2022年二甲双胍-项目评估报告.pdf

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1、二甲双胍 - 项目评估报告项目调研报告项目名称 :二甲双胍报告撰写人 :何彧评估日期 :2016 年 11月 15 日精品资料 - - - 欢迎下载 - - - - - - - - - - - 欢迎下载 名师归纳 - - - - - - - - - -第 1 页，共 28 页 - - - - - - - - - - 二甲双胍 - 项目评估报告目录一、二甲双胍简介 . 错误!未定义书签。二、国内已上市的二甲双胍制剂. 2三、申报注册 . 3(一)背景 . 3(二)国内二甲双胍制剂申报注册情况 . 4四、二甲双胍制剂的相关临床研究. 6五、不同剂型单方制剂的区别. 9( 一) 已上市剂型对比. 9

2、( 二) 二甲双胍新剂型. 9六、不同组合复方制剂对比. 10七、二甲双胍的其她适应症或药理作用: . 11( 一) 二甲双胍专家共识中提到的其她作用. 11 1、高脂血症 . 11 2、非酒精性脂肪性肝病. 12 3、多囊卵巢综合征. 13 4、肿瘤 . 14 5、预防糖尿病. 18 ( 二) 文献或网络报道的其她作用. 19 1、促进青少年身高增加. 19 2、抗衰老 . 19 3、减轻体重 . 19 精品资料 - - - 欢迎下载 - - - - - - - - - - - 欢迎下载 名师归纳 - - - - - - - - - -第 2 页，共 28 页 - - - - - - - -

3、 - - 二甲双胍 - 项目评估报告4、促进脑细胞生长. 20 八、总体分析 . 20( 一) 有利因素 . 20 ( 二) 不利因素 . 21 ( 三) 开发建议 . 22 九、参考文献 : . 22精品资料 - - - 欢迎下载 - - - - - - - - - - - 欢迎下载 名师归纳 - - - - - - - - - -第 3 页，共 28 页 - - - - - - - - - - 二甲双胍 - 项目评估报告一、二甲双胍简介 1 二甲双胍 ,1995 年 FDA 正式批准二甲双胍用于治疗二型糖尿病,2004 年, 欧盟正式批准二甲双胍用于治疗10 岁及以上的二型糖尿病患者, 尽

4、管近年来有多个新型降糖药物上市 , 但二甲双胍仍就是全球控制糖尿病的核心药物, 具有良好的单药/ 联合治疗的疗效与安全性证据。二甲双胍被推荐为治疗二型糖尿病的一线首选与全程用药 , 无论患者体重超重 / 肥胖或正常 , 国内外主要糖尿病指南均推荐二甲双胍为治疗二型糖尿病的首选用药。二甲双胍就是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物, 能有效降低糖尿病前期人群发生二型糖尿病的风险,且具有良好的耐受性与长期的有效性, 但在我国预防糖尿病尚不就是二甲双胍的适应症 。二甲双胍具有心血管保护作用, 就是目前唯一被 2013 AACE指南推荐有心血管获益证据的降糖药物。二甲双胍治疗糖尿病的作用机制

5、包括: 通过直接抑制肝脏的糖异生降低空腹血糖; 通过提高外周组织 ( 肌肉、 脂肪)对葡萄糖的摄取与利用降低餐后血糖; 减少小肠内葡萄糖吸收 ; 通过抑制线粒体复合物I 与线粒体氧化磷酸化 , 减少 ATP 合成,激活 AMPK, 促进脂肪酸进入线粒体进行脂肪酸 氧化, 减少脂肪合成 , 从而减轻胰岛素抵抗 ; 改善胰腺胰岛素敏感性 , 提高 细胞对血糖的应答 ; 升高 GLP-1水平。表 1 共识中对糖尿病外其她疾病获益的推荐: 推荐内容推荐等级心血管益处二甲双胍具有明确的心血管保护作用, 二甲双胍的治疗可减少新诊断的二型糖尿病患者及已经发生了心血管疾病的二型糖尿病患者的心血管疾病发生风险A

6、 降糖外益处二甲双胍能够改善脂肪合成与代谢, 改善血脂谱 , 主要就是改善TG 、LDL-C及TC水平 , 对 HDL-C改变不明显C二甲双胍对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者的肝脏血清学酶谱及代谢紊乱均有显著改善 , 但组织学改变不明显C 二甲双胍没有治疗多囊卵巢综合征(PCOS)的适应证 , 但可以提高PCOS 患者的雌二醇水平 , 改善多毛症 , 使月经规律 , 诱导排卵。二甲双胍可作为PCOS 合并 2C 精品资料 - - - 欢迎下载 - - - - - - - - - - - 欢迎下载 名师归纳 - - - - - - - - - -第 4 页，共 28 页 - - - - -

7、 - - - - - 二甲双胍 - 项目评估报告型糖尿病 /IGT 患者 , 生活方式干预 ( 一线治疗 ) 失败或月经不规则且无法应用避孕药 (二线治疗 )情况下的一种治疗药物二甲双胍的使用可能与2 型糖尿病患者发生肿瘤的风险下降相关C 注:A: 强力推荐 , 证据肯定 , 能够改善健康结局, 利大于弊 ;C: 不作为常规推荐, 有证据能够改善健康结局, 但无法明确风险获益比二甲双胍医保 : 二甲双胍片 ( 胶囊) 、二甲双胍肠溶片 (胶囊)就是国家医保甲类品种 , 二甲双胍缓释片 ( 胶囊) 就是国家医保乙类品种。复方制剂均未进入国家医保, 部分复方就是地方医保品种。二甲双胍基药情况 :

8、片剂、胶囊、肠溶 ( 片剂、胶囊 ):0 、25g、0、5g, 进入2012版基药目录二、国内已上市的二甲双胍制剂目前国内已上市的二甲双胍制剂有单一成分的二甲双胍制剂及与其她口服降糖药组成的复方制剂 , 单方制剂包括普通片或胶囊, 缓释片或胶囊 , 肠溶片或胶囊, 复方制剂主要有磺脲类+二甲双胍 , 格列奈类 +二甲双胍 , 噻唑烷二酮类 +二甲双胍,DPP-4 抑制剂 +二甲双胍四类 , 相关产品生产企业数量见下表。表 2 国内已上市二甲双胍制剂通用名规格生产企业数量国产单方情况二甲双胍原料药17 二甲双胍片0、25g 109 0、5g 6 0、85g 1 二甲双胍胶囊0、25g 2 二甲双

9、胍缓释片0、5g 43 0、25g 4 二甲双胍缓释胶囊0、25g 4 盐酸二甲双胍肠溶片0、25g 8 二甲双胍肠溶胶囊0、25g 5 0、5g 1 国产复方制剂情况磺脲类 +二甲双胍二甲双胍格列本脲胶囊250mg/1、25mg 17 500mg/2、5mg 2 二甲双胍格列本脲片250mg/1、25mg 35 250mg/2、5mg 7 精品资料 - - - 欢迎下载 - - - - - - - - - - - 欢迎下载 名师归纳 - - - - - - - - - -第 5 页，共 28 页 - - - - - - - - - - 二甲双胍 - 项目评估报告500mg/2、5mg 6 二

10、甲双胍格列吡嗪片250mg/2、5mg 9 500mg/2、5mg 2 二甲双胍格列吡嗪胶囊250mg/2、5mg 3 二甲双胍格列齐特片250mg/40mg 2 格列奈类 +二甲双胍瑞格列奈二甲双胍片1mg/500mg 1 2mg/500mg 1 噻唑烷二酮类 +二甲双胍吡格列酮二甲双胍片15mg/500mg 2 进口单方情况二甲双胍原料药2 二甲双胍片0、5g 1 二甲双胍缓释片0、5g 1 进口复方制剂情况噻唑烷二酮类 +二甲双胍二甲双胍马来酸罗格列酮片500mg/2mg 1 1g/4mg 1 DPP-4 抑制剂 +二甲双胍二甲双胍维格列汀片850mg/50mg 1 1000mg/50m

11、g 1 西格列汀二甲双胍片50mg/500mg 1 50mg/850mg 1 格列奈类 +二甲双胍瑞格列奈二甲双胍片1mg/500mg 1 2mg/500mg 1 三、申报注册(一)背景2014年 11 月,CFDA发布第二批过度过重复药品品种目录,其中有二甲双胍口服制剂 (也有苯磺酸左旋氨氯地平口服制剂,)。发布重复药品品种目录就是国家食品药品监督管理总局推进药品注册审批制度改革的重要举措 ,就是调整药品审评审批策略的最新成果,对引导社会投资与医药产业结构优化升级具有重要指导意义。下一步,国家食品药品监督管理总局将根据药品注册审批情况,继续完善药品注册信息发布制度,有效引导药物研发的立项与选

12、题 ,将有限的资源向具有临床价值的创新药与临床急需仿制药的审评审批倾斜 ,避免大量重复研发与资源浪费。精品资料 - - - 欢迎下载 - - - - - - - - - - - 欢迎下载 名师归纳 - - - - - - - - - -第 6 页，共 28 页 - - - - - - - - - - 二甲双胍 - 项目评估报告申报二甲双胍单方制剂的品种,其承办日期有在2014 年 11 月后的有6 个(2010 年至今有 42 个,对应 32 家企业 ),这些均未上市。该政策对申报数量未见明显影响。(二)国内二甲双胍制剂申报注册情况国内新适应症申报情况:CDE 上暂未查到二甲双胍用于糖尿病外的

13、其她疾病的适应症申报。由于二甲双胍制剂申报的信息多, 仅查询整理了 2010 年 1 月 1 日至今 (2016年 11 月 7 日)的申报注册情况。2010 年以来 , 二甲双胍制剂申报的适应症均为糖尿病, 未见其她适应症 ; 尽管已有大量二甲双胍单方制剂上市, 但 2010 年以来仍有新申报的单方制剂获批临床, 至今未见其产品上市;2010 年以来 , 二甲双胍制剂的申报注册以复方制剂为主, 从作用机制上瞧包括DPP-4抑制剂 +二甲双胍、- 葡萄糖苷酶抑制剂 +二甲双胍、噻唑烷二酮类 +二甲双胍、 SGLT-2抑制剂 +二甲双胍、磺脲类 +二甲双胍与格列奈类 +二甲双胍等。恩格列净二甲双

14、胍片只有进口申报, 没有国内仿制。江苏恒瑞申报 1、5 类新药瑞格列汀二甲双胍片,2014 年 8 月完成审评 , 未获批临床 ; 沈阳药科大学申报1、5类新药二甲双胍牛磺酸胶囊,2012 年 6 月完成审评, 未获批临床。日本武田的阿格列汀二甲双胍片于2013 年 2 月获批临床 ,2015 年 10 月完成三期临床 , 但尚未见申报生产。从复方的组成类别上瞧DPP-4抑制剂 +二甲双胍与磺脲类类 +二甲双胍的数量较多, 从申报企业的数量上瞧格列奈类+二甲双胍 ( 瑞格列奈 +二甲双胍 , 产品已有进口与国产上市 )的数量最多 , 简单情况见下表 , 详细情况可点击表头超链接进行查瞧。表 3

15、 2010年至今二甲双胍制剂申报注册情况类别名称国内就是否已有产品上市受理号数量申报企业数量审评结论二甲双胍单方制剂二甲双胍 +硬脂酸镁否2 1 基本都已批准临床精品资料 - - - 欢迎下载 - - - - - - - - - - - 欢迎下载 名师归纳 - - - - - - - - - -第 7 页，共 28 页 - - - - - - - - - - 二甲双胍 - 项目评估报告控释片否1 1 普通片就是10 6 肠溶片4 4 肠溶胶囊4 3 缓释片16 13 缓释胶囊2 2 肠溶缓释片否3 2 DPP-4 抑制剂+二甲双胍阿格列汀二甲双胍片否11 6 日本武田已批准临床 ,并完成三期

16、,其她均为申报临床 ,均已获批利格列汀二甲双胍片否18 3 勃林格殷格翰生产批件在审评 ;其她已批临床沙格列汀二甲双胍片否8 3 AstraZeneca AB 生产在审评 ,其她已批临床维格列汀二甲双胍片就是12 5 南京优科生产批件在审评 ,其她临床已审评完毕 ,但未见结论西格列汀二甲双胍片就是12 5 广东东阳光药业与北京万生药业生产批件已制证完毕 ,但未见就是否批准 ,其她临床已获批瑞格列汀二甲双胍片否2 1 恒瑞 1、5 类新药未获批临床-葡萄糖苷酶抑制剂 +二甲双胍阿卡波糖二甲双胍片否5 3 拜耳已批临床 ,海正临床未批准 ,哈尔滨科信必成结论未见噻唑烷二酮类+二甲双胍吡格列酮二甲双

17、胍片就是5 4 均为申报临床 ,均已获批精品资料 - - - 欢迎下载 - - - - - - - - - - - 欢迎下载 名师归纳 - - - - - - - - - -第 8 页，共 28 页 - - - - - - - - - - 二甲双胍 - 项目评估报告SGLT2 抑制剂+二甲双胍恩格列净二甲双胍片否10 1 勃林格殷格翰 2013 年获得临床批件 ,目前验证性临床在审评坎格列净二甲双胍片否6 2 1 家临床获批 ,1 家临床在审评磺脲类 +二甲双胍格列本脲二甲双胍片就是1 1 书面发补格列吡嗪二甲双胍片就是4 3 均已批准临床格列美脲二甲双胍片否11 6 赛诺菲已批生产 ,但未见

18、上市 ,其她已批临床格列奈类 +二甲双胍瑞格列奈二甲双胍片就是60 33 除江苏恒瑞外 ,基本均获得临床批件二甲双胍牛磺酸胶囊否1 1 沈阳药科大学 1、5 类新药未获批临床四、二甲双胍制剂的相关临床研究在 CDE 登记的与二甲双胍相关的临床试验共36个,其中有 13 个就是以二甲双胍或其复方为试验药物,其她 23 个就是以二甲双胍为对照药开展的临床研究。精品资料 - - - 欢迎下载 - - - - - - - - - - - 欢迎下载 名师归纳 - - - - - - - - - -第 9 页，共 28 页 - - - - - - - - - - 二甲双胍 - 项目评估报告表 4 以二甲双

19、胍为试验药物开展的临床研究序号登记号试验状态药物名称试验通俗题目申报单位第一例受试者入组日期试验终止日期对应产品就是否已在国内上市二甲双胍单方制剂的临床研究1 CTR20150886 已完成盐酸二甲双胍缓释片盐酸二甲双胍缓释片人体生物等效性试验悦康药业集团有限公司2015-12-152016-01-07就是2 CTR20150371 已完成盐酸二甲双胍缓释片( 悦达宁 ) 盐酸二甲双胍缓释片人体生物等效性试验悦康药业集团有限公司2015-11-032015-11-19就是3 CTR20140002 已完成盐酸二甲双胍肠溶胶囊盐酸二甲双胍生物等效性试验咸阳步长制药有限公司2013-10-0820

20、13-12-05否4 CTR20131607 进行中招募完成盐酸二甲双胍肠溶胶囊盐酸二甲双胍生物等效性试验咸阳步长制药有限公司2013-10-08未填写否5 CTR20160145 进行中尚未招募盐酸二甲双胍片盐酸二甲双胍片临床试验研究石药集团欧意药业有限公司2016-05-25否6 CTR20132364 进行中尚未招募盐酸二甲双胍缓释片盐酸二甲双胍缓释片人体生物等效性试验北京赛诺源制药有限公司未填写未填写否7 CTR20132223 进行中招募中盐酸二甲双胍肠溶片盐酸二甲双胍肠溶片临床试验研究深圳市中联制药有限公司未填写未填写否二甲双胍复方制剂的临床研究8 CTR20132231 已完成利

21、格列汀盐酸二甲双胍复方制剂评价利格列汀复方作为糖尿病初始治疗的有效性与安全性勃林格殷格翰2012-10-152014-06-03否9 CTR20140374 已完成Empagliflozin 12、 5 mg/二甲双胍 850 mg固定剂量复方片Empagliflozin/二甲双胍复方片与单药联合服用的相对生物利用度研究勃林格殷格翰2014-06-042014-09-30否精品资料 - - - 欢迎下载 - - - - - - - - - - - 欢迎下载 名师归纳 - - - - - - - - - -第 10 页，共 28 页 - - - - - - - - - - 二甲双胍 - 项目评估

22、报告10 CTR20130254 已完成SYR-322MET Tablets 阿格列汀与二甲双胍合用对糖尿病患者安全性有效性研究日本武田2013-08-272015-09-02否11 CTR20132709 进行中招募中盐酸二甲双胍格列本脲胃肠复合型胶囊肠复合型胶囊人体生物等效性研究方案北京华安佛医药研究中心有限公司未填写未填写否12 CTR20131721 进行中尚未招募格列吡嗪盐酸二甲双胍片格列吡嗪盐酸二甲双胍片人体药代动力学试验成都恒瑞制药有限公司未填写未填写否13 CTR20131720 进行中尚未招募格列吡嗪盐酸二甲双胍片格列吡嗪盐酸二甲双胍片人体药代动力学试验成都恒瑞制药有限公司未

23、填写未填写否精品资料 - - - 欢迎下载 - - - - - - - - - - - 欢迎下载 名师归纳 - - - - - - - - - -第 11 页，共 28 页 - - - - - - - - - - 二甲双胍 - 项目评估报告五、不同剂型单方制剂的区别( 一) 已上市单方制剂剂型对比各种剂型制剂的主要区别在于: 1、给药后溶出释放行为不同: 普通片在胃内崩解释放 , 肠溶片 (胶囊) 从胃排空到肠道后崩解释放 , 缓释片 (胶囊) 在胃肠道内缓慢地溶出、释放1; 2、药代动力学行为不同: 普通片在胃内溶出速度较快, 肠溶片 ( 胶囊 )次之 ,缓释片 ( 胶囊)最慢, 因而每种制

24、剂给药后血药浓度峰值、达峰时间、半衰期等参数存在一定差异 1; 3、缓释片 ( 胶囊) 或肠溶片 ( 胶囊) 相对于普通片而言可减少给药后的胃肠道反应, 提高患者的依从性 1; 4、普通片与食物一起服用 , 吸收程度会降低 , 峰浓度下降 , 达峰时间延迟。 口服同等剂量的盐酸二甲双胍缓释片血浆峰浓度比普通片低20%,但吸收程度相似。盐酸二甲双胍缓释片同食物一起服用, 吸收量大约增加50%,食物对缓释片的血浆峰浓度与达峰时间无影响3 。表 5 不同剂型制剂药代动力学参数对比参数普通片 2 缓释片肠溶片生物利用度 (%) 50-60 较普通片相对生物利用度为 : 114、68、15 达峰时间 (

25、h) 2 3、4 0、85 3、130、787 峰浓度 ( g /ml) 2 1、18 0、326 2、610、857 吸收半衰期 (h) 0、9-2 、6 消除半衰期 (h) 1、7-4 、5 5、79 3、056 3、800、997 排泄肾肾 3 肾4 日服用最大剂量2g 2g3 2g4 通常日服用次数2-3 次1 次3 2-3 次4 服药时间餐中或餐中即刻随晚餐单次服药3 餐前 4 注: 普通片的药代动力学参数来源于药品说明书, 缓释片与肠溶片源于文献。( 二) 二甲双胍新剂型二甲双胍本身生物利用度低, 半衰期短 , 普通片需要大剂量反复给药, 蓄积可能会引起乳酸中毒。精品资料 - -

26、- 欢迎下载 - - - - - - - - - - - 欢迎下载 名师归纳 - - - - - - - - - -第 12 页，共 28 页 - - - - - - - - - - 二甲双胍 - 项目评估报告可以提高生物利用度、延长半衰期的剂型有1、滴丸: 苯巴比妥滴丸的生物利用度为片剂的316%,说明滴丸剂能提高苯巴比妥的生物利用度 37 。2、双层片 : 王素云等以 HPMC 作为骨架材料 , 制备不同释放速度的颗粒 , 利用双层压片技术将二甲双胍制成双层片, 速释层能在 1h 内完全溶出 , 迅速达到有效的血药浓度 , 缓释层能够持续 10h 以上, 兼得速效与长效的双重效果。 二甲双

27、胍格列吡嗪双层缓释片 , 二甲双胍体外释放符合Higuchi方程, 而格列吡嗪的体外释放符合零级方程 38 。六、不同组合复方制剂对比1、 磺脲类+二甲双胍 :二甲双胍可改善胰岛素抵抗,降低肝糖输出 ,磺脲类药物可促进胰岛素分泌 ,两类药物联合 ,作用机制互补 ,具有更全面针对二型糖尿病病理生理缺陷的特点 1。 可能也就是这一原因 ,此类组合已上市与申报的数量较多。国内已上市的该类复方有3 种组合 ,对应多家生产企业 ,该类组合无进口品种。2、噻唑烷二酮类 +二甲双胍 :对于严重胰岛素抵抗 ,二甲双胍联合噻唑烷二酮类药物能更好地降低HbA1c,显著改善胰岛功能与胰岛素抵抗,且有剂量依赖性趋势,

28、但不良反应 (体重增加、升高 LDL-C) 高于二甲双胍单用 ;罗格列酮 /二甲双胍的复合制剂与单用二甲双胍比较,复合制剂降低 HbA1c 与空腹血糖更显著。故在 胰岛素抵抗严重 ,且排除两药的使用禁忌证时,可考虑二甲双胍联合噻唑烷二酮类药物的治疗方案 (级) 1。国内已上市的该类复方有吡格列酮+二甲双胍与罗格列酮+二甲双胍 ,对应 2 家国产与 1 家进口。3、格列奈类 +二甲双胍 :格列奈类药物属于短效促胰岛素分泌剂,与二甲双胍联用具有协同作用。在二甲双胍联合磺脲类药物且低血糖发生风险较高时,可考虑选用格列奈类 +二甲双胍 1。 国内已上市的该类复方只有瑞格列奈+二甲双胍 ,1家进口 ,1

29、 家国产。4、-葡萄糖苷酶抑制剂 +二甲双胍 :二甲双胍与 -糖苷酶抑制剂联合 ,可兼顾空腹血糖与餐后血糖 ,一项在中国二型糖尿病人群中的对照研究显示,二甲双胍与阿卡波糖联用的降糖效果劣于二甲双胍与磺脲类联用,这两种药物都有一定的胃肠道不良反应 ,联合用药有可能增加胃肠不适1 。拜耳申请的阿卡波糖二甲双精品资料 - - - 欢迎下载 - - - - - - - - - - - 欢迎下载 名师归纳 - - - - - - - - - -第 13 页，共 28 页 - - - - - - - - - - 二甲双胍 - 项目评估报告胍片于 2013年 12月获批临床 ,在 CDE 上未查到其临床研究

30、的登记信息,至今未见申请上市。浙江海正2015 年申请阿卡波糖二甲双胍片临床研究未获批准。国内无该类复方上市。5、DPP-4 抑制剂 +二甲双胍 :二甲双胍联合 DPP-4 抑制剂在降低空腹血糖、HbA1c、体重的幅度均强于两药单用,但就是对心血管危险因素、低血糖、胃肠道作用无统计学意义。二甲双胍联合DPP-4 抑制剂的疗效与二甲双胍联合磺脲类药物的降糖疗效相当,但体重增加与低血糖发生的风险低于二甲双胍联合磺脲类药物。由于 DPP-4 抑制剂上市时间较短 ,关于二甲双胍与DPP-4 抑制剂的联合用药的疗效与安全性 ,还需要更多的研究验证 1。目前国内上市与在研以DPP-4抑制剂为基础的复方制剂

31、,共有 9 种组合 ,其中 6种就是 DPP-4抑制剂 +二甲双胍 ,6种中 2 种已上市 (进口 ),分别为二甲双胍维格列汀片与西格列汀二甲双胍片。4 种在研的分别为阿格列汀二甲双胍片、 利格列汀二甲双胍片、 瑞格列汀二甲双胍片、沙格列汀二甲双胍缓释片。非二甲双胍的组合为依帕列净利格列汀片,恩格列净利格列汀片 ,西格列汀辛伐她汀片 ,目前国内均未上市。6、SGLT-2+二甲双胍 :一项 Meta 分析结果显示 ,SGLT-2抑制剂联合二甲双胍组较单用二甲双胍组能更有效地改善糖化血红蛋白水平、空腹血糖水平,减轻体重,降低收缩压水平、 舒张压水平 ;增加了发生生殖系统感染的风险,但在发生低血糖的

32、风险、泌尿系统感染的风险、 常见不良反应的风险及至少发生一次严重不良事件的风险方面差异无统计学意义。说明SGLT-2 抑制剂联合二甲双胍就是一种安全且有效的治疗二型糖尿病的降糖方法,但上述结论尚有待开展更多大样本、高质量的研究予以证实 8。 经查询 ,国内已上市的与申报的SGLT-2复方制剂都就是加的二甲双胍。七、二甲双胍的其她适应症或药理作用: 关于二甲双胍 ,网络报道了很多降糖外的其她作用,现将这些作用整理如下 : ( 一) 二甲双胍专家共识中提到的其她作用1、高脂血症有利观点 : 精品资料 - - - 欢迎下载 - - - - - - - - - - - 欢迎下载 名师归纳 - - -

33、- - - - - - -第 14 页，共 28 页 - - - - - - - - - - 二甲双胍 - 项目评估报告(1) 国外多项研究显示 , 二甲双胍可显著降低二型糖尿病患者TG 、LDL-C及水平, 对 HDL-C改变不明显 1 。(2) 二甲双胍可降低 TC 、LDL-C 、TG及体重 , 升高 HDL-C 。肥胖组患者在使用二甲双胍后 ,TC、LDL-C的降低幅度与非肥胖组相比, 无统计学差异 (P0、05), 但TC的降低有统计学差异 (P0、05)9 。不利观点 : (1) 二甲双胍专家共识中推荐等级为C级(2) 以上国外几项研究中病例数不多,4 项研究中涉及的病例数最多19

34、6 例,最少 22 例。国内相关的研究质量更低。(3) 二甲双胍对照辛伐她汀联合二甲双胍治疗二型糖尿病高脂血症的研究,两组在降血脂方面 , 差异有统计学意义 (P5 年) 的女性二型糖尿病患者与从未用过二甲双胍治疗的女性患者相比, 乳腺癌的发生风险降低56%,但在服用其她降糖药物或就是短期应用二甲双胍的患者中未观察到此保护作用24 。二甲双胍与结直肠癌Currie 等对 62809 例糖尿病患者进行了回顾性队列研究, 结果显示用胰岛素或胰岛素促泌剂治疗的糖尿病患者实体组织肿瘤( 乳腺癌 , 结、直肠癌 , 胰腺癌或前列腺癌 )的发生风险增加 , 而单独或联用二甲双胍治疗的糖尿病患者胰腺癌或结肠

35、癌的发病风险降低 , 乳腺癌或前列腺癌的罹患风险无明显改变24 。一项二甲双胍联合Folfox6治疗结直肠癌合并二型糖尿病的临床研究显示,二甲双胍能提高治疗的总有效率、5 年生存率 , 差异有统计学意义 25 。回顾性分析糖尿病同时合并原发性结直肠癌患者140 例, 依据其应用二甲双胍与否分为二甲双胍组与对照组, 结果期结直肠癌生存10 年以上人数二甲双胍组(39、02%)与对照组 (15、38%)的比较 , 差异具有统计学意义 (P0、05), 生存期二甲双胍组 (10 、374、34)年 与对照组 (8 、464、06)年 的比较 , 差异具有统计学意义 (P0、05); 期结直肠癌生存5

36、 年以下人数二甲双胍组 (39、29%)与对照组 (71、88%) 的比较 , 差异具有统计学意义 (P0、05), 生存 5-10 年人数二甲双胍组 (39、29%)与对照组 (15、63%)比较, 差异具有统计学意义(P0、05),二甲双胍组 (7 、245、90)年 生存期与对照组 (5 、374、35)年 比较, 差异无统计学意义 (P0、05)26 。Lee 等的研究发现 , 患有结直肠癌的糖尿病患者, 在结肠癌术后口服二甲双胍与其她降糖方案比 , 总的死亡率及结直肠癌相关的死亡率均显著降低; 二型糖尿病患者结直肠癌发病率就是非糖尿病患者的2 倍, 而口服二甲双胍的糖尿病患者精品资料

37、 - - - 欢迎下载 - - - - - - - - - - - 欢迎下载 名师归纳 - - - - - - - - - -第 19 页，共 28 页 - - - - - - - - - - 二甲双胍 - 项目评估报告结直肠癌的发病率与非糖尿病患者相近27 。二甲双胍与胰腺癌Sadeghi 等对 362 例合并胰腺癌的糖尿病患者进行了回顾性研究, 结果显示 ,使用二甲双胍可提高患者2 年生存率及中位生存时间, 二者有显著性差异 (P0、01), 且在单变量模型中 , 使用二甲双胍患者的死亡风险降低32%28。Li D 等进行的对胰腺癌与糖尿病关系的病例对照研究中, 比较了各种治疗糖尿病药物对

38、胰腺癌的影响, 包括胰岛素、 磺脲类、二甲双胍与噻唑烷二酮类 , 结果发现, 与正常人相比 , 糖尿病患者中胰腺癌的风险就是正常人的2、37 倍, 糖尿病患者中 , 以不使用药物作为参照, 磺脲类药物与噻唑烷二酮类不增加胰腺癌的风险, 二甲双胍能明显降低胰腺癌风险, 二甲双胍联合磺脲类或噻唑烷二酮类则无降低胰腺癌风险作用 29 。二甲双胍抗肿瘤作用机制抑制肿瘤细胞增殖与相关信号通路: (1) 激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK) 信号通路 : 体外试验表明 , 二甲双胍通过激活 AMPK 信号通路可以抑制乳腺癌、 卵巢癌及前列腺癌细胞的增殖, 还可客服乳腺癌对原癌基因人类表皮生长因子受体抑制剂(

39、抗肿瘤药 ) 的耐受性 30 。(2) 抑制胰岛素样生长因子信号通路: 二甲双胍作为一种胰岛素增敏剂, 通过降低胰岛素与胰岛素结合蛋白来间接降低胰岛素样生长因子-1 水平 , 从而逆转高胰岛素血症 , 此外还可以通过抑制素受体底物-1 的酪氨酸激酶与干扰胰岛素IGF 受体与G 蛋白受体信号系统之间的连接来下调IGF 蛋白介导的信号通路31 。(3)mTOR信号通路 : 研究发现 , 多数肿瘤患者体内的mTOR 表达增强 , 功能亢进 ,多数研究认为由于二甲双胍对胰岛素样生长因子受体的负性调节作用, 间接抑制了 mTOR 的表达 , 从而发挥了其抗肿瘤作用 31 。(4)HER-2 介导的信号通

40、路 :HER-2 在超过大约 20% 的乳腺癌中过度表达 , 就是肿瘤细胞增殖的主要驱动因子, 二甲双胍通过抑制 mTOR 降低 HER-2蛋白在乳腺癌细胞中的表达 31 。抑制肿瘤新生血管生成与炎症效应:体外试验证明 , 二甲双胍可能通过下调mTOR 信号通路来抑制调节器如HIF-1精品资料 - - - 欢迎下载 - - - - - - - - - - - 欢迎下载 名师归纳 - - - - - - - - - -第 20 页，共 28 页 - - - - - - - - - - 二甲双胍 - 项目评估报告、TNF-等, 从而抑制肿瘤血管生长与炎症反应, 此外, 也有研究报道过相反的结论,

41、在乳腺癌细胞株的裸鼠模型中, 二甲双胍可以诱导新生血管的表达, 促进肿瘤生长。但由于这项研究采用了雌激素受体这一比较特殊的细胞株型, 且用于小鼠模型的二甲双胍剂量为临床推荐使用剂量的40 倍, 所以结果具有争议 31 。导致细胞周期停滞、细胞凋亡与p53 表达: 细胞周期停滞就是二甲双胍抗肿瘤的潜在机制, 通过减少细胞周期 D1蛋白的表达抑制肿瘤细胞的增殖, 并且这种抑制作用呈剂量依赖性31 。二甲双胍与化疗敏感性 : 体外试验证实联合应用二甲双胍与化疗药物可以抑制各种表型的乳腺癌细胞增殖 ; 动物试验中 , 二甲双胍与化疗药物阿霉素联用可以达到非常显著的杀灭肿瘤干细胞的作用 , 且比单用化疗

42、药物更加有效31 。杀灭肿瘤干细胞 : 体外试验中经流式细胞术分选证实, 二甲双胍对四种乳腺癌细胞株形成的干细胞均具有选择性杀灭作用, 动物试验也证实 , 乳腺癌移植瘤小鼠模型经二甲双胍处理后干细胞含量显著减少, 与化疗药物联用时可以抑制肿瘤生长, 延缓肿瘤发生31 。二甲双胍的抗肿瘤研究目前处于实验室细胞、动物模型及流行病学研究阶段,并没有进入临床试验阶段, 已有多项注册的前瞻性临床试验正在进行( 但均为完成, 国外研究 , 如果不就是突破性的结果可能会瞧不到结果), 研究以乳腺癌居多。目前已有的一些研究虽然提示二甲双胍能够降低糖尿病肿瘤患者与肿瘤相关疾病就是死亡率 , 但这些研究均为设未治

43、疗组做对照, 所以不能确定二甲双胍控制了糖尿病的病情而使肿瘤发生好转, 还就是二甲双胍可以直接作用于肿瘤31 。5、预防糖尿病二甲双胍就是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物。有利观点 : 美国糖尿病预防计划 (DPP) 显示二甲双胍干预治疗3 年可使糖尿病的发生率降低 31% , 且在中年腹型肥胖的患者中干预效果最佳( 级) 。印度糖尿病预防计划 (IDPP) 研究显示二甲双胍单独或与强化生活方式干预联合应用精品资料 - - - 欢迎下载 - - - - - - - - - - - 欢迎下载 名师归纳 - - - - - - - - - -第 21 页，共 28 页 - - - -

44、 - - - - - - 二甲双胍 - 项目评估报告均能降低发生糖尿病的危险 ( 级) 。 2012 年 IDF 全球 2 型糖尿病指南推荐 ,预防糖尿病最好起始选择生活方式干预, 对于空腹血糖受损 ( IFG) 、年龄 60 岁的肥胖人群 , 可给予二甲双胍干预。 DPP 随访显示生活方式干预与二甲双胍治疗组与安慰剂组相比,10 年内糖尿病的发生率分别降低了34% 与 18% (级) 1 。不利观点 : 对于二型糖尿病的药物干预预防,中国糖尿病防治指南不推荐使用药物干预的手段预防糖尿病32 。( 二) 文献或网络报道的其她作用1、促进青少年身高增加没有检索到有相关文献报道。2、抗衰老有利观点

45、 : (1) 二甲双胍能促进秀丽隐杆线虫( 一种研究衰老进程的理想模型)虫体的长期强壮与长寿 33 。(2) 二甲双胍可以延缓转基因小鼠与大鼠的衰老并延长寿命, 它可以通过激活腺苷酸化蛋白激酶、 抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白及其下游相关分子发挥其抗衰老作用 33 。(3) 生物谷信息 :FDA已经批准二甲双胍在2016年冬天进行临床试验 , 计划招募 3000 位 70-80 岁受试者 , 以研究二甲双胍就是否能够抗衰老, 试验可能需要5-7 年。但在 FDA官网或 CTHome 上没有查询到相关信息。不利观点(1) 受试动物仅有啮齿动物与线虫, 并未在人体有研究 33 (2) 在 CTHome

46、 上检索到 2 项关于二甲双胍抗衰老的研究, 其中 1 项尚未开始,1 项为抗衰老机制的研究 , 但未显示结果。3、减轻体重二甲双胍对于二型糖尿病患者体重的影响就是正面的, 单药治疗不增加体重 ,精品资料 - - - 欢迎下载 - - - - - - - - - - - 欢迎下载 名师归纳 - - - - - - - - - -第 22 页，共 28 页 - - - - - - - - - - 二甲双胍 - 项目评估报告与其她药物联用时可减轻其她药物对体重的不良影响。对于肥胖糖尿病前期患者 :DPP研究显示 , 干预组、安慰组与二甲双胍组在随访 2、8 年后, 患者体重分别下降5、6,0 、1

47、 与 2、1kg(P0、01), 其她一些较小规模的研究也得到类似结论34 。二甲双胍对于肥胖成人 : 一项选入 324 名腹型肥胖患者的研究中 , 随访 1 年,二甲双胍与安慰剂组体重分别下降2、0kg 与 0、8kg(P0、06)。目前的证据还不足以推荐二甲双胍用于非糖尿病肥胖患者的减重治疗34 。二甲双胍对于肥胖儿童与青少年: 二甲双胍在用于减轻肥胖儿童与青少年胰岛素抵抗与体重方面就是有前途的, 但目前的研究尚缺乏科学性34 。二甲双胍对于多囊卵巢综合征患者: 尚不能证实二甲双胍对该类患者的减轻体重作用 , 目前仍以生活方式干预为其减轻体重的主要方法34 。二甲双胍对于使用精神药物所致的

48、体重增加: 对成年精神分裂症患者使用二甲双胍辅助治疗可能对治疗由氯氮平引起的体重增加与 BMI 指数上升就是有效的。然而 , 有关该治疗安全性的证据质量很低, 现有研究的随访时间比较短, 有一半的研究并没有对结果的进行盲法评估。我们需要进行更大样本量的研究, 控制安慰剂效应并随访患者至少24 周, 且对一系列相关结果要进行盲法评估( 体重、BMI 指数、血脂、胰岛素抵抗等), 从而来证实这些结果 35 。4、促进脑细胞生长合并有二型糖尿病与阿尔茨海默症的患者, 使用二甲双胍较不使用二甲双胍的化妆认知功能降低的速度更快, 一项流行病学研究表明, 二甲双胍与磺脲类药物能够使糖尿病患者发生阿尔茨海默

49、症的风险降低38%,然而英国的一项包含了7086 例阿尔茨海默症患者与相同例数的非痴呆患者, 表明二甲双胍增加二型糖尿病患者发生阿尔茨海默症的风险36 。八、总体分析( 一) 有利因素1、 安全性高 : 二甲双胍已临床应用多年 , 有良好的安全性与耐受性2、 二甲双胍已进入国家医保与基药目录精品资料 - - - 欢迎下载 - - - - - - - - - - - 欢迎下载 名师归纳 - - - - - - - - - -第 23 页，共 28 页 - - - - - - - - - - 二甲双胍 - 项目评估报告3、 受上市时间或专利保护因素等影响,DDP-4抑制剂 +二甲双胍与 SGLT-

50、2抑制剂+二甲双胍目前处于研发阶段, 这类复方制剂时目前糖尿病复方制剂研发的重点4、 糖尿病复方制剂以二甲双胍+其她降糖药物为主5、 二甲双胍治疗糖尿病处于一线治疗地位( 二) 不利因素1、 国内已有大量二甲双胍单片制剂与磺脲类+二甲双胍复方制剂上市2、 二甲双胍口服制剂在2014 年 CFDA 发布的过度重复药品品种目录中3、 国内自主研发的两个1、 5 类复方瑞格列汀二甲双胍片与二甲双胍牛磺酸胶囊临床均未批准4、 从目前申报情况瞧 , 市场竞争激烈5、 二甲双胍一些新适应症的研究基本都就是回顾性队列研究、细胞或动物试验, 没有随机、对照临床研究, 治疗效果存在争议 , 尤其就是研究最多的肿