2022年章节总结)第十四章细胞衰老死亡与癌变 .docx

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1、第十四章 细胞衰老、死亡和癌变14.1 细胞衰老14.1.1 细胞衰老概述14.1.2 细胞衰老过程中细胞生理生化变化14.1.3 细胞衰老机制14.2 细胞死亡14.2.1 细胞程序化死亡14.2.2 细胞程序化死亡的变化14.2.3 PCD 的机制14.2.4 信号诱导 PCD过程14.3 细胞癌变14.3.1 细胞癌变概述14.3.2 细胞癌变进程14.3.3 细胞癌变机制14.1 细胞衰老14.1.1 细胞衰老概述（1） ）细胞衰老定义机体在退化时期生理功能下降和紊乱的综合表现,不行逆的生理过程；分为生理性衰老、病理性衰老、心理性衰老；（2） ）Hayflick界限细胞的衰老掌握着细胞

2、的分裂次数,进而掌握着细胞的数量；动物内的细胞寿命可分为三类：接近动物的整体寿命；缓慢更新的细胞,其寿命比机体的寿命短；快速更新的细胞；14.1.2 细胞衰老过程中细胞生理生化变化细胞衰老过程中细胞生理和生化反应变化表现是细胞对环境适应才能及细胞维护内环境稳固才能的下降；（1） ）细胞内水分的削减衰老细胞常发生水分削减的现象,导致细胞体积减小,细胞质浓缩；缘由为构成蛋白质亲水胶体系统的胶粒受时间和其它因素的影响,逐步失去电荷而相互集合；胶体失水,胶粒分散度降低,不溶性蛋白质增多,导致细胞硬度增加,代谢速度减慢而趋于老化；（2） ）色素的合成及色素颗粒的沉积（3） ）质膜的变化质膜流淌性降低,质

3、膜发生脂质过氧化反应,膜结合蛋白等活性、结构破坏,导致膜结构和功能的破坏；（4） ）线粒体的变化数量削减,体积增大；（5） ）细胞核的变化核膜内折,染色质固缩化；（6） ）细胞骨架的变化微丝系统的结构和成分发生变化和核骨架的解体；（7） ）蛋白质合成的变化核糖体的效率和精确性降低及蛋白质合成延长因子的数量和活性降低,导致蛋白质合成速率降低；同时可能会显现一些特异蛋白质；14.1.3 细胞衰老机制（1） ）基因程序掌握特定基因掌握的程序性生理现象；（2） ）损耗积存细胞成分的磨损和撕裂,或错误成灾理论；（3） ）端粒假说染色体端粒长度随 DNA复制会缩短,当其缩短到肯定程度时,会导致靠近染色体两

4、端的基因的缺失造成染色体畸变,并引发Hayflick；细胞内存在端粒酶,可以加长端粒（ 11 章）,其活性的不同可以掌握细胞的分裂次数；（4） ）线粒体损耗线粒体 DNA片段丢失现象随年龄增大而增大,存在突变热点,即缺失突变的缺失片段 5端和 3端断裂位点的侧翼具有 4-13bp 的同向重复序列；与自由基由极大的关系；（5） ）自由基理论自由基的产生与排除平稳产生：正常机体代谢过程,环境因素也可诱导；排除：酶促排除系统,包括谷胱甘肽过氧化物酶,超氧化物歧化酶, 过氧化物酶,过氧化氢酶；非酶促排除系统,抗氧化物质,包括谷胱甘肽,维生素 C,维生素 E,半胱氨酸等； 隔离机制, 将自由基限制在某一

5、区域内,如线粒体；衰老引起平稳破坏自由基的产生量可能增大；衰老过程中蛋白质合成才能下降,导致超氧化物歧化酶等合成量削减或活性降低；自由基对生物大分子的损耗自由基与核酸分子中的碱基发生加成反应, OH等加到建基的双键上, 导致 DNA链断裂、交联、碱基羟基化、碱基切除等；加成到膜脂中不饱和脂肪酸的双键中,引起脂质过氧化,并产生新的自由基,导致膜结构和功能的损坏；攻击肽链上的脯氨酸残基等,引起蛋白质的交联,蛋白质残基侧链基发生转变,破坏蛋白质高级结构等；破坏细胞骨架蛋白；14.2 细胞死亡14.2.1 细胞程序化死亡（1） ）PCD与坏死的区分PCD是指基因掌握的细胞自主的有序性的死亡,涉及一系列

6、基因的激活、表达、调控等作用,具有生理性和挑选性；坏死是由于外部物理、化学或生物因素而导致的细胞崩溃裂解,最终会导致炎症反应；两者在致死缘由、过程、结局都是不同的；（2） ）PCD的生物学意义生长发育过程中的重要调剂步骤,掌握形状建成及调剂细胞的数量和质量；14.2.2 细胞程序化死亡的变化（1） ）PCD细胞的核 DNA在核小体连接处由内源性内切核酸酶的作用切割为核小体片段,并向核膜下或中心异染色质区凝结形成浓缩的染色质块；（2） ）细胞质由于失水而浓缩,细胞体积削减,细胞骨架被破坏；（3） ）核纤层解体,核膜在核孔处断裂为核碎片,然后通过细胞的发芽形式形成球形的突起,并在基部绞断而脱落形成

7、包含胞质、核碎片、细胞器的凋亡小体；或通过分隔机制,由内质网分隔形成凋亡小体；（4） ）凋亡小体被四周细胞或吞噬细胞吞噬； 14.2.3PCD 的机制（1） ）秀丽新小杆线虫中的 PCD过程15 个基因参加秀丽新小杆线虫的131 个细胞的 PCD过程,可以分为四个步骤：死亡激活： ces-1 ,ces-2死亡执行： ced-3 ,ced-4,ced-9 ,egl-1凋亡小体被吞噬： ced-1,ced-2,ced-5 ,ced-6 ,ced-7 ,ced-8,ced-10, ced-11.死亡细胞在吞噬泡中被降解： nuc-1.死亡执行过程中 ced-3 起关键作用, ced-4 促进,而 c

8、ed-9 负调控；（2） ）PCD的本质PCD过程主要是一类称为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶作用导致的细胞生理生化变化；天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶作用机制各种 caspase 都富含半胱氨酸,在正常的细胞内以非活性状态酶原形式存在,激活时将部分序列切除,转化为活性形式,能够在靶蛋白的特异 天冬氨酸残基部位进行切割；在诱导 PCD的信号作用下, 通过自我切割激活起始者类 caspase,再由起始者类 caspase 对执行者类 caspase 进行切割激活, 由执行者类 caspase 对靶蛋白进行切割水解, 导致 PCD；其中不同亚组的 caspase 对不同的激活信号进行应答,导致不同的

9、PCD途径； Caspase靶蛋白蛋白激酶；核纤层；细胞结构蛋白；与DNA修复相关的酶类； caspase激活的 DNase抑制蛋白；14.2.4信号诱导 PCD过程（1） ）细胞外信号激发 PCDTNF结合膜受体 TNFR1,TNFR1的跨膜死亡结构域招募FADD及 TRADD和前体 caspase-8 ,前体 caspase-8 相互结合（ 2 个或多个）,而激活其切割酶活性,切割片段再次组装成为起始caspase-8 ,然后作用激活执行caspase；（2） ）细胞内信号激发 PCD细胞内源信号包括： DNA损耗、细胞质 Ca2+浓度过高、极度氧胁迫等；激活 BCL-2 家族中的促凋亡前

10、体蛋白,如 BAD和 BAX等,使它们从胞质溶胶插入到线粒体外膜中,转变外膜通透性,使结合在内膜外表面的细胞色素 c 进入胞质溶胶,然后再结合 Apaf-1 及前体 caspase-9 等形成蛋白复合物而将 caspase-9 激活（无需切割）,由激活的 caspase-9 激活执行 caspase；14.3 细胞癌变14.3.1 细胞癌变概述（1） ）细胞癌变的种类癌：组织的外表面和内表面生长的癌； 瘤：中胚层形成的支持组织形成的癌； 淋巴瘤和白血病：淋巴和血液形成的癌；（2） ）细胞癌变的诱因物理（射线等）和化学因素（化学致癌物）,但主要来自于正常代谢过程中的 DNA损耗,即细胞癌基因；仍

11、有病毒癌基因；（3） ）癌细胞的特性细胞形状发生变化：细胞骨架发生变化；无限增殖：染色体反常,非整倍性；失去生长的接触抑制；自分泌激活；PCD机制丢失；失去 gap junction；能够转移：细胞表面蛋白削减,细胞粘着降低；14.3.2 细胞癌变进程遗传突变渐进模型：多个遗传转变的累积,包括原癌基因突变为癌基因及抑癌基因的突变失活,不再受体内调剂机制的掌握,转变为恶性肿瘤细胞；恶性转变后仍会发生新的突变,给予癌细胞新的特性；14.3.3 细胞癌变机制细胞内存在复杂的信号分子调控网络,掌握细胞的生长分裂,进而掌握细胞数量和质量,这需要有机体的信号分子等；细胞癌变打破了正常的稳态调控,使细胞脱离

12、正常的状态,发生癌变；（1） ）原癌基因与癌基因原癌基因是参加细胞正常生长与增殖调剂的正常基因；可分为七大类： 生长因子；生长因子受体；信号转导蛋白；转录因子；抗凋亡蛋白；细胞 周期掌握蛋白； DNA修复蛋白；原癌基因突变后成为癌基因,其编码的产物使细胞的生长不受掌握, 并使细胞向恶性方向转变；原癌基因的突变包括三类：编码区的转变,导致编码的产物的功能丢失；转录调控区发生变化,使其表达量发生变化； 基因转座产生不同活性的融合蛋白；（2） ）病毒癌基因病毒携带癌基因诱发癌变；其癌基因可能起源于正常细胞内原癌基因, 机制为病毒基因脱离宿主基因组时,错误切割将原癌基因切下装入病毒粒 中,然后原癌基因

13、突变为癌基因；（3） ）肿瘤抑制基因包括三类：编码转录因子的基因（ P53 和 WT1）；编码细胞周期调剂子基因（ RB和 P16）；编码参加信号转导途径调控蛋白的基因（NF1）；成视网膜细胞瘤蛋白（ RB）E2F 为细胞内与细胞周期相关基因的转录因子,RB通过结合 E2F 调控细胞的增殖； RB的活性由磷酸化调剂,受 G1期 CDK复合物磷酸化后,使之失活,解除对 E2F的抑制,使细胞从 G1 期进入 S 期；因此 RB能够抑制细胞增殖；P53健康的 G1的细胞中, P53 的浓度特别低, 当 DNA受到损耗后, 识别 DNA损耗多亚基复合物的一种蛋白激酶将P53 磷酸化,使之不再与 MDM蛋2 白结合而不再运输到细胞质中,阻挡了P53 的降解,提高了 P53 的浓度,从而激活 P21及 BAX的产生,使细胞停止分裂或使细胞进入PCD过程；