聚乙二醇干扰素α-2a治疗hbeag阳性慢性乙型肝炎应答不佳者联合阿德福韦酯治疗的短期疗效及安全性评价——一项前瞻性多中心队列研究-吴发玲.pdf

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1、评价一项前瞻性多中心队列研究Adefovir dipivoxil as an add-on therapy in suboptimalresponders of peginterferon a一2a trea恤ent forHBeAgpositiVe chronic hepatitis B：a prospectiVemulticenter cohort study导二级学科： 内銎堂论文课题起止时间：2 Q!Q生!Q旦=至Q 1 2生垒旦论文完成时间： 至Q!至生垒旦中国医科大学(辽宁)2 01 2年5月|IlIl|11IlIIlIIlIIllI|lIIljllI|I|illfllI咖IY2

2、1 1 5087中国医科大学研究生学位论文独创性声明本人申明所呈交的学位论文是我本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得我校或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料，与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。论文作者签名： Wf】r。胡中国医科大学研究生学位论文版权使用授权书本人完全了解中国医科大学有关保护知识产权的规定，即：研究生在攻读学位期间论文工作的知识产权单位属中国医科大学。本人保证毕

3、业离校后，发表论文或使用论文工作成果时署名单位为中国医科大学，且导师为通讯作者，通讯作者单位亦署名为中国医科大学。学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。学校可以公布学位论文的全部或部分内容(保密内容除外)，以采用影印、缩印或其他手段保存论文。黛麓一指导教师签名：2O103nmI，且HBVDNA下降2 l0910 IUmL，其中Al组45例患者加用阿德福韦酯治疗至48周，A2组45例患者继续聚乙二醇干扰素洳2a单药治疗至48周；B组50例患者治疗24周时船VDNAQ0103札，继续聚乙二醇干扰素a2a治疗至48周。比较各组基线及治疗中HBVDNA、耶sA

4、昏HBeAg及岍水平，采用SPSSl80进行统计学分析。睦 里二日7R治疗36周时、48周时舳VDNA转阴率B组A1组纠屹组(PAl组A2组(PA2组(Po05)。治疗24周至48周期间，A1组HBeAg血清转换率升高幅度大于A2组和B组(Po05)。治疗36周、48周A1与A2、B组ALT复常率差异无统计学意义(P005)。Al组治疗48周时HBVDNA阴转与治疗36周册VDNA下降值有关。治疗36周时HBVDNA较基线下降值对48周时HBv】)NA阴转的阳性预测值为905，较24周时下降值对48周时皿VDNA阴转的阳性预测值为957。结论聚乙二醇干扰素Q2a治疗慢性乙型肝炎应答不佳者联合阿

5、德福韦酯治疗提高病毒应答率、HBeAg血清转换率，其中治疗36周时船V研蛆下降值可预测联合治疗48周疗效。关键词肝炎，乙型；干扰素a；阿德福韦酯；肝炎治疗2英文论著摘要Adef0Vir dipivoxil as an addon therapy in suboptimalresponders of peginterferon仅一2a treatment forHBeAg-positive chronic hepatitis B：a prospectivemulticenter cohort stludyObj ectiVe1b anmyZe1e emcacy and s疵够of adefoVi

6、r dipiVoxil嬲趾add一0n nler印y insllboptimal re鲫ders of pegi芏1te面eron口仃e锄ent f10r HBeAgpositiVe ch删chepatitis B for 48 weeksT0 eVal删e恤p础ictors ofme e位Ct of也e combinationnlerapyMethodNir时HBeAg positiVe C耶patientS，仃eated、)Irith peginte疵ron洳2a谢th册VD眨20x 10HI，and HBVDNA drop2109l 0IImI，at week 24，weremdoIIl

7、ly勰signed einler t0 add on adef0Vir dipiVo)【il(group A1，45 pati锄砷0r t0co血nue peginte疵ron a monomempy(group A2，45 patie鹏)Fi姆HBeAg positiVeC船patients，仃e砌州tll pegintemron a一2a谢th船Vm执Q0103H，mI，at week24，were舔signed to continue peginterf-eron a-2a monotllerapyTlo c0Inpare me leVelsof船VDNA，HBSA岛HBeAg觚d剐汀d

8、眦mg仃ea廿nent诵n1 sofhvare sPSSl80Resul“Undetectable leVel of sem【Il HBVDNA iIl gr01Jp Bin group A1iIl g砌Jp A2 atwI融【36锄d 48(Pmat iIl group Al州【latin group A2 at week 36(PiIl group A2at week 48(Po05)Rates of HBeAg 10ss趾d seroconversion iIl group A1，A2 and B weret3删sti阿ly si鲥fic觚t at week 36觚d 48(P005)A

9、mplitudc of HBeAgseroconversion iIl舯up A1 w弱higller nl觚in group A2锄d B(Po05)Rates of ALT nomalization iIl group A1，A2锄d B were not statisticallysi鲥fic觚t at week 36锄d week 48(PO05)甜l me patie觚fiIliShed舭48weektllerapy淅tllout severe adVerSe ef|FeCtThe leVels of HBVDNA at week 36 11a|d declilledsi鲥fican

10、tly矗om baSeliI圮aIld week 24 iIl group A l锄d conespong(1ing PPV南r硼d删leleVel ofse舢HB)NA i11 group A1 at week 48 waS 905锄d 957ConclusionsAdef0Vir dipiVoxil 嬲 锄a(1don nlerapy in 幽pt蛔1al reSplonders ofpeginte疵rom一2a缸a缸nent for HBeAg-positive C耶for 48 wcekS improVed HBeAgseconVerSion a11d vifal respon_se谢

11、n1 t01erant adverse e疵ctHBVDNA rcdu甜0nlevels at week 36舶m baSeline觚d week 24 predicted此V砌re驴nSe at础48 int11e COIIl_billation也erepyKev wordsHepatitis B；hlte彘rona；Adefo证dipivoxil；Hepatitisne呻y4英文缩略语缩略语 英文全称 中文全称ADV adefIovir dipiV0xil 阿德福韦酯ALT alaIline觚liIlo的rlsfer髂e 谷氨酸氨基转移酶CHB chroIlic h印atitis B 慢性

12、乙型肝炎HBV H印atitis B vims 乙型肝炎病毒HBeAg Hepalitis B e锄tigen 乙肝e抗原HBsAg H印枷s B s曲ce锄tigen 乙肝表面抗原册VDNA H印atitis B vims 乙型肝炎病毒Deox如bonueleic acid 脱氧核糖核酸IFN inte疵ron 干扰素NUC Nucleos(t)ide 核苷(酸)类似物PegIFNa peg)，lated intelfer0眦 聚乙二醇干扰素a5论文聚乙二醇干扰素Q2a治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎应答不佳者联合阿德福韦酯治疗的短期疗效及安全性评价一一项前瞻性多中心队列研究莆吉莉 青慢性乙型

13、肝炎(cl啪11ic hepatitis B，CHB)是由乙型肝炎病毒(hepatitis B Vin腮，耶V)在体内持续高水平复制、机体发生免疫应答引起的慢性进展性疾病。治疗策略是最大限度地长期抑制病毒复制或通过增强机体免疫反应，使机体自发清除病毒，延缓疾病进展，减少肝硬化、肝癌等的发生，方法包括抗病毒、免疫调节、抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键【旧。目前国内外公认的有效抗病毒药物主要包括干扰素(m疵ro玛IFN)类和核苷(酸)类似物(Nucleos(t)ide，NUC)类，二者各有优缺点，当一种治疗方法效果不明显甚至无效时遵循应答指导治疗(RGT)原则改用或联合应用另一种方

14、法可能仍然有效。对于初始应用IFN治疗的C衄患者，经一段时间治疗后应答不佳者联合NUC理论上不会影响后续治疗的疗效，而且应用IFN所致基础免疫状态发生改变可能会提高机体对NUC的应答【31，但实际上临床疗效如何目前尚无定论。本实验通过对聚乙二醇干扰素a(peg)，l atIed inle侬粕眦，PegIFNQ)治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎(chromc hepatitisB，C皿)应答不佳者联合阿德福韦酯(adef0讥r dipivo】【il，ADV)或继续Peg-IFNa单药治疗，比较治疗中的各指标差异，评价48周疗效，为更多患者选择合适的联合治疗方案提供参考。临床资料一、病例选择2010

15、年2月至2011年2月在中国医科大学附属盛京医院、辽宁省人民医院、沈阳市第六人民医院、大连市第六人民医院和盘锦辽河油田第二医院感染科就医6并完成PegIFN a2a治疗48周的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者180例，排除40例治疗24周时HB)NA20103砌InL且船VDNA下降Q l0910IIlL者，入选其余140例。治疗前均符合下列入组条件：年龄大于18岁、HBeAg阳性CHB、2正常上限SAI，T005)，A组ALT水平低于B组(PO05)，A1、A2组HBVDNA、耶eAg水平高于B组(PO05)。表l，三组患者治疗前基线特征7二、治疗方法治疗路线如图1所示，入组140例患者初始均

16、接受PegIFN a-2a 135ug(体重5 kg)或180 ug(体重65蚝)每周一次皮下注射单药治疗，根据24周时耶VDNA水平进行分组。A组90例患者治疗24周时HBv】)NA芝2O103刑恤L且舳VDNA下降芝2 l0910 IU札，其中A1组45例患者加用阿德福韦酯治疗至48周，A2组45例患者继续聚乙二醇干扰素a2a单药治疗至48周；B组50例患者治疗24周时耶VDNAQ0103砌枇，继续聚乙二醇干扰素a2a治疗至48周。所有患者均签署知情同意书，治疗和观察终点为48周。基线：HBeAg阳性C耶患者(180例)一I联合AD病毒学部分应答组(90例)HB v】D】W迂2O103IU

17、mL药治疗至48周(45例)病毒学完全应答组(50例)HB、INAA1组动心组，差异有统计学意义(PA1组A2组，差异有统计学意义(Po05)。如图3所示，治疗24周至48周间，A1组皿eAg血清转换率升高较A2组、B组明显。治疗48周，HBSAg下降A1组4例、A2组1例、B组2例，差异无统计学意义(Po05)。0 12 24 36 48周图3，治疗中HBeAg血清转换率随时间变化曲线三、生化学应答如表3所示，治疗36周、48周Al组与A2、B组ALT复常率差异无统计学876543210一，I目jHo【o一一zoIl钙幻弱巧加坫加5O一琶静举辱；睾蜓鲁等。里意义(PO05)，图4示三组岍复常

18、率随时间延长而升高。冰褥粑j酞(_J70601000 12 24 36 48 、周图4，治疗中ALT复常率随时间变化曲线四、安全性除40例患者因24周印3VDNA-20103砌-mL且HBVDNA下降Q l0910 IUn儿中途退出本试验外，其余140例患者均完成了48周治疗。大多数患者应用PegIFN小2a早期出现发热、头痛、全身肌肉酸痛等流感样症状，一般应用34针后症状好转或消失。大多数患者有自细胞、中性粒细胞下降，一般不需要特殊处理，少数患者加用粒细胞集落刺激因子，且停药后逐渐恢复到基线水平。未发现ADV导致的明显不良反应。五、疗效预测分析Al组患者情况发现，治疗48周时HBVDNA阴转

19、与基线、治疗24周时ALT、HBeAg、HBVDNA水平无关，与治疗36周HBVDNA下降值有关。图5示采用ROC曲线分析发现，治疗36周HBV叮A较基线下降36l091 On 7mI，对48周HBVDNA阴转预测的PPV为905、NPV542，AUC为0822；而治疗36周舳VDNA较24周下降O8logl0IUnlL对48周HBVDNA阴转预测的PPV957、NPV636，AUC为O876。12O21-特异性图5，Al组治疗36周HBVDNA下降值预测48周HBVDNA阴转的ROC曲线讨论PegIFNq有抗病毒和调节免疫双重作用，且疗程相对固定，被推荐作为CHB治疗的一线用药【4】。但难治

20、性基因型如C型、D型耶V对PegIFN口敏感性较差【5】，治疗中应答不佳或治疗后病毒反弹时有发生。研究发现，病毒反弹与应答不佳有关，早期病毒应答者能获得更高的持久应答率网。目前对于难治性C册，专家建议根据RGT原则选择联合治疗方案【刀，但由于个体差异大，联合抗病毒药物种类、剂量、时机、治疗终点不一，目前尚无统一方案。既往研究发现初始PegIFNa联合拉米夫定治疗难治性基因D型CHB能提高联合应答率(即病毒学应答+生化学应答)嘲，然而全球性大样本试验证实联合治疗48周的病毒应答率、HBeAg血清转换率并不优于PegIFNa单药治疗侈101。PegIFNa联合替比夫定增加周围神经病变的发生风险【l

21、l】，不推荐使用。ADV虽起效慢，却是体内唯一能13【121。研究显可逐渐降低HBVDNA阴转是CHB治疗的基本目标，治疗中HBVDNA变化水平是评价疗效的基本指标【l刀。PiCcolo P等研究发现，PegIFN仅联合ADV治疗HBeAg阴性患者24周耶VDNA阴转率可达733f18】。本研究发现，PegIFNa2a治疗HBeAg阳性CHB24周应答不佳者联合ADV治疗至36周、48周HBVEINA下降值、阴转率均较继续PegIFNq2a单药治疗显著提高，且发生阴转的时间早于单药组，说明联合治疗可迅速、显著抑制病毒复制，提高病毒学应答。分析可能原因为IFN改变机体免疫状态，调动机体免疫功能，

22、联合ADV后机体免疫程度与病毒下降速度相匹配，发生疗效叠加。观察HBVDNA变化曲线并进行疗效相关性分析发现，48周病毒转阴与36周(即联合治疗12周)HBVDNA下降值显著相关，与基线、24周(联合治疗初)娜、HBeAg、HBVDNA水平无关。36周HBVDNA下降值对48周病毒应答有预测价值，其中较24周下降08l0910n 7mI，比较基线下降36l0910IUmL更有意义。我们由此推测，36周HBVDNA下降值对PegIFN旺2a治疗船eAg阳性CHB24周应答不佳者联合ADV治疗的远期疗效有一定预测意义，具体价值还有待进一步研究。既往研究发现，病毒低载量，ALT升高，肝细胞炎症活动度

23、大，机体进入免疫清除期，此时行抗病毒治疗能获得更好疗效【19】。本研究发现，Pe争In妇2a治疗HBeAg阳性CHB早期能否发生完全病毒学应答与基线岍、HBVDNA水平有关，基线ALT水平高，病毒低载量，治疗中3VDNA下降显著，疗效佳。既往研究发现，HBeAg水平与患者远期愈后、生存率、肝脏组织病理改变有关【18】，是评价HBeAg阳性患者抗病毒疗效的关键指标，Peg-In地联合ADV治疗CHB能提高HBeAg血清转换率、阴转率I砒31。国内专家基于持续缓解CHB进展的考虑，建议以HBeAg血清转换作为IFN治疗目标17】。本研究发现，24周时病毒应答佳者24周时的HBeAg血清转换率、阴转

24、率均较应答不佳者高，说明耶VDNA早期下降与HBeAg血清转换相关，这与J趾ssen等【24】的研究结果相一致，考虑可能原因为HBVDNA早期下降者对IFN的作用敏感性强，一方面IFN达到血药浓14度后抑制病毒复制能力强，使船VDNA快速下降；另一方面免疫调节作用强，使HBeAg迅速发生血清转换。而应答不佳者加用ADV治疗至36周、48周时耶eAg血清转换率、阴转率均较前明显升高，但较单药治疗者未见明显升高，考虑与样本量少、联合治疗时间短有关，建议扩大样本量、延长疗程并定期随访以进一步研究。HBSAg转阴是公认的理想治疗目标，往往发生率低，在IFN停药后随访24周时为3，3年时增加至8【251

25、。而治疗中鹏sAg定量变化也是较好的疗效预测指标，尤其对HBeAg阴性CHB患者【26】。国外学者发现24周血清衄SA匹1500IUmI，继续治疗至48周并停药24周观察耶eAg血清转换率达50【271。本研究发现，治疗48周HBSAgQ50II，mI，联合组4(45)例、单药组3(105)例，对于上述患者我们建议延长疗程以提高耶sAg转阴率。本研究中除40例因24周衄VDNA2O103 IUmL且船VDNA下降Q loglOIUmL中途退出试验外，其余140例患者均完成了48周治疗，未发生因严重不良反应停药失访或等事件。治疗中出现的不适症状或血清学异常与既往IFN单药治疗出现的【10】一样，

26、且对症治疗或停药后逐渐恢复到基线水平，说明该治疗方案安全可行。结论PegIFNa2a治疗CHB应答不佳者联合ADV治疗可提高HBeAg血清转换率、病毒应答率，治疗36周瑚VDNA下降值可预测短期疗效，该方案安全、有效。1516的新方案，参考文献 l L0k AS，McMallon BJCh呲ic h印atitis BH印atol99y，2007，45：5075392 Lai CL，Ratziu v，Y呦地力以Viral h印撕tis BLancet，2003，362(9401)：2089-2094 3 Hui CI(，Leung N，YuST，Pf以Natu脚llist0巧锄d dise蹴pr

27、0卵ssion iII Chinechromch印a：citis B p撕ents iIl i衄u11e砌le瑚t phaseH印atolo烈2007，46(2)：395-40 14 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)中华肝脏病学杂志，20l l，19(1)：13245 Cra嫡A，Di Bo舱D，C!aInm Chlte汀eron-a矗w HBeA争positive chroIlic h印atitis BJ Hepacol2003；39：S99S1056 倚B唱MJ，van z0彻e、，eld Mzeuzem S，甜以胁temS of V砌dec

28、】ine d啦Pe哥iIlter佬ron aIpha2b tIlerapy iIl HBeA分positivc chroIlic hepatitis B：relation t0仃eannentresponSeHepalol9酗2006，44：72l727 7 万谟彬，翁心华干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议(2010年更新)中华传染病杂志，2010，28(4)：1932008 B0nin0 F，MarcelIill只L肌GK刃以P同icting陀sponto peginte疵ron alpha-2a，l锄iVu【dinc锄d tIle t、)Ir0 combined f0r HBeAg-negat

29、ivc chnoIlic h印atitis BGut2007，56：6997059 L跚Gl(脚isu廿l TLuo KX，以PegiIltef凫rorl Al缸2a1锄idirIe，锄d n圮combinationfor HBeA g-】positive cic hepatitis BN EIl91 J Med，2005，352：2682-26951 0 Marcelnn P，Lau G乞B0nino F，甜以Peghlte吼ron alfa-2a a10ne，l锄ivudm a10ne锄d tIlet、jl，o iIl combmalion in p撕ents w油HBeA学negativ

30、c chrollic h印atitis BN Engl J Med，2004；351：1206-12171 l C锄ada H砌Sk of peripheml ne啪pa1y iIl patien_ts骶ated w曲telbivudine(SEBIVO)锄dinte哝mF0r Hea妯Pro亿ssionalsh_ttp：价mnhc-gcdhp呵np咖e(1e彤advis耐es一撕咖f0矽-2008sebiv0 hpc-Icps-engphp12 Werle-Lapostolle B，BowdeIl S，hanliini S，甜口，Pe稻ist锄ce of cccDNA du血g the na

31、turaJlli咖Dr of chronic hepa_citis B柚d decl沁d晡ng adefo、，ir dipivoxn也e豫pyG蜘e咖lo封，2004，126(7)：1750-175813 Bart TValeska T，H觚s Z，甜以h1臼ahepa士ic respcmse m缸k璐in chIlic hepatitis B patients仃删w油pe西眦睡ron却ha-2a勰d adef0、札Jo衄1al of Gast眦nterolo斟锄d Hep咖lo鼢201126：1527153514陈禄彪，舒欣，揭育胜，等聚乙二醇干扰素甜2a加用阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性

32、乙肝的短期疗效观察中华实验和临床病毒学杂志，2010，24(1)：39-4115 hl西liz P，Vala埘n MA，111ib卸n v，e，以Efficacy锄d s疵钞of adefovir dipivoxn p】uspegyl纳ed硫er：feralpha 2a f-0r the慨a舡nent of l锄lidiIle-resistaIlt hepatitis B vimsi11fe商伽i11 H一i111铳teld pajenbAntivir ner，2008，1 3(7)：89590016 Wu舳om K LIItgehe仃n锄M，D锄“M，甜以Pegilltelfer011 al

33、pha2b pluS adefovir induces仃Dng cccDNA decline锄d HBSAg川u“on i11 patien_ts winl ch删c h印砸tis BHepa重0109y，2006，44(3)：675_6841 7 Bettma E，H卸seIIEril(HCJBu对er甜以Prediction of nle Respo璐e t0 Peg-Interl6湘nAlfai11 Patie鹏Wim船eAg Pitive Ch谢c H印atitis B US堍Declm of HBV DNA Du咖gT陀a臼nentJoumal ofMedical V的lo科，201

34、0，82：1135114218 Piccolo PLenci IDI锄eIia L，甜以A瑚domized con血0IIed trial of pe蹦IalcdiI他rferon_alpha2a pl邺adefoVir dipivo虹l氨时h印a土nis B e锄tigennegalive chollic h印撕tis BAntiVir T112009，14(8)：1165-l 17419 Erhardt A，Bldin D，Hauck l(，甜以Response to iIlte哝釉n aIpha is hepatitis B vimsgenotype dependent：genotype

35、 A is more se璐itive t0 inl：ef陀ron廿l锄gen咖e DG此2005，54：1009-lOl320 F雒olvich G，R u；gge M，Bmllo L，Pf以CliIlical，V的l呼c and lliStol晒c omc伽e foJJo响gmconVerSion丘吼IBeAg t0叫ti-HBe iIl chronic hepatitis明始BH印a：tologyl 986；6：1671722l 1擞铋be喀B，Te巾s舰V zaaiier H，甜矗Im柚印atic res唧m钉ke硌ill ch删c hepatitis Bpatients的绷ed wi

36、m pegiIl锄惋D鲥pha-2a锄d adefl0V证JoumaI Of G雏仃c屺nter0Iogy柚dHepatolo酗201 l，26：1527153522 Ch吼E Q，T锄g HHepatitis B e锄tig锄舔a predictI叫矗竹hepatitis B e锄tigenpositive删c hel)atitiS B palie鹏州nl pegintemron al体2a廿le阳pyH印atol嘧，200950：25综述聚乙二醇干扰素Q、阿德福韦酯单药、联合治疗慢性乙型肝炎的研究进展摘要：干扰素和核苷(酸)类似物是目前慢性乙型肝炎抗病毒治疗的有效药物，往往单一药物的疗效不

37、令人满意。越来越多的研究数据表明联合抗病毒治疗可以减少耐药发生、提高抗病毒疗效。本文总结聚乙二醇干扰素a、阿德福韦酯单药、联合治疗慢性乙型肝炎的相关资料，发现二者联合抗病毒治疗可有效控制病毒复制，促进船eAg、耶sAg下降。因此，干扰素a联合阿德福韦酯抗病毒治疗可能是控制HBV的有效策略。关键词。肝炎，乙型；联合治疗；干扰素a；阿德福韦酯。慢性乙型肝炎(chroIlic hepatitis B，CHB)是一个严重的公共卫生问题，全世界约20亿人有乙型肝炎病毒(hepatitis B诎uS，耶V)感染，全球每年约有100万人死于与皿V感染相关的肝脏疾病【M】，我国约有10的人口为衄V感染者。HB

38、sAg持续存在超过6个月称为CHB，该抗原是首个发现的HBV相关抗原【4】。HBsAg清除是免疫成功控制HBV感染的标志，同时也与有利的临床结果相关，能够降低肝硬化和肝癌的发生率和改善生存率【5。目前大量资料证实CHB发病机制复杂，持续病毒复制和免疫功能紊乱是发病的重要因素，因此持续抑制病毒复制和调节免疫功能在治疗C皿上尤为重要。聚乙二醇干扰素甜2a(PegIFN洳2a)自2003年开始在我国进行治疗CHB期注册临床试验开始应用，特别是2005年中华肝病学会和中华传染病学会共同制定了我国CHB防治指南以来，越来越多的患者在临床上接受了PegIFN a-2a的治疗，临床医生也不断地积累了丰富的治

39、疗经验。然而由于PegIFN a2a在临床上应用的时间相对较短，本身又有较多的不良反应，加之CHB本身疾病的复杂性，决定了它应用的复杂性，对临床医生的治疗经验要求也较高。随着应用Pe哥IFN洳2a的患者的逐渐增加，我们发现仍然有许多问题没有解决，如在短期的疗程内提高册V DNA阴转率、船sAg血清转换率和降低停药后的复发率，因此目前主20张联合序贯治疗。联合序贯治疗的原则是最大限度的抑制病毒复制，减少病毒基因变异的机会，提高机体抗病毒的特异性免疫，加强肝脏细胞的抗病毒能力，争取彻底消除体内残留HBV，防止复发。联合序贯治疗方法的选择不是随意选两种抗病毒药物，而是根据抗乙肝病毒作用的不同位点联合

40、序贯进行抗病毒治疗。HBV属嗜肝DNA病毒科，其具有逆转录活性的耶V DNA聚合酶有高度保守的位于聚合酶活性结构域C区的YMDD，为核苷类抗病毒药物的结合位点。核苷类抗病毒药物是在DNA水平通过与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争以整合到病毒DNA后，引起HBV DNA链延长终止，从而发挥抑制HBV DNA的作用。干扰素是一种免疫调节剂，同时通过干扰素与细胞膜上干扰素受体结合，在IA水平抑制腿V DNA复制和病毒蛋白的表达。由于干扰素和核苷类抗病毒药物对皿V的作用位点不同，因此探讨针对Peg-IFN治疗CHB应答不佳者的治疗策略，联合核苷类抗病毒药物提高册V DNA阴转率、HBsAg血清转换率和降低停

41、药后的复发。在PegIFN洳2a的期注册临床试验中发现，Pe争IFN a一2a联合拉米夫定与PegIFNa2a单药治疗的疗效相同；PegIFN Q2a联合替比夫定出现周围神经病变；PegIFN小2a联合阿德福韦酯(ADV)联合治疗48周在安全性和疗效上优于PegIFN洳2a的单药治疗【9J；ADv是唯一被证实能降低cccDNA和HBsAg滴度的核苷(酸)类似物【1川；PegIFN a2b联合ADV联合治疗48周cccDNA下降了99，HBsAg滴度下降了72，17患者出现HBsAg血清转换【11121， 因此，应用Pe哥IFN a2a治疗CHB早期效果不佳者联合ADV抗病毒治疗可能提高HBV

42、DNA阴转率和HBSAg血清转换率。CHB是由HBV在体内持续高水平复制、机体发生免疫应答引起的慢性进展性疾病，治疗包括抗病毒、免疫调节、抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键【u】。治疗策略是最大限度地长期抑制病毒复制或通过增强机体免疫反应，使机体自发清除病毒。目前国内外公认的有效抗病毒药物主要包括干扰素(IFN)类和核苷(酸)类似物(nucleotide aI潮ogue，NUC)类，二者在疗效上具有互补性，当一种治疗方法效果不明显甚至无效时改用或联合应用另一种方法即采用应答指导治疗(RGT)模式可能仍然有效。对于初始应用IFN治疗的CHB患者，经一段时间治疗后效果不佳者联合NUC

43、不会影响后续治疗的疗效，相反，基础免疫状态的改变可能会提高机体对NUC的应答【3】。临床上应用IFN a和NUC类阿德福2l韦酯(ADV)单药、联合抗病毒治疗已积累了较为丰富的证据，现综述如下。一、IFN旺单药治疗蜊a是在对蛆水平抑制册V DNA复制和病毒蛋白的表达，抑制病毒感染细胞增殖，还具有免疫调节作用，促进细胞间相互识别，诱导免疫细胞的表达，提高抗原提呈作用【451。IFNa治疗具有相对明确的疗程，无明显耐药性，具有较高HBeAg血清转换率，且停药后疗效较持久，其中聚乙二醇干扰素0【-2a(Peg IFN a2a)治疗船eAg阳性CHB比普通干扰素具有更高的HBeAg血清转换率、更持久的

44、病毒应答率，且使用方便，因而在临床上得到广泛应用。多个随机对照试验显示，IFN 0c治疗HBeAg阳性CHBl624、周可诱导2540的病例发生耶eAg血清转换和HBV DNA转阴旧。国际多中心随机对照临床试验显示，PegIFN0【2a治疗HBeAg阳性CHB(87为亚洲人)48周，停药后随访24周时耶eAg血清学转换率为32，随访48周时船eAg血清学转换率可达43川。Peg IFN 0【2a治疗HBeAg阴性CHB(60为亚洲人)48周，停药后随访24周时HBV DNA病毒转阴率为43，随访48周时为42；HBsAg消失率在停药后随访24周时为3，3年时增加至8【引。然而，PegIFN a

45、治疗的反应与C耶患者治疗前的病毒基因型、病毒载量、病毒基因组的基因突变以及宿主HLAII基因的多态性等因素有关【9】。临床中许多患者在治疗早期如24周时，未能实现病毒转阴，船V DNA2103n，ml，即早期应答不佳，其内在机制尚未完全明确，目前考虑可能与病毒在感染早期发生免疫逃逸，在治疗中阻断IFN诱导的信号转导途径，并影响部分IFN相关基因的表达有关【101。针对此类早期应答不佳患者，国内专家建议联合治疗【111。二、ADv单药治疗HBV属嗜肝DNA病毒科，其位于聚合酶活性结构域C区的v回D，为NUC的结合位点。ADV为单磷酸腺苷的类似物，在体内被磷酸化为具有活性的二磷酸阿德福韦，通过与脱

46、氧腺苷三磷酸底物竞争以整合到病毒DNA，引起HBVDNA链延长终止，从而发挥抑制HBV DNA的作用。全球大规模临床试验的证实，ADV可使CHB患者获得病毒学、肝脏生化功能和组织学的改善12131。对船eAg阳性患者治疗1、2、3年时，耶V DNA阴转率分别为28、45、56，HBeAg血清转换率分别为12、29、43，耐药率分别为O、16、31f141。对册eAg阴性患者治疗5年时，耶V DNA阴转率为67，ALT复常率为69，有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善着分别为83和73；累积耐药率29、病毒学耐药率20、临床耐药率1 1嘣13】【15，161。在我国进行的多中心随机双盲安慰剂平行对照实

47、验中发现，ADV治疗HBeAg阳性CHB52周的HBeAg转阴率和血清转换分别为21和14，3年后则分别为51和43；对获得血清转换的患者停药观察1年以上，91仍能维持f1刀。另有研究还发现，与拉米夫定相比，阿德福韦耐药相关的病毒基因变异发生率要低很多：连续治疗3年和4年，出现阿德福韦耐药相关的N236T位点和A181V位点的病毒基因变异的累积概率仅为7和15嘣18，191。而且除对邶v野生株外，ADv对L舢订耐药株也有很强的抑制作用，可显著降低YMDD变异患者的HBV DNA滴度和ALT水平201。此外，延长ADv治疗时间，可使册V DNA达到持续抑制，从而使体内cccDNA库耗竭，并通过增

48、强机体免疫应答和促进衰老肝细胞凋亡，使肝细胞内cccDNA得以清除，进而维持ADV的持续病毒应答【211。然而，NUC单药治疗多数情况下需长期服药，长期治疗耐药变异率较高，且停药后维持应答率较低，国内专家建议NUC治疗中行动态监测，必要时加用无交叉耐药的其他抗病毒药物，包括IFN 0【阱】。三、IFN q联合ADV治疗CHB的联合抗病毒治疗是指在抗病毒治疗初始阶段或治疗过程中根据RGT策略联合应用两种或两种以上的药物，依据不同药物的作用机制或作用位点不同，以发挥协同抗病毒效果。IFN a联合ADV抗CHB治疗，正是通过从I斟A、DNA水平同时抗病毒，并调节机体免疫功能，从而最大限度抑制病毒复制，减少病毒基因变异和多重耐药的机会，提高机体抗病毒的特异性免疫，加强肝细胞的抗病毒能力，争取彻底消除体内残留玎V，防止复发。由于ADV起效慢，降低HBVDNA的速度与PegIFN a2a激