贝那普利联合美托洛尔治疗老年原发性高血压合并心力衰竭的临床研究-高莉.pdf

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1、分类号：R54密级：公开单位代码：10422学 号：2010230040厶菇办孽SHANDONG UNIVERSITY硕士学位论文Thesis for Master Degree( 专 业 学 位 )论文题目：贝那普利联合美托洛尔治疗老年原发性高血压合并心力衰竭的临床研究Clinical research of Benner Pury combined withmetoprolol in the treatment of elderly hypertensivepatients with heart failure作者 姓 名培养 单位专 业 名 称指导 教 师合作 导 师高莉山东大学医学院内

2、科学(心血管病)钟明教授201 3年1 1月1 0日原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。论文作者签名： 垄参 日 期：塑堡：!l：丝论文作者签名： 歪勃 日 期：塑堡：!L堕关于学位论文使用授权的声明本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全

3、部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。(保密论文在解密后应遵守此规定)论文作者签名：童茧 导师签名： 密b日 期： 塞望l!u圣7目 录中文摘要1英文摘要4符号说明9前言10材料与方法13结栗16U多日7K讨论1 7结论23附图表24参考文献35综述39参考文献44致谢46CoNTENTSAbstract in Chinese一1Abstract in English。4Symbols Instruction。9Introduction。410Materials and Methods。96。96。4。9 6。4。4。6。1 3Resul

4、ts。6。4。96 69。4。4 5。94。6 6。16Discussion”17Conclusion。23Figures and Tables。9。9 4。4。24References。4。4。4。9。 35Recapitulate。4。4。439References。44Acknowledgment。46山东大学硕士学位论文贝那普利联合美托洛尔治疗老年原发性高血压合并心力衰竭的临床研究硕士研究生 高莉硕士生导师 钟明教授专 业 内科学(心血管病)中文摘要研究背景高血压是临床最常见的心血管疾病之一，其病理特点是以体循环动脉压升高为主的临床症候群，病程长，造成靶器官损害可导致脑卒中、心肌梗死、

5、心力衰竭及慢性肾脏病等并发症，不仅致残、致死率高，而且给家庭和社会造成沉重负担，已成为全球范围内的重大公共卫生问题，同时随着人口的老龄化，老年高血压患者逐年递增。而老年高血压又有其独特的临床特点：脉压大和单纯收缩期高血压患病率高；血压波动大；易发生假性高血压；并发症及合并症多：易并发高血压性心脏病、心力衰竭、肾衰竭，可加重外周血管疾病、脑卒中、心律失常、糖尿病、高脂血症、阿尔茨海默病等的病情进展。心力衰竭(HF)是老年高血压患者最常见的合并症，我国2003年的抽样统计显示老年人心力衰竭的患病率为09，高血压为HF的重要病因，Framingham研究结果表明，有高血压者发生心衰的机率为正常血压者

6、的6倍，老年男女收缩压或舒张压增加时，HF发生率增加，75HF患者由高血压引起，HF发生后5年死亡率高达50，因此高血压对老年人的危害大，老年高血压患者发生心力衰竭以及相关死亡的危险显著增加。高血压患者的心脏因持续血压升高，使左心室负荷增加，在出现心力衰竭症状以前，已经出现左室心肌显著增厚，左室充盈压、肺静脉压升高，可有肺毛压及左室舒张末压增加，表现为舒张功能不全，称为舒张性心力衰竭(DHF)，此时心肌的收缩功能尚可保持较好，心脏射血分数正常，故又称为射血分数正常的心力衰竭。随着病情的进一步进展，心脏的射血功能减退，而出现收缩性心力衰竭。山东大学硕士学位论文HF是一种进行性病变，心力衰竭时神经

7、内分泌的激活短期内可能起到一定的代偿作用，通过交感神经系统和肾素血管紧张素系统的激活加快心率，增加心肌收缩力和小动脉张力，增强外周血管灌注，但如果神经内分泌长期的过度激活可引起心功能进行性恶化，即在心腔扩大、心室肥大的过程中，心肌细胞、细胞外基质、胶原纤维网等均有相应变化，也就是心室重塑过程。美托洛尔和贝那普利是临床常用的降压药物。近几年来美托洛尔治疗心力衰竭的随机干预试验均表明，心力衰竭患者使用选择性B 1受体阻滞剂并逐渐加量，可阻止症状恶化，从而改善患者症状、心功能状态及生活质量，降低病死率。B 1阻滞剂对血流动力学的影响，主要是减慢心率和降低收缩压，通过降低心率一血压双乘积，改善心肌耗氧

8、量，有利于心力衰竭时心肌功能的恢复。然而如果单独应用美托洛尔因其对心肌收缩力的抑制，对心功能和血流动力学的直接影响，仅一次剂量就会表现出心衰的加重；连续应用数月后的长期疗效才可显示出修复性的病情好转改善。贝那普利是一种新型的长效血管紧张素转换酶抑制剂，其应用于慢性心力衰竭的主要作用机制是：抑制肾素一血管紧张素一醛固酮系统和肾上腺素能通路，作用于激肽酶II，抑制缓激肽的降解，使扩血管的前列腺素生成增多。然而如果单独应用贝那普利，由于ACE活性被抑制，于是通过其他方式，仍可持续产生Ang II而削弱其疗效。大规模临床试验表明老年人群中有效控制血压可获得与中青年高血压患者相同甚至更大的益处。然而长期

9、以来，在临床实践中，老年高血压合并心力衰竭患者的血压治疗率、控制率均低于普通人群，同时此类人群常常合并有多种慢性疾病，心力衰竭的表现又差异性很大，这些都无疑加大了临床防治的难度。因此对老年高血压心力衰竭的防治研究成为心血管病领域中一个重要的课题。贝那普利及美托洛尔在单独治疗老年性高血压及心力衰竭中有一定疗效，但各有一些不足，而两者联合应用能否获得更大的益处，这方面研究较少。本研究目的旨在探讨：1贝那普利联合美托洛尔治疗老年高血压合并心力衰竭患者的降压疗效；2观察老年高血压合并心力衰竭患者经贝那普利联合美托洛尔治疗后心功能各项指标的改变。研究对象和方法山东大学硕士学位论文将144例老年原发性高血

10、压合并心力衰竭的患者随机分为观察组与对照1组、对照2组，每组各48例，各组在基础治疗基础上，对照1组加用贝那普利治疗，对照2组加用美托洛尔治疗，观察组加用贝那普利和美托洛尔，治疗期间观察各组患者血压、心率及左室舒张末期内经(LVEDD)、左室收缩末期内经(LVESD)、左心室射血分数(LVEF)、6分钟步行试验等心功能指标，疗程均为6个月。结果(1)治疗后，观察组48例患者中显效36例，有效10例，无效2例，总有效率为9583；对照1组48例患者中显效19例，有效18例，无效11例，总有效率为7708；对照2组48例患者中显效17例，有效19例，无效12例，总有效率为7500。观察组总有效率显

11、著高于对照1组、对照2组(P001)，具有可比性。入选标准：年龄大于60周岁，性别不限；血压持续或三次以上非同日血压测量其收缩压(SBP)140 mill Hg和(或)舒张压(DBP)；，90mmHg者；山东大学硕士学位论文根据NYHA心功能分级标准，选取心功能II级(心脏病患者的体力活动受到轻度的限制，休息时无自觉症状。但平时一般活动下可出现疲乏、心悸、呼吸困难或心绞痛)、III级(心脏病患者体力活动明显受限，小于平时一般活动即引起上述的症状)、IV级(心脏病患者不能从事任何体力活动，休息状态下也出现心衰的症状，体力活动后加重)者。排除标准：老年继发性高血压患者；对贝那普利和美托洛尔不能耐受

12、者和禁忌证；明显心动过缓(心率低于60次分)；患有支气管痉挛性疾病者；II度及以上房室传导阻滞者(除非已经安装心脏起搏器)；有明显液体潴留需大量利尿者：急性左心衰竭患者；其他器官功能严重不良和精神病患者。13主要仪器(1)血压计：普通台式水银血压计。(2)超声心动图仪：PHILIPSiE33型彩色多普勒超声仪。I4治疗方法入组时所有患者行常规检查：血压、血常规、心脏彩色多普勒超声、6min步行试验、肝肾功能及尿常规。所有患者均常规应用强心剂和利尿剂，并以低盐低脂饮食为主。对照1组给予盐酸贝那普利，5一lOmg次，1次,d(根据患者病情调整剂量)；对照2组给予美托洛尔，2375475mg次(根据

13、患者病情调整剂量)，1次d；观察组给予盐酸贝那普利，5一lOmg次，1次d；美托洛尔，2375-475mg次，1次d(根据患者病情调整剂量)；三组疗程均为6个月。15检测指标在治疗前及药物治疗期间及药物治疗6个月后进行血压、心率监测，并行超声心动图检查，测定左室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末期内径(LVESD)、左室射血分数(LVEF)及6mi n步行试验。16疗效判定标准(1)显效： 收缩压(SBP)下降幅度10 mm Hg(1mmHg=O133kPa)并降至正常范围，舒张压(DBP)下降幅度10 mill Hg并降至正常范围，或DBP下降幅度20mmHg，心衰症状缓解，6 min步

14、行试验明显改善(6min步行距离明显延长)。(2)有效：DBP下降幅度O01)。经治疗后，三组心功能指标均有不同程度的改善，与治疗前比较差异有统计学意义(均2O01)。经治疗后，三组6min步行试验指标均有不同程度的改善，与治疗前比较差异有统计学意义(均尺O01)，其中观察组改善明显，与治疗前及对照1组、对照2组同期比较，差异均有统计学意义(均P60岁的原发性高血压患病率为491。根据流行病学调查结果，我国老年原发性高血压患者已达8249万，年龄60岁的老年人约有50患有原发性高血压，并且患病人数仍在持续增加。如果高血压不能得到有效的治疗，不能控制在一定水平下，很容易引起高血压性心脏病，最终发

15、展为心力衰竭。在引起心力衰竭基础疾病中，高血压史发病率最高的疾病之一。有研究表明，在高血压患者中，有80伴有心力衰竭，高血压患者发生心力衰竭的危险性比健康人高约4倍。老年高血压患者心力衰竭发病率明显高于中青年高血压患者。因此，必须老年性高血压的治疗与监测必须得到足够的重视，以预防及治疗老年性高血压合并心力衰竭的发生和进展。然而，目前有关老年原发性高血压合并心力衰竭的防治中缺乏足够的循证医学依据，针对此病的一些传统的治疗手段尚存在一定的误区。因此，本文就老年原发性高血压合并心力衰竭的基本机制、药物治疗和非药物治疗特点等作简要的阐述。以往认为心肌收缩力下降、心脏前后负荷增加等血液动力学异常是促使心

16、力衰竭发生发展的主要机制。故传统的心力衰竭治疗采用洋地黄和或非洋地黄正性肌力药，利尿药及血管扩张剂以纠正血液动力学异常，这些药物初期治疗能改善症状，但长期治疗不能降低死亡率。近年来临床研究已证明，导致心力衰竭发生发展的基本机制是心室重塑llJ，神经激素一细胞因子系统的长期慢性激活促进心室重塑，造成心功能恶化，引起心脏收缩力下降，心输出量减少，进一步引起神经系统级肾素血管紧张素醛固酮系统的过度激活等，加重心脏损害，从而形成恶性循环。心室重塑是指在神经内分泌系统过度激活引起心室结构的改变，导致心室肌重量、心室容量的增加和心室形状的改变(横径增加)。心室重构是一系列复39山东大学硕士学位论文杂的分子

17、和细胞机制引起的心肌细胞结构、功能及表型的改变，包括病理性心肌细胞肥大伴胚胎性基因再表达、心肌细胞凋亡与坏死、细胞外基质过度沉积和降解增加、心肌细胞分子结构的改变等。心肌收缩蛋白包括肌球蛋白和肌动蛋白。肌球蛋白是心肌的主要收缩蛋白，其分子是由两条轻链和四条重链组成的六聚体，其中四条重链包括Q和0两个亚型。大量研究表明，大鼠心肌在由正常到肥大的变化过程中，心肌收缩蛋白分子发生了质的改变，表现为心肌收缩蛋白基因表达方式从成熟状态向“胚胎表达方式转化，即Q型向B型转变【2j。这种表达变化是导致结构性心肌重塑和CHF的重要因素，心肌肌动蛋白减少也会进一步导致心室功能下降。因此当代治疗心力衰竭的关键是阻

18、断过度激活的神经内分泌系统，进而阻断心室的重塑【11。在改善短期血液动力学的同时，注重长期的修复性策略，目的是改善衰竭心脏的生物学性质，从而降低心衰的死亡率和再住院率。老年高血压合并心力衰竭的药物治疗近30年公布的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、13受体阻滞剂及醛固酮拮抗剂等药物治疗心力衰竭的一系列大规模多中心随机、双盲和安慰剂对照试验【3】表明ACEI、受体阻滞剂及醛固酮拮抗剂等药物可通过抑制神经内分泌抑系统的过度激活，减缓及改善心脏损害，延缓心力衰竭的形成与发展，明显降低慢性心力衰竭的死亡率，明显改善生活质量及长期预后。1利尿剂：利尿剂是治疗老年高血压患者的一线药物，适用于轻、中度高血

19、压，在盐敏感性高血压、合并肥胖或糖尿病、更年期女性和老年人高血压有较强降压效应。各种利尿剂的降压疗效相仿，噻嗪类使用最多，常用的有氢氯噻嗪和氯噻酮。降压作用主要通过排钠，减少细胞外容量，降低外周血管阻力。降压起效较平稳、缓慢，持续时间相对较长，作用持久，服药23周后作用达高峰。利尿剂也是心力衰竭治疗中最常用的药物，通过排钠排水减轻心脏的容量负荷，对缓解淤血症状，减轻水肿有十分显著的效果。常与血管紧张素转换酶抑制剂和13受体阻断剂合用。有研究显示H1，小剂量噻嗪类利尿剂可以延缓心室重塑，减少冠心病事件的发生率及死亡率。其中托拉塞米效果更佳，该药血药浓度半衰期长，利钠利尿活性是呋塞米的8倍，而心功

20、能的改善则优于呋塞米，而且又使CHF患者的病死率有所下降【5】。近年研究一种人工合成脑钠肽可增加心排血量和心脏指数，抑制血浆醛固酮，增加肾小球滤过率，同时不改变肾素和去甲肾上腺素水平，不山东大学硕士学位论文影响血压和心率，可以用于CHF的治疗嘲。随着对CHF病理作用的研究进展，大家对醛固酮的认识逐渐加深，逐渐认识到螺内酯的作用，能有效抑制肾素一血管紧张素一醛固酮系统的过度激活，具有抗心律失常的作用，还能抑制心肌纤维化的发生。电解质紊乱是长期使用利尿剂最容易出现的副作用，特别是高血钾或低血钾均可导致严重后果，应注意监测。血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂等有较强的保钾作用，与不同类型利

21、尿剂合用时应特别注意监测血钾变化。对于血钠过低者应谨慎区别是由于血液稀释还是体内钠不足。前者常为难治性水肿，患者水钠均有潴留，而水的潴留更多。患者尿少而比重低，严重者可出现水中毒，可试用糖皮质激素。严重肾功能不全的患者应使用袢利尿剂。对于老年高血压的特殊群体，利尿剂的使用应从小剂量开始，监测不良反应，防止低钾血症、高尿酸血症的发生。2血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)：ACEI主要是抑制肾素血管紧张素系统(RAS)，除对循环RAAS的抑制可达到扩张血管，抑制交感神经兴奋性的作用，并对心脏组织中的RAAS有抑制作用，降低交感神经兴奋性及儿茶酚胺的释放和效应，通过扩张血管、降低外周血管阻力而产生抗

22、高血压作用【7j；ACEI还可抑制缓激肽的降解可使具有血管扩张作用的前列腺素生成增多，同时亦有抗组织增生的作用，抑制心肌肥厚及血管增生，还具有抑制心肌纤维化，使心肌重构得到逆转，改善左心室顺应性的作用【8】；降低心衰患者代偿性神经一体液的不利影响，限制心肌、小血管的重塑，另外可减少醛固酮生成，减少钠水潴留，进而减轻心脏前负荷。血管紧张素转换酶抑制剂对老年高血压伴有心力衰竭及慢性继发性肾脏疾病的患者适用，对高肾素分泌型患者疗效尤佳。血管紧张素转换酶抑制剂对代谢无不良影响，能改善糖尿病肾病或高血压肾病患者疾病的进展【9】。有些患者可能出现刺激性干咳，少部分患者出现味觉异常、罕见患者出现血管神经性水

23、肿等不良反应。3血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)： 对肾脏有明显的保护作用，特别是对2型糖尿病等一下疾病引起的慢性肾脏损害性疾病有明显改善作用。长期应用血管紧张素II受体拮抗剂能逆转心室肥厚和血管重塑，不会引起血糖及血脂的升高，可引起尿酸排泄增加。究其机制可能是：血管紧张素II受体拮抗剂通过选择性阻断ATl受体，减少体内生成AngII的效应水平，抑制心肌细胞蛋白质合成，抑制心4l山东大学硕士学位论文室肥厚、减缓心室重塑：降低交感神经活性，减少儿茶酚胺分泌，扩张外周血管，降低血管阻力，降低血压，降低心室后负荷，减少心室壁张力。同时，间接刺激Ang II与AT2受体结合，促进内皮细胞生成一氧化氮

24、，来抑制心肌细胞生长【lOl，从而引起降低血压的作用，对慢性充血性心力衰竭的疗效亦佳u。4钙离子通道阻断剂(CCB)：由于其血管选择性高、不良反应少等特点，目前临床上主要使用长效二氢吡啶类钙离子通道阻断剂。SELEC121、SOLACE131研究均证实，钙离子通道阻断剂不仅可降压，而且能改善内皮功能，有抗动脉粥样硬化、抗氧化应激作用，可保护血管内皮，逆转血管的结构及功能的异常，降低心脑血管疾病的患病率及病死率。有资料显示【14】二氢吡啶类钙离子通道阻断剂，可降低心肌耗氧量，舒张冠脉血管，因此对慢性心力衰竭具有较好的防治作用。5B受体阻滞剂：主要药物为美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛等。B一受体阻滞

25、剂治疗心力衰竭的作用机制可能为：降低较感神经系统过度兴奋，降低体内儿茶酚胺的水平，进而降低对心肌的毒性损伤【l习：提高心肌电稳定性，减少室速、室颤等恶性心律失常的发生：减缓心室率，提高心肌收缩力，降低心肌耗能：抑制肾素一血管紧张素一醛固酮系统，扩张周围血管，减少水钠潴留，减少心室前后负荷，从而防止、减缓和逆转心肌重塑，治疗心力衰竭。B受体阻滞剂在单独或联合其他药物治疗高血压中已得到循证医学支持。世界卫生组织一国际高血压病协会(WHO-ISH)1999年推荐13受体阻滞剂和双氢比啶钙拮抗剂，利尿剂和B受体阻滞剂联合应用作为理想降压联合方案，这些联合应用可有效防治高血压，但在逆转左室肥厚方面利尿剂

26、和13受体阻滞剂联合较0受体阻滞剂和双氢比啶钙拮抗剂联合效果好【161。13受体阻滞剂适用于高血压患者合并心肌梗死、心力衰竭及高危冠心病及合并内分泌疾病者161。美国心血管病医疗报告中指出，B受体阻滞剂对于高血压合并稳定性心绞痛的患者通常是作为首选药物，而对于陈旧性心肌梗死(OMI)获益最大的是使用13受体阻滞剂、ACEI和醛固酮拮抗剂的患者：通过循证医学研究证实，某些优先选择相应类别的降压药物中，亦认为高血压伴有缺血性心脏病和或稳定性心绞痛等一些高危患者中，选用降压药物时通常首选B受体阻滞剂【l 7l。联合用药方面美国2001年心力衰竭指南把心力衰竭分为4个阶段，第一个阶段就是具有一山东大学

27、硕士学位论文些高危因素如高血压等可引起有左室功能不良高度危险的患者，而目前对心力衰竭治疗的新起点为这个第一阶段。国外研究181191表明一tl,力衰竭药物治疗重在预防、早期发现、早期治疗。凡能抑制神经内分泌过度激活的药物均有利于心力衰竭的治疗，改善患者的预后；凡能激活神经内分泌系统则不利于心力衰竭的治疗，对心力衰竭患者的预后造成不良影响20,21。目前治疗高血压合并心力衰竭有一定疗效的几类药物13受体阻滞剂、ACEI，ARB和醛固酮拮抗剂各自有其自身的优势，但单独使用时也各自存在一些不足。因此药物联合治疗仍是心力衰竭综合治疗中的主要方法，联合用药需根据心力衰竭血流动力学和药物本身这两方面来综合

28、制定。目前预防临床CHF恶化的最佳方案仍是利尿剂、ACEI、13受体阻滞剂、洋地黄类联合使用。对于老年高血压合并终末期心力衰竭患者，还包括左心辅助装置、心脏移植等治疗措施。目前中国老年原发性高血压患者及合并心力衰竭的人数较多，且有逐渐增多，血压治疗率、控制率均低于普通人群，并且这部分人群常常合并有糖尿病、肾病等多种慢性疾病，临床症状也差异较大，加大了临床诊断及防治的难度，导致患者预后差，死亡率较高。所以我们应加大对老年患者血压及心功能的监控，使这部分患者能早期发现、早期治疗，根据临床症状及药物特点合理选择用药，将其血压控制在理想范围内，减缓或者防止心力衰竭的发生，降低老年性高血压及心力衰竭患者

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38、钟明教授的悉心指导和亲切关怀下完成的，从课题最初的构思、设计到实施以及论文的撰写，无不凝聚着导师的心血和汗水。钟明导师高深的学术造诣、渊博的知识，高尚的医德医风，精湛的医疗技术将使我终生受益。导师在生活中无微不至的关怀，学习上的谆谆教导，使我收益颇丰，终身难忘。导师高尚的人格，乐观的人生态度，宽以待人、甘为人梯的精神永远是我学习的榜样。在此向导师致以最衷心的感谢和崇高的致意!本课题的实施过程得到师兄师姐和同事在实验资料收集、数据处理以及撰写论文过程中给予的无私帮助!我要特别感谢几年来支持我学业并为之付出努力与辛苦的家人，他们的深切理解、关爱和支持使我得以克服诸多困难，顺利完成学业，在此致以深深

39、的谢意。最后向所有关心和帮助过我的人致以衷心的谢意!学位论文评阅及答辩情况表专业技术 是否博导 总体评价姓名 所在单位职 务 (硕导) 论 黎莉 班匡帏 望 山存大篷素丧匿眈 A、 I又评 除栅 主任睫忤 目 曲每璃窿学牵荸皂 A阅 翻主任睦佛 爿簸色州罾I眨 A人 气流 专业技术 是否博导姓名 所在单位职 务 (硕导)主席 臃幻c1 弼窿Oe 】三， 山苯峭虐学科学晓巫答 霍高 主侄甚师 思 山在太秽卉詹障陀辩 马酝 易1主任睦炜 耐杖旱叫色陇委员 委 圣斗叙 亳冗睡炜 最 12J乐大学务舌摩陧会 王菅 部乇虐师 星 山孕中虞艿大学藏牖陲既成员员答辩委员会对论文的总体评价 A 答辩秘书 提缓 答辩日期 砧、J备注优秀为“A”；良好为“B”；合格为“C”；不合格为“D”。