2022年氨噻肟酸和AE活性酯合成措施.docx

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1、氨噻肟酸氨噻肟酸和 AE- 活性酯的合成16 / 12化学名称： Z-2-2- 氨基 -4-噻唑基 -2-甲氧亚胺基乙酸分子式： C6H7N3O3S分子量： 201.20英文名称为： Z-2-2-amino-4-thiazolyl-2-methoxyiminoacetic acid CAS ：65872-41-5；化学结构式：ONNOHH2 NSO氨噻肟酸是一种重要的医药中间体，主要用于合成高效抗生素类药物第三代头孢菌素，是合成 AE- 活性酯的主要原料之一；无水氨噻肟酸为白色或类白色的针状结晶，熔点在182184，水溶性为 0.6g/100ml20；含水氨噻肟酸也为白色或类白色的结晶粉末，熔

2、点为167 170，在多数有机溶剂中不溶，可溶于热水、强碱、强酸溶液中，高温分解并放出硫化氢气体；有刺激性，刺激眼睛和呼吸道和皮肤，应防止接触皮肤，防止接触眼睛；名称指标外观白色结晶或类白色粉末含量/%99.00纯度/%99.00水分/%0.30熔点/180灼烧残渣 /%0.3目前国内相当一部分企业将氨噻肟酸转化合成AE-活性酯出售，目前使用氨噻肟酸的头孢类抗生素已经超过了10种，每年国内的产量超过 400吨，使用氨噻肟酸的头孢类药物主要品种有头孢泊肪、头孢氨唾醚醋、头孢唾肪、头孢吡肪、头孢地秦、头孢哩南、头孢唆肪哇、唾二哇头孢菌素、头孢特伦、头孢克肪、头孢三嗓、氨唾磺哇头孢菌素、头孢唾林、哒

3、臻头孢菌素头孢匹罗等；直接使用氨噻肟酸合成的产品有AE- 活性酯、盐酸头孢吡肟一水合物 Z-2-2-氨基 -4-噻唑基 -2-甲氧亚氨基乙酰氯盐酸盐、头孢噻肟、头孢唑肟钠等；氨噻肟酸最早是由 AlfredHuwiler 和LeanderTenud在1985年用4-氯乙酰乙酸乙酯经过肟化、环合、甲基化生成氨噻肟酸乙酯，然后皂化水解获得；我国在上世纪 80岁月初期开头研制氨噻肟酸，最早开头生产氨噻肟酸的厂家是浙江黄岩永宁制药，当时氨噻肟酸的市场价格高达60余万/吨；此后，又有横店得邦、石家庄三通工贸公司等单位开发氨噻肟酸产品；当时的工艺相对比较繁琐，原料成本在20万/吨左右， 但是市场的需求量只有

4、 3 5吨左右；随着市场的不断扩大，技术也在不断提高；原先工艺是每进行一步反应，都需要将产物蒸馏提纯，不但造成工艺路线时间长，而且反应收率降低，通过改用一种溶剂进行全部反应，逐步使成本降低到15万左右，产品的价格也降低到 30万/吨以内；目前国内一般是将双乙烯酮水解成乙酰乙酸乙酯，再经过肟化、醚化、环合、水解等步骤制备氨噻肟酸系列产品，国外一般是由双乙烯酮直接与液溴或液氯反应，制备成4-溴丁酰衍生物或 4-氯丁酰氯衍生物，再连续进行反应，最终制备出氨噻肟酸系列产品；国外工艺比国内现有工艺削减了使用乙醇酯化和最终水解的步骤，缩短了反应路线，降低了产品成本，提高了收率；目前我国氨噻肟酸的产量已经接

5、近 2000吨，大多数使用乙酰乙酸乙酯为起始原料，山东金城医药工业公司建立双乙烯酮生产线，应是为 AE活性酯的生产配套，使用双乙烯酮与液溴或液氯直接反应制备 4-卤代的丁酸衍生物，进而生产氨噻肟酸系列产品，如氨噻肟酸、头孢克肟侧链酸、头孢他啶侧链酸，将使这些产品的成本有较大程度的降低，将使这些产品的市场发生庞大的变化；氨噻肟酸常用的合成方法： 1）乙酰乙酸乙酯单步法； 2）乙酰乙酸甲酯法、 3）4-氯乙酰乙酸乙酯法、 4）双乙烯酮法；1） 乙酰乙酸乙酯单步法目前国内主要采纳乙酰乙酸乙酯单步法生产氨噻肟酸；以乙酰乙酸乙酯为原料，经过肟化、甲基化、卤化、环合和水解五步反应合成氨噻肟酸；该工艺较为成

6、熟，属于单步法反应；肟化反应以乙酰乙酸乙酯、亚硝酸乙酯气体为原料在5 8常压条件下搅拌反应，制得中间体 2-羟肟乙酰乙酸乙酯，亚硝酸乙酯气体由亚硝酸钠和稀硫酸、乙醇制备，其反应方程式如下：NaNO 2+H 2 SO 4Na 2 SO 4+HNO 2HNO 2+C 2H5OHC 2H5NO 2 +H 2OOHONC2 H5NO 2OOOOO亚硝酸乙酯为气体形式，反应温度不行太高，否就缺失严峻，通常在室温下反应；亚硝化反应温度对反应速率影响较大，当反应温度太低时反应速度太慢且亚硝化反应不完全， 未反应的乙酰乙酸乙酯原料经下步溴化、环合后有副产物产生；其反应方程式如下：SOBrH 2NNH 2N O

7、H 2NOOSO甲基化反应在制得的 2-羟肟乙酰乙酸乙酯容器中加入硫酸二甲酯，搅拌下反应，然后用乙酸乙酯抽提，酯层水洗，用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，加入氯仿结晶，正己烷重结晶，得2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯；其反应式如下：OHNONOCH 3O2SO 2OO OOO溴化反应2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯用溴素进行溴化得到4-溴-2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯 ,反应中有大量的溴化氢气体生成，溴化氢的存在影响反应的顺当进行，采纳抽气的方法除去溴化氢，以使溴化反应完全，反应后向反应液中通入空气除去剩余的溴化氢气体，以免影响下步环合反应；-2-甲氧亚胺乙酸乙酯先用氢氧化钠进行皂化，再用醋酸中和得到氨噻肟酸；ONNO

8、H2 NOS1) NaOH2) HClONNOHH2 NOS氨噻肟酸合成工艺框图乙酰乙酸乙酯单步法制备氨噻肟酸是国内较为成熟的一种方法，其工艺流程如上图所示，但每一步需用大量有机溶剂，后处理相对复杂，环境污染严峻；其中卤化反应是最具有危急性的步骤，卤化反应为强放热反应，必需有良好的冷却和物料配比掌握系统；否就超温、超压会引发设备爆炸事故；原料溴素价高,具有很强的毒性、腐蚀性和氧化性，因此很多厂家尝试其他的卤素代替溴素，改进工艺，降低成本，提高安全性；有文献报道一锅法制备氨噻肟酸乙酯：乙酰乙酸乙酯在乙醇和四氢呋喃混合溶剂中搅拌冷却至-50滴加溴的乙醇溶液，同时通 N2带走生成的 HBr 气体，在

9、 5 10 将制备的亚硝酸乙酯气体，通入反应体系中，维护温度在10左右搅拌反应 20h，反应完成后通 N2带走未反应的肟化剂，升至室温，加入硫脲搅拌过夜，再加入碳酸钠、四丁基溴化铵和硫酸 二甲酯，连续搅拌，反应完成后冷到 0 过滤，滤饼用少量冷的乙醇洗涤；真空干燥得淡黄色固体，熔点： 161-163 文献: 160-161 ，质量分数 98.0% HPLC ，收率为 73. 8%以乙酰乙酸乙酯计 ；反应次序和总收率的关系反应次序肟化、卤化、甲基化、环合肟化、甲基化、卤化、环合卤化、肟化、环合、甲基化总收率/%59.361.273.8采纳连续加料法，以乙酰乙酸乙酯为原料，在酸性条件下和溴素反应生

10、成4-溴代乙酰乙酸乙酯，再与亚硝酸乙酯气体发生肟化反应生成4-溴-2-羟肟乙酰乙酸乙酯，加入硫脲环合生成2-2-氨基-4-噻唑基 -2-羟肟乙酸乙酯，最终和硫酸二甲酯进行甲基化后水解酸洗得到氨噻肟酸，溶剂为乙醇和四氢呋喃复合溶剂，反应次序为卤化、肟化、环合、甲基化、水解；1） 卤化反应： -50，反应时间为 8h；2） 肟化反应：反应温度为 5，反应时间为 45h，n4-溴代乙酰乙酸乙酯 :n亚硝酸乙酯 =1:1.4为正确物料配比；3） 环合反应：反应温度为 20，反应时间为 8h，加料方式为将硫脲分批加入肟化物中；4） 甲基化反应：四丁基溴化胺为正确催化剂，物料比为n氨噻肟酸乙酯 :n硫酸二

11、甲酯=1:1.2，反应温度为 20 25；5） 水解反应：反应温度为 50，反应时间为 90min，物料配比为 n氢氧化钠 :n氨噻肟酸乙酯=2.5:1；此工艺重点在各步反应物量的掌握；如能实现工业生产，不失为一种合理的方法；2）乙酰乙酸甲酯法与乙酰乙酸乙酯单步法相像，由乙酰乙酸甲酯与亚硝酸钠发生肟化反应制得的2-羟肟乙酰乙酸甲酯， 2-羟肟乙酰乙酸甲酯与硫酸二甲酯反应甲基化制得 2-甲氧亚胺乙酰乙酸甲酯，上述产物与溴素或硫酰氯制得4-溴氯-2-甲氧亚胺乙酰乙酸甲酯， 4-溴氯-2-甲氧亚胺乙酰乙酸甲酯与硫脲反应环合制得氨噻肟酸甲酯，氢氧化钠进行皂化，再用盐酸中和得到氨噻肟酸，分为肟化、甲基化

12、、溴化、环合、水解五步，反应方程式如下：NaNO 2+H 2 SO 4Na 2SO 4+HNO 2HNO 2+C 2H5 OHC 2H5NO 2 +H 2 OOHONNOC2H 5NO 2OCH 3O2 SO 2OOOOOOOOONSNBr 2OBrH NO2NH2NH 2NOOSOON1NaOH2 HClNOHH2 NSO此法采纳乙酰乙酸甲酯作为初步原料，但其价格比乙酰乙酸乙酯昂贵，其它方面也没有优势，只有写论文及文章的价值；在我国未见采纳此方法制备氨噻肟酸的工艺报道；3）4-氯乙酰乙酸乙酯法由4-氯乙酰乙酸甲酯 或乙酯 为原料，与亚硝酸钠肟化得到 4-氯-2-羟肟乙酰乙酸甲酯 或乙酯，上述

13、产物与硫酸二甲酯反应制得 4-氯-2-甲氧亚胺乙酰甲酯， 4-氯-2-甲氧亚胺乙酰甲酯与硫脲反应环合而得到2-2-氨基-4- 噻唑基-2-4-甲氧亚胺乙酸甲酯 或乙酯，然后在碱性条件下进行皂化，再用盐酸中和得氨噻肟酸；反应式如下：NaNO 2+H 2 SO 4Na 2SO 4+HNO 2HNO 2+C 2 H5 OHC 2H5NO 2 +H 2OOHNOClRC 2H 5NO 2OCH3 O 2SO 2ClROOOOOONSNOClRH2NNH 2NORH2 NOOSOOR = CH 3, C 2H 5N1NaOH2 HClNOHH2 NSO以4-氯乙酰乙酸甲酯为原料的工艺流程图：此方法以 4

14、-氯乙酰乙酸甲酯 或乙酯为原料，省去了卤化反应步骤，安全性大大提高，反应时间大大缩短，但目前国内 4-氯乙酰乙酸甲酯 或乙酯的来源有限；4）双乙烯酮法用双乙烯酮为原料，经氯化、酯化反应先制备4-氯代乙酰乙酰乙酯，然后进行肟化、甲基化、环合、水解反应合成氨噻肟酸，产品收率可达50%以上；OC 2H5O3POOCl 2ClOOHOC 2H5 OHOONaNO 2+H 2SO 4Na 2 SO 4+HNO2HNO 2+C 2H 5 OHC 2H 5NO 2+H 2 OC2H5 NO 2OOHNNCH 3O 2SO 2OOClClO OOOSH 2NNH 2OONNNH 2NSO1NaOH2 HClO

15、NOHH 2NOS双乙烯酮，又名：二乙烯酮； 3-羟基丁烯酸 -内酯； Diketene CAS NO.:674-82-8分子式 C4H4O2 分子量 84.07性质无色有刺激臭味的可燃液体；无色有刺激臭味的可燃液体；相对密度:1.089720/20 ；熔点 :-6.5 ；沸点 :127.4 ；折射率 :nD20 1.4379 ；比热容 :0.1990kJ/kg通有机溶剂；化学性质活泼；用作有机原料及农药的中间体；闪点 :33.9 ；溶于水及普对组织粘膜有剧烈的刺激作用，具有催泪性，中毒严峻者能引起肺气肿、肺水肿，甚至肺出血而死；空气中最高容许浓度0.5 1.0mg/m 3；操作人员应配戴防护

16、用具；溅到皮肤上应用大量水冲洗，严峻者延医诊治；包装储运易燃，应贮于铝制或搪玻璃容器中，低温-2-AE- 活性酯甲氧亚氨基 乙酸硫代苯并噻唑酯是以氨噻肟酸和二硫化二苯并噻唑促进剂 DM 为原料重要的医药中间体；AE- 活性酯化学名称： 2-2-氨基-4-噻唑基 -2- 甲氧亚氨基 乙酸硫代苯并噻唑酯， 英文名为： 2-2-Amino-4-thiazolyl-2-methoxyiminoacetic,thiobenzothiazoleester分子式为： C13H10N3O2S3，分子量为： 350.44异名为 MAEM ， 结构式如下：ONNSNH 2NOSSAE- 活性酯密度为 1.63g/

17、cm,熔点为 126130；本品需室温储存，需避光、热，通风干燥处密封储存；本品具有感染性，防止接触眼睛、皮肤、衣物，防止长时间或反复暴露，对眼睛、皮肤、呼吸系统有刺激性；AE- 活性酯产品规格指标名称指标外观白色或浅黄色结晶粉末含量/%98.50纯度/%99.00熔点/128游离氨噻肟酸：0.10干燥失重0.10AE-活性酯作为医药中间体，主要用于制造头孢噻肟、头孢三嗪、头孢曲松、头孢他美酯等头孢菌素类药物；AE- 活性酯作为头孢类重要的中间体，其需求量逐年增加，AE-活性酯的主要生产国，产量达 2000吨，仍不能满意国际市场的需要，目前生产 AE-活性酯的主要厂家有淄博济维泽化工有限公司、

18、山东金城医药化工有限公司、山东潍坊玉成化工有限公司、石家庄合佳保健品有限公司、河南南阳市威特化工有限责任公司、江苏苏州永拓医药科技有限公司、浙江埃森制药有限公司、浙江华方药业有限责任公司、浙江普洛康裕股份有限公司；生产AE-活性酯的方法比较单一，目前仍采纳氨噻肟酸与二硫化二苯并噻唑在三苯基膦催化下缩合反应后，再经过提纯得到，但是收率较低，产品质量较差，资源铺张严峻，不仅原料成本高， 加上目前环保的要求，生产的后处理阶段仍要大量投资处理工艺废水；生产厂家也在不断改进技术，降低成本，简化后处理；传统制备 AE-活性酯的方法是以三苯基膦为脱水剂，在 9899%的氨噻肟酸与精制后的二硫化二苯并噻唑在催

19、化剂三乙胺存在下进行缩合反应，反应方程式：ONNNOH+NS+SSPH 2NOSSNC2H 53ONNSNH 2NOSSN+O+ SHPS反应条件为： n氨噻肟酸 :nDM:n 三乙胺:n三苯基膦 为1:1.1:1.2:1.1，反应温度为 1015，收率为 85.3%；该法为绝大多数生产厂家采纳的方法，由于三苯基膦价格较高6万元/t），是生产成本居高不下的缘由，产品 AE- 活性酯中含有少量的 2-巯基苯并噻唑，美国已经限制其在产品AE-活性酯中的含量；试验方案的选定：通过以上数据分析，可以得出如下结论：1） 双乙烯酮方法是目前较为先进的合成氨噻肟酸及AE活性酯的方法；如能解决或生产双乙烯酮原

20、料，建议公关此方法；2） 鉴于我国双乙烯酮产量 120kt/a），消耗量 50-60kt/a），供大于求，价格偏低， 10000-12000元/t ，但其运输不便，危急性大，一旦途中泄漏，后果严峻；在有肯定氨噻肟酸及AE活性酯产量的基础上，建议和乙烯酮生产厂家合作，进行第一、其次步反应；但有培育竞争对手的危急；3） 现阶段以乙酰乙酸乙酯为原料，采纳卤化、肟化、环合、甲基化、水解法合成氨噻 肟酸及其 DM 缩合制备 AE活性酯；正好是上述步骤的连续，有了双乙烯酮原料，即可通过肟化、环合、甲基化、水解法合成氨噻肟酸及其DM 缩合制备 AE活性酯；就上述第三结论，通过对文献的分析，确定如下试验方案：NaNO 2+H 2SO 4Na 2SO 4+HNO 2HNO 2+C 2H 5 OHC 2 H5 NO 2 +H 2OOHNOOBr 2BrC2 H5 NO 2OOOOOBrOOOONSNCH 3O 2SO 2OH 2NNH 2NOBrH2NOOSOONON1NaOHNOHDMNSN2 HClH2 NPPh 3H2NSSOSO1） 第一步采纳 Br2+H2O2，拟第 1-4步采纳一锅法；2） 最终一步尝试氨噻肟酸与促进剂 M反应，有报道说未生成产物，或尝试其他试剂代替三苯基膦，降低成本，首选亚磷酸三乙酯；