2022年浅谈新版GMP中的质量风险管理制度.docx

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1、精品学习资源浅谈新版 GMP中的质量风险治理制度周文瑜梁 毅中国药科高校国际医药商学院，江苏 南京 210009 摘 要： 从 2021 版 GMP相对于旧版的 GMP的改良之处之一的“质量风险治理” 入手，解析从风险治理的模型动身， 讨论药品生产中的质量风险治理的基本路径；关键词： GMP；药品质量风险治理；风险治理模型；成本；效益1 新版 GMP中质量风险治理制度的引入背景药品与生命是息息相关的，一旦具有了这种高度的定位，必定会使它为人类带来庞大的经济及社会效益， 但与此同时， 它的风险也肯定不能被我们无视； 在过去很长的一段时间内， GMP在我国各个制药企业内的执行状况也暴露出一些问题，

2、比方说，这些制药企业往往更看重的是“硬件”，而无视“软件”，轻视管理，违规操作， 人员的素养及培训也有待加强， 为了降低成本而牺牲药品质量等等，这些问题都造成了药品质量的庞大风险； 因此， 将风险治理引入 GMP是迫在眉睫的；而在世界范畴内， ICHQ9以及欧盟的 GMP中早已提出了质量风险治理的概念，借鉴于此，我国在新版的GMP中也引入了这一制度；2 质量风险治理的概念风险本身具有不确定性，但同时又有着肯定程度上的可预见性，通过风险管 理，以最小的成本使风险的负面效应降到最低， 是我们期望所能到达的最终目标， 而新版的 GMP的质量风险治理的目的也正在于此；药品的风险来源主要可以分为两种，即

3、人为因素、药品本身的“二重性”；在药品的整个生命周期中， 各种风险因子的存在， 如原材料的选取、 生产工艺的确定及变更、产品入库、销售等，都使得药品的质量均一性受到了威逼，而当这 种均一性被破坏时，那么人们对于这种风险/ 收益的认知就处于了一种完全无知的状态；因此，对于每一种风险因素的治理就变得尤为重要；欢迎下载精品学习资源新版 GMP对于药品的质量风险治理的定义是“质量风险治理是对药品整个生命周期进行质量风险的识别、评估、掌握、沟通、回忆的系统过程，运用时可采纳前瞻或回忆的方式； ”其概括性地提出了药品生产过程中质量风险治理的一般流程，有着重要的指导作用；这种质量风险治理制度是一种“常态治理

4、”，一种“过程分析” 即 PAT， 它更强调连续性，反复评估药品质量风险治理的风险/ 收益比；我们要在风险发生之前或作用其间， 对其可能造成的影响进行猜测， 并提出相应的解决方法； 同时，正由于风险并非是一次性的， 药品的质量风险更是贯穿在其整个生命周期中， 这种风险的连续性也就要求我们对于风险的治理要无时无刻，不行间断；3 质量风险治理的过程质量风险治理的流程， 大体上可以有以下几个过程， 即风险识别、 风险评估、风险分析、风险掌握、风险回忆；每一个过程都是相辅相成、不行或缺的；风险识别风险识别，就是识别药品生产过程中可能对药品质量产生影响的各种因素， 这些影响因素也就是我们所说的风险因子，

5、确认工艺、设备、系统、操作等中间 存在的风险， 许多时候， 由于信息不对称的普遍存在， 制药企业往往面临着逆向挑选以及道德风险， 因此对于药品的质量保证也面临着很大的风险，所以要对可能存在的风险进行有效的识别； 我们所期望的最抱负状态是如何使这种风险停留在一种“潜在风险”的状态， 这种理念对于药品这种高度关系到生命的商品来说就显得更加重要；在药品的生产过程中， 质量风险的产生是无处不在的； 从“人、机、料、法、环”的治理角度来讲，可以大致分为人员风险、设备风险、物料风险、生产工艺风险、环境风险等五个方面；而以上五个方面的风险，依据AHP层次分析法的风险识别模型来说， 又可以划分出假设干个子风险

6、； 因此， 可以比较全面而系统地将风险因子识别出来；以注射剂的生产过程为例，风险因素可以大致分为以下几个方面如表1；表 1 注射剂生产过程的风险因素欢迎下载精品学习资源一级风险子风险因因素素人员风操作风险责任风险技术风道德风险险险设备风险验证风险保护风险操作风险清洁风险物料风险原材料供应商、运输 接收、分发风风险险使用风险储存风险工艺风配制风险灌封风险灭菌风中间品、成品储险险存风险环境风温度湿度光照干净度险3.2 风险评估可以将风险定义为：风险 f 大事，不确定性，后果；通过风险识别， 确定了药品生产中的质量风险因素； 接下来就是对风险因素进行风险评估，量化风险所具有的不确定性的程度， 即风险

7、发生的概率， 以及猜测每个风险可能造成缺失的程度； 企业可以依据风险评估过程， 并结合实际情形制定一个风险接受的标准，当风险评估的结果超过了这一标准，就需要对风险因子进行适当的治理；在风险评估的工具挑选上，可以尝试引入一些模型，使风险得以量化，使决策具有更大的科学性；3.2.1 风险评估的 FMEA失效模式、影响分析模型风险评估的过程经受着一个“定性定量定性”的过程；在这里，列举一个将 FMEA失效模式、影响分析模型应用到“物料选购和运输中的质量风险治理”中的案例，分别如表 2、表 3、表 4、表 5：表 2 严峻程度数严峻程度数 S对下一工序的潜在影响分值标准1 很小的失效，对下一工序不产生

8、影响影响欢迎下载精品学习资源2 较小失效，对下一工序产生产生很小影响3 中等程度失效，对下一工序产生一般影响4 显著失效，对下一工序产生较大影响5 存在严峻的风险表 3频度数频度数 O频率分值标准1危害发生的时机很小；流程完全能防止错误发生 12危害发生的时机低 1 33危害发生的时机中等 3 64危害发生的时机高 6 10 5危害发生的时机特别高 10 和以上 不行探测度数表 4不行探测度数D 药厂对防止缺陷出厂掌握措施的估量 分值标准1 流程有纠错才能 人工检查或设备掌握能防止任何有缺陷的药品出厂2 系统能防止几乎全部的有缺陷的药品出厂3 系统能防止大部分有缺陷的药品出厂4 缺陷不简单被发

9、觉但是流程能将缺陷药品降低至一个水平5 检测或流程监控系统缺失项目名称物料的选购和运输潜在失效模式潜在失效影物料质量的不确定性增加， QC产生不确定性后果表 5物料选购和运输中的质量风险治理FMEA物料未从质量转变物料供应物料供应物料供应商未对运输条治理部门批准商未对新的供商自行改自行转变而件予以确认的供应商处采购给商进行审计和评估变而未对企业言明未对企业言明欢迎下载精品学习资源响S55555潜在失效缘由人为缘由人为缘由人为缘由人为缘由人为缘由O11111物料应从质量治理部门批准转变物料供给商应对新对供应商重新进行质量转变主要物料供应商仍对储运条件有特别要求的供应商处采的供应商进审计或评估需要

10、对产品的物料和产D21511RPN1052555当前掌握购，应对主要物 行质量审计进行相关的品，其运输料供应商进行或评估验证及稳固条件应予确质量审计或评性考察；认估注： RPN即风险优先度， RPN S O D；药品生产企业可以依据本企业的实际情形进行详细分析，填写上表；并挑选 一个适当的风险优先度RPN，作为企业的风险接受界限，超过此界限的风险因子就作为本企业的重要质量风险， 需要作进一步的风险评估量化， 重点进行风险掌握；3.2.2 风险评估的 VaRValue-at-Risk模型将 VaR，即风险价值模型运用到药品质量风险进一步的量化评估；第一，试图去确定需重点治理的风险因子发生的概率；

11、通过FMEA模型中对批记录中发生质量风险的频数进行统计学分析，即可以此频率作为风险发生的概率；以注射剂工艺过程中某一阶段的风险因子如灭菌过程中产生的风险为例， 通过查看某一时间内的全部批次的记录， 对其发生风险的概率进行分析； 假设，此概率符合正态分布；依据以上数据可以得到风险发生次数的均值 x，并运算其发生次数的标准差s，对概率函数进行参数估量，可运用极大似然估量法，得 u x s s ；带入概率密度函数中， 即可得此风险因素的概率函数； 进而挑选肯定的水平， 得出其概率；欢迎下载精品学习资源在风险的发生概率已经确定的情形下， 就要确定风险因素所能引起的最大缺失是多少； 而 VaR模型，正是

12、要解决这个问题； 也可以将其看成是风险治理的资本回报；VaR模型的假设条件为：缺失分布为正态分布， L , s 2 ，风险概率同样听从正态分布 fw ，置信水平为 c ；VaR模型的基本形式是：在以上假设下，第一运算单风险因子的正态分布VaR值： PsVaRVaR s+ u通过查此风险因素的批记录，可得到此风险因素发生的次数，并依据其造成的缺失，如因无法销售而使其已经消耗的资源成为了沉没成本而无法回收， 将其折合成肯定的货币价值； 求出在这肯定时期内各货币价值的均值及标准差， 同上进行极大似然参数估量后，以其作为总体的参数 u 及 s，带入公式 VaR s1- c+ u 中，即可得到 VaR

13、值；对应于 95的置信水平， 1.65, 对于 99的置信水平， 2.33 ；影响药品质量风险的因素并非是单一的，因此要运算多风险因子的VaR： VaR 式中 V n 个单风险因子 VaR的行向量；C每一个单因子间的nn相关矩阵，风险因子间的相关系数，通常采纳最小二乘法的回来分析；V， V的转置矩阵；从以上的模型运算中， 即可得出某种风险的概率以及其在肯定的置信度下可能产生的风险程度；当全部识别出的风险因素都已经通过风险评估而得以量化时，可以采纳敏锐性分析的方法来给予各个风险因子以权重； 这样，可以基本上得到全部风险因素所能引起的缺失总和，也可以基本确定质量风险治理中的资源安排；3.3 风险掌

14、握风险掌握分为两个步骤，即风险降低和风险接受，需要综合考虑风险发生的可能性和严峻性；从治理的角度来考虑，风险的影响及概率是起着不同作用的，欢迎下载精品学习资源一个具有高影响且发生概率很低的风险因素不应当花太多的治理时间，而高影响且发生率高的风险以及低影响且高概率的风险，应当第一列入治理考虑之中；风险掌握也是一个综合的过程，需要技术、治理、政策以及培训等各方面的全面协作， 涉及人员、硬件、软件，要求我们实行肯定的措施， 对风险进行防范、化解，主动、准时、快速地对风险进行反应， 使风险的后果降到可以接受的水平；风险掌握方法应当要标准化，程序化；建立日常的监测制度，依据历史体会已经所做的猜测， 将风

15、险掌握方法建立成文件， 提升其高度； 详细的文件体系可以分为三级：一级文件，即总预案；二级文件，即操作文件，进行细节说明；表达治理学的“ 5W1H”原理，即详细说明“ when, where, who, what, why, how”的细节；三级文件，即记录；对于任何操作都应建立相应的记录，以便利追溯、体会回忆总结；在一般的药品生产中，质量风险掌握可以详细从以下几个方面来进行：药品生产所需的原料药及包装材料等的质量都会成为药品质量的风险因素， 即所说的“上游企业的质量下限即为本企业质量的上限”；因此在供应商的挑选上要进行质量的评估以及资格的认证， 甚至对于运输的要求也要依据产品的特性严格执行，

16、如某些性质不稳固的生物制品要求“冷链”运输；3.3.2 对相关设施、设备的治理属于企业硬件的范畴；药品生产企业应从设施、设备的设计、确认、清洁、保护保养等方面进行全面的掌握治理，制定适应的操作规程，确保其正常使用， 并不对药品的质量产生威逼；3.3.3 对人员的治理人员的企业的核心， 对药品质量既可以产生主观影响， 又可以产生客观影响；因此，要从职工的录用、 培训等各方面对职工进行治理， 确保职工依据标准操作规程进行工作，不对药品质量产生负面影响；3.3.4 药品生产过程的治理(1) 严格执行 GMP规定的环境要求，如温度、湿度、光照等，在相应的干净度环境中进行生产； 2 对设备进行确认、清洁

17、、以及日常保护；3 制定 SOP、SMP等操作规程，要求人员严格地依据规程进行操作；4 对生产工艺的确认，欢迎下载精品学习资源必要时进行相应的改良； 5 进行分批治理； 企业的任何行为都应有相应的记录， 便于追溯，准时进行偏差的订正及预防；3.3.5 试验室掌握和稳固性讨论的治理试验室产生 OOS/OO结T 果时，应调查试验室过失风险；药品生产企业应对物料的稳固性进行讨论， 确定有效期或复验期， 充分评估储存及运输条件的偏差对产品质量的影响；3.3.6 药品销售、召回的治理建立批销售记录，明确每一批药品的流向；建立相应的不良反应处理机制及药品召回制度；4 风险沟通在风险治理的过程中，应留意信息

18、治理，解决信息不对称的问题；企业应准时、精确、客观地将风险的情形、掌握措施进行公布，变被动为主动，将信息不对称所带来的缺失降到最低；5 风险回忆分析风险的缺失被掌握在肯定的范畴内，也并不意味着这一风险治理周期的终止，对于风险治理结果的审核，以及体会的总结，也显得尤为重要；欢迎下载精品学习资源风险回忆分析可包括：质量分析、生产分析、偏差分析、OOS/OO分T更分析、投诉 / 召回分析、产品生产质量风险汇总；6 风险治理的成本、效益问题析、变欢迎下载精品学习资源风险治理亦要面对有效资源运用的难题；这牵涉到时机成本opportunitycost 的因素；把资源用于风险治理，可能使能运用于有回报活动的

19、资源减低；而抱负的风险治理， 正期望能够花最少的资源去尽可能化解最大的危机；在降低风险的收益与成本之间进行权衡并打算实行何种措施的过程；欢迎下载精品学习资源7结语通过对药品产生过程中的质量风险进行识别、评估，实行肯定的工具进行控 制治理，并对风险治理过程进行回忆分析， 可以使药品的质量风险降低至一个可以接受的水平；在我国，药品质量风险治理概念的提出，在很大程度上是借鉴了ICHQ9， 而这套法案的制定者就基本上是发达国家的成员， 是基于肯定的制度和环境下的意识产物，在 FDA及欧盟等地也得到了较好的进展；同时，也应当熟悉到， ICH Q9的质量风险治理制度，在中国的制药产业的大环境下，由于许多地方仍旧存在较大的法律漏洞，受到来自人员、硬件、软件上的客观条件的制约，加上 企业的自律意识也比较差等一系列的问题，我们在药品质量风险治理的道路上仍任重而道远； 参考文献 2陈磊，程乃伟风险价值法 VaR在产品质量风险治理中的应用沈阳航空工业学院学报， 2021，2，1作者简介： 周文瑜1989，女，中国药科高校国际医药商学院经济学专业硕士本科生，讨论方向：药物经济学等；欢迎下载