两种胰岛素强化治疗方案治疗初诊2型糖尿病疗效研究-张菁.pdf

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1、新疆医科大学硕士学位论文两种胰岛素强化治疗方案治疗初诊2型糖尿病疗效研究姓名：张菁申请学位级别：硕士专业：内科学指导教师：伊力多斯艾合塔莫夫2009-09摘 要 1两种胰岛素强化治疗方案治疗初诊 2 型糖尿病疗效研究 研究生：张菁 导师：伊力多斯艾合塔莫夫 副教授 摘 要 目的： 探讨两种胰岛素强化治疗方案治疗初诊 2 型糖尿病 (T2DM)疗效。 方法：80 名初诊 T2DM 患者随机分为门冬胰岛素 30 治疗 (甲 )组、门冬胰岛素联合甘精胰岛素治疗 (乙 )组，比较治疗前与治疗 3 个月后以及两组之间糖化血红蛋白 (HbA1c)、果糖胺 (FA)、空腹 C 肽 (F-CP)、低血糖发生率

2、、胰岛素日用量、体重的变化。 结果：甲组患者治疗后与治疗前相比 HbA1c 明显下降 (P0.05)。 3 个月后甲组患者胰岛素日用量 明显多于乙组患者(P0.05)，两组患者治疗前后 F-CP 变化的幅度差异无统计学意义 (P0.05)，甲组患者体重增加的幅度明显高于乙组患者 (P0.05). In group A, dosage of insulin daily were obvious more than group B after three months treatment(P0.05). In group A the amplitude of the body weight was

3、 higher than group B(P0.05)，结果见表 1。 表 1 两组患者基线资料的比较 (sx ) 分组 基线资料 甲组 乙组 P 年龄 (岁 ) 48.369.32 48.536.967 0.05 体重指数 (kg/m2) 23.722.00 23.922.07 0.05 病程 (月 ) 5.522.80 5.693.00 0.05 空腹 C 肽 (ng/ml) 2.701.49 2.780.81 0.05 糖化血红蛋白 (%) 11.153.47 9.471.71 0.05 果糖胺 (mmol/L) 4.460.922 4.570.74 0.05 性别 (男 /女 ) 25

4、/19 19/17 0.05 新疆医科大学医学硕士学位论文 82 甲组治疗前后糖化血红蛋白、果糖胺、空腹 C 肽及体重的比较 甲组患者门冬胰岛素 30 治疗 3 个月后糖化血红蛋白明显下降 (P0.05)，甲组患者胰岛素用 量明显多于乙组患者 (P0.05 果糖胺 (mmol/L) 2.670.37 3.323.20 0.05 空腹 C 肽 (ng/ml) 3.861.00 3.980.92 0.05 体重 (kg) 71.9511.50 68.4210.07 0.05 胰岛素日用量 (u) 40.9813.52 31.947.51 0.05)，乙组患者空腹 C 肽提升的幅度略大于甲组患者 ，

5、但差异无统计学意义(P0.05)，甲组患者体重增加的幅度明显高于乙组患者 (P0.05 空腹 C 肽 (ng/ml) 1.161.39 1.201.10 0.05 体重 (kg) 4.675.58 2.00.551 16年组， 16个月缓解率分别为 62.0%， 52.9%，22.6%， 20.0%和 0。在 BMI27kg/m2组， 16个月缓解率分别为 9.0%，31.4%， 50.0%。但是也有认为年龄、 BMI、血糖、 HbA1c和血脂各指标均无预测价值。有报告基线血 C肽对胰高糖素的反应对结局有预测作用，因而认为该亚型糖尿病的诱发因素是葡萄糖刺激胰岛素分泌功能受损而不是 细胞量减少，

6、潜在的功能改善的可能性与基线时 细胞量有关。治疗后的指标中，每天注射的胰岛素最大总量对长期缓解预测值的报告结果不一致9。有报告在胰岛素治疗过程中血糖较容易控制，胰岛素用量较小者容易获得缓解。近来 国内也有研究显示糖尿病病程短，治疗前血肿瘤坏死因子 水平较高者获长期缓解的机会较多。 有研究将 50例初诊 2型糖尿病患者随机分为两 组：常规药物治疗组 (常规组 )和胰岛素强化治疗组 (强化组 )，每组 25例。强化组治疗 12周后，停用胰岛素改为口服降糖药，继续观察至 36周，检测两组患者血糖、糖化血红蛋白 (HbA1C) 及 C 肽水平的变化。结果与治疗前相比，治疗 4、 12、 36周，强化组

7、患者的 HbA1C较治疗前均讨 论 21降低，血糖在 1周时即明显减低 (P0.05)，说明经强化治疗 3个月后血糖均控制理想，胰岛 细胞功能均得到一定程度的恢复，强化治疗初诊 2型糖尿病疗效显著。 6 不同人胰岛素类似物的特点 作为糖尿病治疗的特效药物， 胰岛素应用于临床已 80余年之久，从动物胰岛素到人工合成胰岛素，从短效胰 岛素到长效胰岛素，其临床 疗效得到了广泛的肯定，改善了患者的生活质量。近年来，胰岛素品种 、输注器具及方法不断创新，临床疗效得以显著提高， 糖尿病控制和并发症研究 (DCCT)充分表明强化治疗对控制和改善1型糖尿病并发症的重要性31；英国前瞻性糖尿病研究32(UKPD

8、S)和日本的Kumamoto研究33则观察了强化治疗对 2型糖尿病的作用，发现糖化血红蛋白每降低1%，微血管和大血管并发症发生和进展的危险性减少约 20%。因此，对 1型糖尿病和 2型糖尿病强调强化治疗以使血糖控制达标具有重要意义34。 诺和锐为超短效胰岛素类似物， 2001年获美国食品与药品管理委员会批准，通新疆医科大学医学硕士学位论文 22用名是重组人门冬脯胰岛素注射液，活性 成分为生物合成的人胰岛素类似物，是人胰岛素 B28 的脯氨酸由门冬氨酸代替而成。 其他成分为甘油、苯酚、间甲酚、氯化锌、氯化钠、二水磷酸二钠、氢氧化钠、盐酸和注射用水。这种氨基酸的改变降低了人胰岛素聚集成六聚体的趋势

9、， 而直接以单聚体的形式被吸收入血， 故吸收迅速，可快速起效、快速达峰，约 15 分钟开始起效， 30 60分钟浓度达峰，半衰期约 23小时，与进餐后生理胰岛素分泌模式相似，因此能更好地控制餐后血糖而较少引起低血糖。可在进餐前即刻皮下注射，因此 应用方便；且在使用后代谢也较快，可快速恢复基础状态，因此减少了低 血糖发作风险；其多次 皮下注射与中效胰岛素联合使用亦可以很好地模拟生理性胰 岛素分泌模式，且治疗 费用较使用胰岛素泵明显降低，目前糖尿病治疗中，胰岛素所占比 例越来越大，超长效胰岛素作为基础量的铺垫，超短效胰岛素作追加餐前量，更接近生理状态。 甘精胰岛素是一种利用重组 DNA技术生产的生

10、物合成人胰岛素类似物。通过胰岛素分子内氨基酸的置换 (A21位门冬氨酸被甘氨酸替代 )且在人胰岛素 B链羧基末端增加了两个精氨酸， 改变了等电点 (pH 5.46.7)， 这使甘精胰岛素在酸性溶液 (pH 4)中完全溶解，保持结构稳定；在中性溶液中溶 解度很低，注射到皮下组织 (pH 7.4)后可形成细小的胰岛素微沉淀 物，这种微沉淀物的形成使胰岛素的分解、吸收及作用时间延长，从而可产生长达 24小时平稳无峰的血糖控制作用35-37。能模拟生理性基础胰岛素分泌，能有效、平稳地降低 患者的血糖，使糖化血红蛋白达标 (0.05)，两组治疗前后空腹 C肽变化的幅度差异无统计学意义(P0.05)，甲组

11、患者体重增加的幅度明显高于乙组患者 (P16 年组， 16 个月缓解率分别为 62.0%， 52.9%，22.6%， 20.0%和 0。在 BMI27kg/m2组， 16 个月缓解率分别为 9.0%，31.4%， 50.0%。但是也有认为年龄、 BMI、血糖、 HbA1c 和血脂各指标均无预测价值。有报告基线血 C 肽对胰高糖素的反应对结局有预测 作用，因而认为该亚型糖尿病的诱发因素是葡萄糖刺激胰 岛素分泌功能受损而不是 细胞量减少，潜在的功能改善的可能性与基线时 细胞量有关。治疗后的指标中，每 天注射的胰岛素最大总量对长期缓解预测值的报告结果不一致9。有报告在胰岛素治疗过程中血糖较容易控制，

12、胰岛素用量较小者容易获得缓解。近来 国内也有研究显示糖尿病病程短，治疗前血肿瘤坏死因子 水平较高者获长期缓解的机会较多 。有研究表明，对于口服降糖药物效果差的患者分别给 予超短效胰岛素类似物 70/30 每日两次皮下注射及超短效胰岛素类似物联合甘精胰岛素皮下注射， 观察结果发现使用超短效胰岛素类似物 70/30 组患者低血糖发生率高、体重增加幅 度大，胰岛素用量多，但使用超短效胰岛素类似物 70/30 组的患者糖化血红蛋白下降的幅 度比超短效胰岛素类似物联合甘精胰岛素组的患者大25。有研究将 50 例初诊 2 型糖尿病患者随机分为两组：常规药物治疗组 (常规组 )和胰岛素强化治疗组 (强化组

13、)，每组 25 例。强化组治疗 12周后，停用胰岛素改为口服降 糖药，继续观察至 36 周，检测两组患者血糖、糖化血红蛋白 (HbA1C)及 C 肽水平的变化。结果与治疗前相比，治疗 4、 12、 36 周，强化组患者的 HbA1C 较治疗前均降低，血糖在 1 周时即明显减低 (P0.05)，而 C 肽有不同程度的升高；与常规组相 比，强化组患者血糖在 1 周时较低 (P0.05)，而 C 肽在 12、 36 周明显升高 (P0.05)，本研究结果表明，初诊 T2DM 者用胰岛素强化治疗后血糖水平明显降低， C 肽水平在 0 分钟、 120 分钟有显著升高，证明发生了 “细胞功能衰竭 ”，是长

14、期高血糖抑制了 细胞功能，为初诊 2 型糖尿病患者使用外源性胰岛素控制血糖提供了依据。 此时如能积极控制血糖，解除葡萄糖毒性，可缓解持续高血糖对 细胞的刺激，恢复胰岛 细胞的分泌功能，且一般认为，相似血糖水平、病程短、基础 细胞功能缺陷轻者，恢复需要时 间较短且恢复程度较好26。 近年来，胰岛素品种、输注器具及方法不断创 新，临床疗效得以显著提高，糖尿病控制和并发症研究 (DCCT)充分表明强化治疗对控制和改善 1型糖尿病并发症的综 述 35重要性27；英国前瞻性糖尿病研究28(UKPDS)和日本的 Kumamoto研究29则观察了强化治疗对 2型糖尿病的作用，发现糖化血红蛋白每降低 1%，微

15、血管和大血管并发症发生和进展的危险性减少约 20%。因此，对 1型糖尿病和 2型糖尿病强调强化治疗以使血糖控制达标具有重要意义30。 诺和锐为超短效胰岛素类似物， 2001年获美国食品与药品管理委员会批准，通用名是重组人门冬脯胰岛素注射液，活性 成分为生物合成的人胰岛素类似物，是人胰岛素 B28 的脯氨酸由门冬氨酸代替而成。 其他成分为甘油、苯酚、间甲酚、氯化锌、氯化钠、二水磷酸二钠、氢氧化钠、盐酸和注射用水。这种氨基酸的改变降低了人胰岛素聚集成六聚体的趋势， 而直接以单聚体的形式被吸收入血， 故吸收迅速，可快速起效、快速达峰，约 15分钟开始起效， 30 60分钟浓度达峰，半衰期约 2 3小

16、时，与进餐后生理胰岛素分泌模式相似，因 此能更好地控制餐后血糖而较少引起低血糖。可在进餐前即刻皮下注射，因此应 用方便；且在使用后代谢也较快，可快速恢复基础状态，因此减少了低血糖发作风险 ；其多次皮下注射与中效胰岛素联合使用亦可以很好地模拟生理性胰岛 素分泌模式，且治疗费用较使用胰岛素泵明显降低，目前糖尿病治疗中，胰岛素所占比例 越来越大，超长效胰岛素作为基础量的铺垫， 超短效胰岛素作追加餐前量， 更接近生理状态。 甘精胰岛素是一种利用重组 DNA技术生产的生物合成人胰岛素类似物。 通过胰岛素分子内氨基酸的置换 (A21位门冬氨酸被甘氨酸替代 )且在人胰岛素 B链羧基末端增加了两个精氨酸，改变

17、了等电点(pH 5.46.7)，这使甘精胰岛素在酸性溶液 (pH 4)中完全溶解，保持结构稳定；在中性溶液中溶解度很低，注射到皮下组织 (pH 7.4)后可形成细小的胰岛素微沉淀物，这种微沉淀物的形成使胰岛素的分解、吸收 及作用时间延长，从而可产生长达 24小时平稳无峰的血糖控制作用31-33。能模拟生理性基础胰岛素分泌，能有效、平稳地降低患者的血糖，使糖化血红蛋白达标 (7%)，低血糖 (特别是夜间低血糖 )发生率低。由于甘精胰岛素可模拟胰岛素基础分泌状态， 因此甘精胰岛素联用超短效胰岛素类似物可更好地控制糖尿病患者的血糖，甚 至可获得胰岛素泵的效果，患者的低血糖发生率也较低，并且所用胰岛素

18、剂量也常常较 小。陈利强等研究比较甘精胰岛素和胰岛素泵短期强化治疗 2型糖尿病高血糖，结果显示甘精胰岛素配合三餐使用速效胰岛素能较快将血糖控制在理想范围，控制高血糖的天数与使用胰岛素泵效果相当，且低血糖发生率低34。陈利强采用自身前后对照对 13例初发 2型糖尿病高血糖患者进行 2周甘精胰岛素强化治疗 (三餐配合使用速效胰岛素 )后，停药观察。结果血糖较快控制， 2周后 C肽曲线下面积及胰岛素分泌指数 明显增加，胰岛素抵抗指数明显改善。复诊患者中最长的已经 3个月不用药物，仅靠控制饮食和运动就能很好的控制血糖。此研究显示对伴明显高血糖的初发 2型糖尿病短期甘精胰岛素强化治疗可以快速、 稳定控制

19、血糖， 显著改善胰岛 细胞功能和胰岛素敏感性35。 诺和锐 30(门新疆医科大学医学硕士学位论文 36冬胰岛素 30)是模拟生理性胰岛素分泌的双时相胰岛 素类似物，由门冬胰岛素组成，含有 30%可溶性门冬胰岛素和 70%精蛋白结晶的门冬胰岛素。可溶的门冬胰岛素可被迅速吸收， 从而满足餐时胰岛素的需求。 精蛋白结合的结晶门 冬胰岛素释放缓慢，作用时间较长，可以替代基础胰岛素。快 速胰岛素类似物和基础胰岛素所合成的曲线更接近生理条件下胰岛素的分泌模式。有研究显示： 30例初诊 T2DM患者在饮食和运动治疗基础上给予诺和锐特充 30治疗 3个月后 FPG、 2hPG、 HbA1C均呈显著降低，胰岛

20、细胞功能改善，胰岛素抵抗明显缓解，其血糖达标所需时间、达标后平均空腹血糖、胰岛素日用量、低血糖发 生率均明显低于诺和灵 R 联合诺和灵 N组37。最近的研究显示，对 4049岁的妇女，经 5.2年的随访，在静脉注射糖耐量试验中，平均胰岛素敏感性下降，糖耐量正常 组胰岛素代偿分泌增加，糖耐量异常组分泌未增加，而 T2DM组分泌减少38，随着血糖浓度的升高， 细胞凋亡增加，增生减少39。 2 型糖尿病的早期胰岛素强化治疗尽管并未使全部病例达到缓解，但是毕竟使相当一部分病例在数月甚至数年间 免除服药的困扰。这在 某种程度上改变了糖尿病需终身服药的传统观念，开创了短期治疗在相当一部分病例获较长时间缓解

21、的先例。由此，胰岛 细胞功能的保护和恢复应当成为今 后早期糖尿病治疗的重要目标10。应该承认，在治疗的适应症疗程、成功 预测指标等方面还有 许多未确定的因素。“胆欲大而心欲小，行欲方而智欲圆 ”，在这一领域需更多 的实践，更多的设计合理的研究和更多的缜密的思考。 参考文献 1 支忠继 ,张力辉 .糖尿病 M.石家庄 :河北科技出版社 .2006,11. 2 薛耀明 ,沈洁 .糖尿病的诊断与治疗 M.第 2 版 .北京 :人民军医出版社 .2005,前言 . 3 衡先培 .实用糖尿病中西医治疗 M.北京 :人民军医出版社 .2006,前言 . 4 叶任高 ,陆在英 .内科学 M.第 6 版 .北

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