2022年大剂量口服白消安在异基因造血干细胞移植预处理患者体内的药代动力学研.docx

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1、精品学习资源1大剂量口服白消安在异基因造血干细胞移植预处理患者体内的药代动力学研欢迎下载精品学习资源究张善堂a，孙自敏b，刘会兰b，方焱a，耿良权b，唐丽琴a，吴云b，谯川南ba，屈建欢迎下载精品学习资源（安徽医科高校附属省立医院a.药剂科； b. 血液科，合肥 230001）摘要：目的 争论口服大剂量白消安在异基因造血干细胞移植（allo-HSCT ）预处理患者体内的药代动力学特点； 方法 allo-HSCT 预处理患者口服白消安1mg/kg ， q6h，共 16 剂；在首剂和第9 剂给药时，分别于给药前及给药后不同时间点采集血样，用高效液相色谱法测定血浆白消安浓度；用DAS 软件进行药动学

2、房室模型拟合，运算药动学参数；结果 首剂和第 9 剂给药后白消安在allo-HSCT 预处理患者体内血药浓度 - 时间曲线均符合一室模型，其主要药动学参数分别为：t1/2 （ 133.03 30.62 ）与（ 131.39 28.15 ） min 、 Ke （ 0.005 0.001 ）与（ 0.006 0.001 ） min -1 、 V d/F（ 0.562 0.119）与（ 0.459 0.077 ）L/kg 、 CL/F （ 0.003 0.001 ）与 （ 0.003 0.001 ） L/min/kg 、 AUC 0-t （ 910.3 146.9 ） 与（ 1158.5 139.0

3、） mol/L*min 、AUC 0- （ 1401.9 243.2 ）与（ 1689.0 312.4 ） mol/L*min ；白消安平均稳态血浆浓度为（ 3.29 0.39 ） mol/L ；结论 口服大剂量白消安在allo-HSCT 预处理患者体内过程符合一室药动学模型，主要药动学参数个体差异大，多次给药后药物清除率发生转变；关键词： 白消安；异基因造血干细胞移植；预处理方案；药代动力学Pharmacokineticsoforalbusulfaninpatientsundergoingallogeneic hematopoietic stem cell transplantationZH

4、ANG Shan-tang a， SUN Zi-min b，LIU Hui-lan b， FANG Yana，GENG Liang-quanb，TANG Li-qin a， WU Yunb，QIAO Chuan-nanb，QU Jiana（ a. Department of Pharmacy ， b. Department of Hematology ， The Affiliated Provincial Hospitalof Anhui Medical University ， Hefei 230001， China ）ABSTRACTOBJECTIVETo study the pharma

5、cokineticprofilesoforal busulfaninChinese patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.METHODSBlood samples of 9 adult patients were collected following the first and the ninth dose of a standard 16 dose oral busulfan， 4-day regimen. The plasma concentration of busulfan wer

6、e determined by HPLC, and the pharmacokinetic parameters of busulfanwere calculated by DAS statistical softwere.RESULTS The plasma concentration- time curves after dose 1 anddose 9 oralbusulfan 1mg/kgin 9 patients were fit toone-compartmentmodel ， respectively ； The main基金工程：安徽高校省级自然科学争论工程（KJ2007B31

7、7ZC ）作者简介：张善堂，男，硕士，副主任药师；Email ：zhangshantang欢迎下载精品学习资源pharmacokinetic parameters were as follow ： t1/2 （ 133.0330.62 ） and（ 131.39 28.15） min 、K e（ 0.005 0.001 ） and（ 0.006 0.001 ） min -1 、 V d/F （ 0.562 0.119） and（ 0.459 0.077 ） L/kg 、 CL/F （ 0.003 0.001 ） and（ 0.003 0.001 ） L/min/kg 、 AUC 0-t （ 9

8、10.3 146.9 ） and（ 1158.5 139.0 ） mol/L*min 、AUC 0- （ 1401.9 243.2 ） and （ 1689.0 312.4 ） mol/L*min ， respectively. Busulfan average steady plasma concentration were （ 3.29 0.39 ） mol/L. CONCLUSION The pharmacokinetic profiles of oral busulfan are fit to one-compartment model ， and the main pharmacok

9、inetic parameters （ such as V d/F、CL/FAUC 0-t、 AUC 0-） are significant difference between dose 1 anddose 9.KEY WORDS ： busulfan ； allogeneic hematopoietic stem cell transplantation ； preparative regimen ；pharmacokinetics1,2白消安（ Busulfan, Bu）是一种双功能烷化剂，对造血祖细胞和多能干细胞具有细胞毒作用, 通常与环磷酰胺（ Cyclophosphamide, C

10、y）、氟达拉滨（ fludarabine， Flu ）等组成联合方案用于造血干细 胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）治疗恶性血液病的移植前预处理3,4；国外对白消安的药物动力学特性进行了广泛的争论，证明预处理方案的疗效和毒副作用与白消安血 浆浓度 - 时间曲线下面积（ AUC）或稳态血药浓度有亲密关系，且白消安的药动学性质具有显著的个体差异；国内尚未见有白消安药动学争论文献报道；本文对异基因造血干细胞移植预处理患者口服大剂 量白消安的药代动力学特点进行了初步争论，现报道如下；1 材料与方法1.1 仪器与试药+1.1.1 仪器 W

11、aters 高效液相色谱仪，包括 515 泵、 2487 双波长紫外检测器； AT-130 色谱柱恒温箱，天津鑫洲科技有限公司； HS色谱数据工作站 4.0 ，杭州英谱科技开发有限公司； U32R台式冷冻离心机， 德国 Hettich 公司； BT25S电子天平（ Max 21g 、d=0.01mg），北京赛多利斯仪器系统有限公司；1.1.2 试药白消安片（马利兰，2mg/片），葛兰素史克公司生产，批号PY005；二乙基二硫代氨基甲酸钠（ Sodium diethyldithiocarbamate， DDTC）， Sigma-Aldrich公司生产，批号112K2606；甲醇、乙酸乙酯等均为色

12、谱纯；1.2 争论对象本院血液科收治进行异基因造血干细胞移植的患者9 例，男8 例、女 1 例，年龄 32.67 9.58 岁（ 1745 岁），体重62.0 9.89kg；原患疾病分别为慢性粒细胞白血病（CML ） 6 例、急性粒细胞白血病（ AML ） 1 例、骨髓增生反常综合征（MDS ）1 例、嗜酸性粒细胞白血病1 例； 8 例患者接受 HLA 配型 6/6 位点全合的亲缘供体外周血造血干细胞联合骨髓移植、1 例接受双份无亲缘关系供体的脐血造血干细胞移植（ 1 份 HLA6/6 位点全合、 1 份 HLA5/6 位点相合）；患者基本情形见表1；欢迎下载精品学习资源表 1 患者基本资料年

13、龄身高体重患者性民族临床诊预处理方案2YJX2117565AMLBu16mg/kg Cy120mg/kg2HYL女汉1816241MDSBu16mg/kg Cy120mg/kgATG7.69mg/kgTab1. patient characteristics别（岁）（ cm）（kg ）断ZHL男汉4517062CMLBu16mg/kg Cy120mg/kgZL男汉2817865CMLBu16mg/kg Cy120mg/kg Ara-C2g/mQAM男汉3616854EoLBu16mg/kg Cy120mg/kgJXF男汉3017276CMLBu16mg/kg Cy120mg/kgZNY男汉41

14、16372CMLBu16mg/kg Cy120mg/kgZZH男男汉汉3817060CMLBCNU250mg/m2 ATG7.69 mg/kgBu16mg/kg Cy120mg/kgHBC男汉3916863CMLBu16mg/kg Cy120mg/kg Ara-C2g/m注： CML， chronic myeloid leukemia（慢性粒细胞白血病）；EoL， eosinophilic leukemia （嗜酸性粒细胞白血 病）； AML， acute myeloid leukemia（急性粒细胞白血病）；MDS， myelodysplastic syndrome（骨髓增生反常综合 征）；

15、 Ara-C ，cytarabine阿糖胞苷 ； BCNU，carmustine （卡莫司汀）； ATG，antihymocyte globulin（抗 T 淋巴细胞球蛋白）1.3 给药方案与血样采集9 例患者接受的预处理方案见表1 所示，其中BuCy 的给药方案是：移植前第7 天起口服白消安（ Bu） 1mg/ kg， q6h，连续 4 天（ -7 -4d ），接着静脉滴注环磷酰胺（Cy） 60mg/kg d，共 2 天（ - 3-2d ）；口服白消安前及用药期间，服用苯妥英钠预防癫痫发作；使用环磷酰胺同时赐予美司那、水化碱化尿液、强迫利尿等预防出血性膀胱炎；依据病情适时赐予成分输血及其他帮

16、助治疗；分别在口服白消安的第1、第 9 剂量的服药前及服药后15、30、 60、90、120、180、240、300、360min抽取静脉血2ml ，肝素抗凝，置冰箱冷藏30min 后，离心分别血浆，血浆置-20 冷冻储存待测；1.4 白消安血药浓度测定方法5以 DDTC 为衍生试剂，采纳柱前衍生高效液相色谱法测定白消安血药浓度；色谱条件： NovaPak C18 色谱柱（ 4 m， 3.9 150mm） , 柱温 30；流淌相为甲醇- 水（ 74： 26， v/v ），流速 0.9ml min-1 ；检测波长280nm；每个批次血样测定时随行1 条标准曲线，并平行测定3 个浓度的质控样品；质

17、控样品匀称分布在样品测试序列中；质控样品的测定浓度偏差掌握在15%以内，最低浓度点邻近掌握在20%以内；1.5 数据处理及统计学方法欢迎下载精品学习资源将患者用药后各时间点的血药浓度数据用DAS 软件（ ver2.1.1）中药代动力学模块的智能化分析方法进行房室模型拟合和药动学参数运算，t max、Cmax 为实测值，平均浓度Cav AUC 0-t / （ 为给药间隔），结果以 x s 表示；首次给药与第9 次给药的主要药动学参数的比较采纳Excel进行成对 t检验，显著性量值定为 P 0.05 ；2 结果2.1 血药浓度L/lo65dose1dose9m 度浓浆血安消白43210050100

18、150200250300350400时间min图1 allo-HSCT 预处理患者口服大剂量白消安的药 - 时曲线Fig 1 concentration-time curve of oral buselfan in2.2房室模型拟合及药动学参数9 例异基因遭血干细胞移植预处理患者口服大剂量白消安后各时间点的血浆浓度数据经DAS 软件（ ver2.1.1）按拟合精度判据（ AIC ）最小的原就自动进行房室模型拟合，结果正确房室模型均为一室，权重系数均为1/cc ；首剂量的AIC=-14.33 8.54 ，一级参数为A= （ 21.94 15.87 ） mol L -1、 k=（ 23.67 14

19、.33） min -1；第 9 剂量的 AIC=-17.54 7.46，一级参数为 A= （ 41.24 36.28 ） mol L -1、k=（ 39.57 36.31） min -1；药代动力学参数见表2；表 2 allo-HSCT 预处理患者口服白消安1mg/kg 后的药动学参数Tab. Pharmacokinetic parameters after oral administrating busulfan 1mh/kg in allo-HSCT patients（n=8 ）8 例患者完成第 1 和第 9 剂量各时间点的采样、1 例患者完成第 9 剂量各时间点的采样；由各时间点血药浓度

20、均值绘制的白消安血药浓度- 时间曲线见图 1（ dose1 表示第 1 剂量、 dose9 表示第 9 剂量 , 下同）；dose1dose9参数名称单位xsRSD%xsRSD%P 值t1/2min133.03 30.6223.02131.39 28.1521.440.9005欢迎下载精品学习资源K e1/min0.005 0.00120.000.006 0.00116.670.6491V d/FL/kg0.562 0.11921.170.459 0.07716.770.0204CL/FL/min/kg0.0030 0.000516.670.0025 0.000520.000.0331AUC0

21、-t mol/L*min910.3 146.916.141158.5 139.011.990.0127AUC 0- mol/L*min1401.9 243.217.341689.0 312.418.490.0304K a1/min0.022 0.022100.000.014 0.00750.000.2113t1/2kamin58.82 34.3458.3864.50 36.4956.570.5524t maxmin97.50 21.2121.7586.67 23.4527.060.0331Cmax mol/L4.28 0.7016.365.230.8315.870.0160MRT 0-tmin

22、172.56 11.796.83161.98 14.398.880.0034MRT 0- min330.62 68.2820.65311.50 72.7123.340.2567首剂量的平均浓度为（2.52 0.39） mol/L ，第 9 剂量的平均浓度为（ 3.25 0.39） mol/L ，二者有显著差异（ P=0.0087）；2.3预处理相关毒性及移植物植入情形9预处理期间，除1 例患者显现出血性膀胱炎外，其他8 例患者仅显现轻度的胃肠道反应，表现为食欲减退、恶心，偶有呕吐发生，未显现HVOD等严峻预处理相关毒性反应；8 例患者移植物植入良好，中性粒细胞复原至0.5 10 /L的时间为

23、11 14 天 中位数 12 天 、血99小板复原至 50 10 /L 的时间为 14 53 天 中位数 17 天 ；另 1 例患者中性粒细胞复原至0.5 10 /L9的时间为 12 天，但血小板植入不良，始终20 10 /L ；3 争论大剂量白消安口服给药的药物动力学是非常复杂的体内过程，影响因素许多；第一是口服剂量较大，而目前市场销售的白消安口服剂型只有2mg/粒的规格，一个60kg 体重的患者单次用量将达30 粒之多，通常要分次服完，这样在体内就会形成多相吸取特点6 ；其次是白消安的生物利用度个体差异很大，成人有 2 倍的差异，儿童有5 倍之差 7 ；另外，年龄、疾病状况、肝脏功能等情形

24、不同，会导致白消安药动学特点的显著差异，如Grochow 等8对成人和儿童口服白消安后的药代动力学特点进行了比较，发觉代谢速率与年龄有关，儿童代谢较快，清除率（CL/F ）约是成人的 2 倍； Bertholle-Bonnet等9分析了基础疾病对白消安药动学的影响，在入院诊断分别为代谢性疾病、血红蛋白病、恶性血液病和免疫功能低下等四组患者中，吸取速率常数（K a）和表观分布容积（ V d/F）基本一样，而CL/F 和 AUC 有显著的差异，其中血红蛋白病组患者口服白消安的CL/F 较快（ 7.78L/h ），而免疫功能低下组患者的CL/F 最低（ 3.59L/h ）； Kusama 等10 报

25、道了谷胱苷肽S 转移酶 A1 （ GSTA1 ）多态性对白消安药动学的影响，在12 例日本患者中，9 例 GSTA1 为野生型（ GSTA1*A/*A）， 3 例 GSTA1为杂合子型（ GSTA1*A/*B），结果显示 GSTA1*A/*B患者的白消安排除速率常数显著低于GSTA1*A/*A型，其平均稳态血浆浓度明显高于后者，证明GSTA1 多态性是造成口服白消安药动学个体差异的重要影响因素；本文在国内首次对异基因造血干细胞移植预处理患者口服大剂量白消安的药代动力学特点进行了初欢迎下载精品学习资源步争论，发觉单剂量和多剂量口服白消安的体内过程均符合一级吸取的一室药动学模型，且主要药动学学参数

26、如 t1/2 、 Ke 、K a、V d/F、CL/F 、 Ka 等有显著的个体差异，与国外文献报道相像3,4 ； Hassan 等11 最早开展白消安人体药动学争论，他们的争论结果说明，成人口服大剂量白消安（1mg/kg ）后血浆药物峰浓度（ Cmax）为（ 7.0 3.4） mol/L 、AUC为（ 2000 530） mol/L*min ，均明显超过本文的争论结果； Bostrom 等12深化争论了不同年龄、不同疾病的患者口服大剂量白消安（1mg/kg ）进行移植前预处理时的药代动力学性质，结果说明首剂量白消安的主要药动学参数如AUC 、Cmax、V d/F、CL/F 等存在显著的个体差

27、异，这种个体差异在不同年龄、不同原患疾病的患者中都存在；整组患者的AUC为（ 970 940） mol/L*min ，与本文争论结果相近（首剂量）；在不同疾病的患者中，只有白血病患者的 AUC值 与年 龄 相 关 ， 5 岁 、 518 岁 和 18 岁 三 个 亚 组 的 AUC分 别 为 （ 955793 ） 、（ 1370 1180 ）和（ 1980 1090） mol/L*min ，其中成年组的AUC值明显超过本文结果；Takamatsu 等13 评判了 7 例进行造血干细胞移植预处理的日本患者口服白消安（1mg/kg ）的药动学特性，结果患者口 服 第6剂 量 药 动 学 参 数 中

28、 位 值 分 别 为 CL/F0.15l/h/kg（ 0.070.21l/h/kg ） 、 V d/F0.64l/kg（ 0.480.81l/kg ）、 t1/2 3.2h（ 2.16.0h）、平均稳态血浆浓度（Css） 1146ng/ml （ 7452422ng/ml ），与本文争论结果相近；本文结果显示，与首剂量相比，第9 剂量的 tmax 明显提前， Cmax 显著高于首剂量，AUC 0-t 和AUC 0- 也明显增加（ P 0.05），说明第9 剂白消安口服吸取速度和吸取程度高于首剂给药，好像说明白消安多次口服给药后，其生物利用度有增加的趋势，但K a 并没有显著的变化，同时药物排除速

29、率常数（ K e）和排除半衰期也没有显著转变（P 0.05）；与首剂量相比，第9 剂量的 V d/F 变小， CL/F 削减（ P 0.05），说明大剂量白消安多次口服给药后，在体内存在肯定程度的蓄积现象，Cmax 和 AUC的增加可能与药物蓄积有关；Lindley等14争论说明，重复多次给药后，白消安的CL/F和 AUC均发生转变，与首剂给药相比，口服第13 剂白消安后其 AUC 减小、 CL/F 增加（少数患者CL/F 增加、 AUC 减小）；发生这种转变的机制尚不清晰，可能与药物相互作用有关，也可能系药物代谢转变有关；为了确保移植物植入，削减预处理方案相关毒性，白消安的Css 应维护在6

30、00900ng/ml （2.443.65 mol/L ，相当于AUC 0-6h8751315 mol/L*min ） ,Css600ng/ml 时移植物排斥反应明显增加，而Css 900ng/ml 时预处理相关的严峻不良反应的发生率将显著增加4 ；本文 9 例患者的 Css 均在有效浓度范畴内， 8 例患者移植物植入良好，未发生VOD等严峻预处理相关毒性反应；1 例血小板复原不良患者的Css为 2.92mol/L ，稳态 AUC 0-6h为 1051 mol/L*min ，也在有效浓度范畴内；总之，本文争论结果初步说明异基因造血干细胞移植预处理患者口服大剂量白消安的体内过程符合药代动力学一室模

31、型，主要药动学参数的个体差异较大，多次给药会引起药物清除率的转变；本院预处理用白消安已经改为静脉用剂型，因而本文样本量有限，争论结果难免以偏概全，但究竟是国内首次研究报道，对于全面明白我国患者口服大剂量白消安的药动学特点有参考价值；关于静脉用白消安在异基欢迎下载精品学习资源因造血干细胞移植预处理患者体内的药动学特点，本工程组正在进行争论中；参考文献1 朱康儿 , 徐扬, 钟隽 , 等. BU-CTX2 预处理方案异基因造血干细胞移植治疗白血病60 例J.中华血液学杂志 ,2002,237:349-3522 郑春梅 , 张玲, 冯四洲 , 等. 马利兰在造血干细胞移植预处理方案中的应用及争论进展

32、J.国外医学输血及血液学分册,2003,266:513-5163 Slattery JT， Risler LJ. Therapeutic monitoring of busulfan in hematopoietic stem cell transplantationJ.Ther Drug Monit，1998 ， 20:5435494 McCune JS, Gibbs JP, Slattery JT. plasma concentration monitoring of busulfan:does it improve clinicaloutcome.J. Clin Pharmacokine

33、t, 2000, 392:155-1645 张善堂，方焱，屈建，等. 柱前衍生高效液相色谱法测定人血浆中白消安的浓度J. 中国医院药学杂志， 2007， 27（4）： 4584616 Bullock JM ， Smith PF， Booker BM ， et al. Development of a pharmacokinetic and Bayesian optimal sampling model for individualization of oral busulfan in hematopoietic dtem cell transplantationJ.Ther Drug Moni

34、t, 2006,281:62667 Hassan M ， Ljungman P ， Bolme P， et al. Busulfan bioavailabilityJ. Blood, 1994,847:214421508 Grochow LB ， Krivit W ， Whitley CB ， et al. Busulfan disposition in childrenJ. Blood ，758:172317279 Bertholle-Bonnet V ， Bleyzac N ， Galambrun C， et al. Influence of underlying disease on b

35、usulfan disposition in pediatric bone marrow transplant recipients: a nonparametric population pharmacokinetic studyJ. Ther Drug Monit,2007,292:17718410 Kusama M ， Kubota T ， Matsukura Y ， et al. Influence of glutathione S-transferase A1 polymorphism on the pharmacokinetics of busulfanJ. Clinica Chi

36、mica Acta,2006,3681:939811 Hassan M ， Oberg G， Ehrsson H， et al. Pharmacokinetic and metabolic studies of high-dose busulfan in adultsJ. Eur J Clin Pharmacol 1989,36 （5） :52553012 Bostrom B, Enockson K, Johnson A,et al. Plasma pharmacokinetics of high-dose oral busulfan in childrenand adults undergo

37、ing bone marrow transplantationJ. Pediatr transplantation,2003,7Suppl.3:121813 Takamatsu Y ，Ogata K ， Yamauchi K ， et al. An evaluation of busulfan pharmacokinetics in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantationJ. Jpn J Clin Oncol,2005,357:40040314 Lindley C ， Shea T， McCune J， et al. Intraindividual variability in busulfan pharmacokinetics inpatients undergoing a bone marrow transplant ： assessment of a test dose and first dose strategyJ. Anticancer欢迎下载精品学习资源Drugs， 2004,155:453459欢迎下载