾病相关。细胞拥有DNA损伤修复机制，可以修复DNA损伤，恢复DNA正常结构。这一机制对于维持DNA结构的完整性与稳定性，保证生命延续和物种稳定至关重要。细胞有直接修复、切除修复、重组修复和跨越损伤修复等DNA损伤修复途径。一种DNA损伤可通过多种途径修复，一种修复途径也可参与多种DNA损伤修复。DNA损伤修复缺陷与肿瘤、衰老以及免疫性疾病等密切相关。