2022年一致性评价现场检查中相关注意事项汇总.pdf

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1、精心整理精心整理一致性评价现场检查中相关注意事项汇总一致 性评 价注 册申 报 流程首 先“一 致 性 ” 是指 仿制 药 与 原 研药 （或 “参 比 制 剂 ” ） 的 治疗 等效（ therapeuticallyequivalent）“ 治疗 等 效 ” 又 包含 了两 层含 义。一 是药学 等 效 (pharmaceuticallyequivalent)， 是指 同 样 的 剂 型 要 包含 同样 量的 原料 药 ，并 符合同 样 的 或 法定 的质 量 标 准 ；一 是生物 等 效 (bioequivalent)， 是 指 具 有 同样 的临 床有效 和安 全性 。仿 制药申 请 又

2、 称 为简 化新 药 申 请 ，通 过简 单的 PE/BE 试 验， 从 而 免 去 大规 模临 床试 验， 最终 实现 可 替 换 性 。在 开展 一 致 性 评价 过程 中， 药 品 生 产 企 业 须以 参比 制剂 为对 照 ， 全 面深入 地开展 比 对 研 究： 包括 处 方 、 质量 标准 ，晶 型 、 粒 度 和 杂 质等 主要 药 学指 标比 较 研 究，以 及固体 制 剂 溶 出曲 线的 比 较 研 宾以 提高 体内 生 物 等 效 性 试 验的 成功 率 ，并 为将 药 品 特征溶 出曲线 列 入 相 应的 质量 标 准 提 供依 据。具 体流程 如 下 ：一致 性评 价生

3、 产现 场 检查 程序申 报前 ：需 要提交 一 下 资 料： 生产现 场 检 查 申请 表 ； 现 场主 文件 ； 生 产 现 场 检 查准 备情 况 审 评中做 好核查 准 备 ：1、 首 次 会 PPT2、 现 场 需 要 准备 的文 件检 查中精品资料 - - - 欢迎下载 - - - - - - - - - - - 欢迎下载 名师归纳 - - - - - - - - - -第 1 页，共 9 页 - - - - - - - - - - 精心整理精心整理全 力配合 检 查 ：1、 收 到 检 查 通知 后及 时排 产2、 保 证 检 查 中相 关人 员到 位3、 做 好 核 查 老师

4、接待 工作检 查后检 查后送 检 ： 按 通知 书要 求 送 检 ；跟 踪检 验机 构 结 果 ， 及 时 沟通 。药 品一致 性 评 价 生产 现场 相 关 准 备资 料众 多， 需 要 反 复 核 对 确保 与实 际 情况 相符 ， 提 前将资 料准备 充 分 。现 场检查 的 特 点研 制现场 核 查 ：药 学 研制 现场 核查 ；临 床 试验 核 查（ BE 试验 ）；非 临 床研 制 现 场 核 查（ 如有 ）生 产现场 检 查 ： 报产 3 批 动 态 现场 检 查检 查的核 查 主 体省 局不再 实 施 现 场检 查核 查 ，而 是 作为 国家 局的 检 查 力 量 参 与 。通

5、常 2-3人 ，构 成 通 常 为：一 位 GMP 专 家 、 一 位分析 专家 及其 他 。检 查关注 点真 实性（ 资 料真 实性 ）；一 致 性（ 车间 一致 、批 量 一致 、处 方 工 艺、原 辅 料 、设 备 一 致）；数 据可靠 性 （ 数 据可 追溯 ） ； 合 规性 （符 合 GMP 要求 ）一致 性评 价生 产现 场 检查 相关 资料 准备 一致性 评 价 生 产现 场检 查 申 请 表 ： 增 加 了批 准文 号、 上市 生 产批 量、 现场 检 查 批 量 、生 产线取 得 药 品 GMP 证 书 情况 、认 证 范 围 、认 证 时间 /上 次接 受 现 场 检 查时

6、 间、BE 研 究批情 况、工 艺 验 证 批情 况、 近 3 年 生产 情况 等。精品资料 - - - 欢迎下载 - - - - - - - - - - - 欢迎下载 名师归纳 - - - - - - - - - -第 2 页，共 9 页 - - - - - - - - - - 精心整理精心整理 现场主 文 件 ：现 场主 文件 （SiteMasterFile）内 容 包 括 企 业总 体情 况， 生产 质 量 管 理体 系，人 员 ， 厂 房和 设备 ， 文 件 ，生 产， 质量 控 制 ， 分 销 、投 诉 、 产 品 缺 陷与 召 回 ， 自检等 9 个方 面， 是一 致 性评 价资

7、料中 最 为 核 心 的 资 料之 一， 需要 引起 重 视 。 生产现 场 检 查 准备 情况 ： 这部 分 资 料 主 要针 对 的 是 该 品 种 的 情况 ，包 括了 人 员 、 原 辅料 包材 、生 产线 、共 线 品种 、工 艺验 证 、清 洁 验 证 、设 备 确认 、中 间 产 品 质 量控 制、检 验 、稳 定性考 察 、BE 批 产品 生产 情况 、动 态 考 核 批 计 划 安 排、GMP 执 行情况 及上 次 GMP检查缺 陷整改 等 。检 查前的 相 关 准 备1. 接 受 现 场检 查 品 种 仿制 药质 量 和疗 效一 致 性 评 价 全套 注册 申报 资料 。2

8、. 委 托 生 产协 议 和 质 量协 议， （ 根据 实际 情 况 而 定 ）。3. 参 比 制 剂的 来 源 及 证明 ，如 购 买 发 票 、赠 送证 明等 。参 比 制 剂 的包 装 标 签 、 说 明 书、 剩余 样品等 。 参 比 制剂 的接 收 、 发 放、 使用 记录 或 凭 证 。4. 药 品 生 产相 关 规 程 ，包 括： 生 产工 艺规 程 ； 标 准 操作 规程 （产 品相 关 生 产 操 作 规 程、 设备 操作规 程 、 原 辅料 取样 检 验 操 作规 程） ；原 批 准 的 质 量 标 准和 申报 的 质量 标准 ； 空 白批生 产记录 （ 批 生 产主 记录

9、 ） 。5. 一 致 性 评价 工 作 所 涉及 的所 有 生产 批次（ 含 BE 批、工 艺 验 证 批等 ）相 关记录 ，包 括：批生 产记录 ； 批 检 验记 录； 稳 定 性 试验 记录 ；仪 器 设 备 使 用 记 录； 纸质 图 谱及 电子 图 谱 。6. 工 艺 验 证方 案 和 报 告， 以及 设 备确 认、 批 量 、 清 洁验 证情 况。7. 药 品 所 有生 产 批 次 （含 BE 批 、 工 艺 验 证批 ） 的 供应商 档案 。8. 药 品 所 有生 产 批 次 （含 BE 批 、 工 艺 验 证批 ） 的 物料台 账及 相关 单据 。9.BE 批 的体 外评价 资

10、料 。10. 溶 出 度仪 的验 证资 料 。11. 药 品 所有 生产 批次 的 剩 余 样 品 情 况（ 不应 销毁） 。精品资料 - - - 欢迎下载 - - - - - - - - - - - 欢迎下载 名师归纳 - - - - - - - - - -第 3 页，共 9 页 - - - - - - - - - - 精心整理精心整理12. 近 三 年产 品年 度质 量 回 顾 报 告 。13. 近 3 年 该 品 种 生 产 线 接受 境内 外检 查机 构 检 查 情 况及 整改 资料。一致 性评 价生 产现 场检查 的主 要内 容1 、机 构和 人员 企业应 建 立 药 品生 产和 质

11、 量 管 理组 织机 构， 并 能 够 确 保 各 级部 门和 人 员正 确履 行 职 责。相 关重 点（ 1） 组 织 机 构图 是否 涵盖 了生 产 、 质 量 、仓 储、 设备 等方 面 的 内 容（ 2） 研 发 、 生产 人员 的数 量级 资 质（ 3） 质 量 管 理部 门的 职责 、生 产 管 理 部 门的 职 责（ 4） 变 更 、 偏差 、CAPA管 理制 度 参与样 品 批 量 生产 的各 级 人 员 ，包 括物 料、 样 品 生 产 、 质 量检 验、 质 量保 证等 人 员 是否具 备履行 其 职 责 的实 际能 力相 关重 点（ 1）各 级人 员是 否能 对新 增 品

12、 种 的 物料 管理 ，样 品 生产 及质 量检 验 熟 练 掌 握；对 发现 的问题 能否判 断 并 及 时处 理。（ 2） 是 否 有 书面 的形 式规 定了 所 有 从 事 生产 人 员 的 责 任 。 样品批 量 生 产 前上 述人 员 是 否 进行 过与 本产 品 和 质 量 控 制 有关 的培 训 及药 物 GMP 培 训 ，并 有培训 记 录 。相 关要 点 ：培 训记录 的 完 整 性， 是否 有 关 于 申报 品种 相关 的 培 训 内 容2 、厂 房与 设备 生产厂 房 及 其 设施 、生 产 设 备 、仓 储条 件等 应 满 足 样 品 批 量生 产的 要 求。（ 1）

13、现 场 检 查是 否有 本产 品的 生 产 条 件 ；精品资料 - - - 欢迎下载 - - - - - - - - - - - 欢迎下载 名师归纳 - - - - - - - - - -第 4 页，共 9 页 - - - - - - - - - - 精心整理精心整理（ 2） 仓 储 是 否符 合本 品的 储存 条 件 生产批 量 应 与 实际 生产 条 件 和 能力 匹配（ 1） 动 态 生 产的 批量 应与 现场 生 产 设 备 相适 应（ 2）现 场生 产设 备的 型号 、容 量 等 关 键 指 标 要 与申 报资 料中 一致 ，不 得使 用未 经 申报 的设备 生产样 品（ 3） 批

14、量 的 大小 与现 场设 施、 设 备 相 适 应 非专有 生 产 线 的， 应充 分 评 估 新增 产品 与原 有 产 品 安 全 生 产方 面的 风 险， 并能 有 效 防止交 叉污 染对 新增品 种 所 使 用的 设备 进 行 清 洁验 证， 清洁 方 法 验 证 。 风 险评 估人 员 差错 、生 产 管 理疏忽 、厂房 的 清 洁 消毒 、物 料 管 理 、过 滤器 是否 混 用 等 多 环 节 评估 分析 。 一致性 评 价 ， 原有 厂房 、 设 施 等做 了变 更的 、 应 按 照 要 求 经过 必要 的 确认 或验 证3 、原 辅料 与包 材 是否制 定 原 辅 料和 包装

15、材 料 的 购入 、储 存、 发 放 、 使 用 等 管理 制定 并 严格 执行 。相 关重 点（ 1） 现 场 检 查时 查看 上述 规章 制 度 ， 并 对其 实 际 执 行 情 况进 行检 查（ 2） 物 料 应 建立 台账 和货 位卡 ， 物 料 存 放位 置 和 数 量 等 应与 货位 卡标 明 的 一 致（ 3） 应 按 照 各种 物料 的储 存要 求 存 放 ， 并防 止 交 叉 污 染 对起始 物 料 、 辅料 、直 接 接 触 药品 的包 装材 料 进 行 供 应 商 进行 审计 ， 并建 立供 应 商 档案（ 1） 是 否 经 质量 管理 部门 批准（ 2）是 否建 立了

16、关键 物 料 供 应 商 评价 制 度 ，必 须证 明供 应商 能 够 稳 定 提供 符合 质量 标准的物 料（ 3） 若 供 应 商不 是生 产厂 ，是 否 有 原 始 生产 厂 家 的 资 料 批量生 产 过 程 中使 用的 物 料 必 须有 合法 来源 ， 与 注 册 申 报 资料 中载 明 的是 否一 致精品资料 - - - 欢迎下载 - - - - - - - - - - - 欢迎下载 名师归纳 - - - - - - - - - -第 5 页，共 9 页 - - - - - - - - - - 精心整理精心整理（ 1） 物 料 的 发票 、购 货合 同、 药 品 注 册 证、 进

17、口 药 品 注 册证 、检 验报 告 等 材 料（ 2） 仓 库 库 存、 车间 使用 的物 料 是 否 与 申报 资 料 中 一 致 应制定 原 辅 料 、包 装材 料 的 内 控标 准、 取样 规 程相 关重 点（ 1） 对 使 用 的原 辅料 、包 装 材料 进行 检验 ，应 有 检验 规程 、 sop 、原 始 记 录 和 检 验 报告 书等 文件（ 2）对 样品 的抽 样、检 验 等 过程 进行 检 查 ，如 抽查 某物 料的 进货 量 、件 数、取 样 时 间 、取样 量、取 样 容 器 ；取 样后 被 取 样 的物 料包 装的 密 封 、 标 记 情 况， 样品 的 登记 、储

18、存 和 分发的 情况（ 3） 库 房 设 置取 样间 ，洁 净级 别 ， 是 否 有监 测 和 验 证 数 据4 、样 品批 量生 产 过 程 工艺规 程 的 内 容与 核定 的 处 方 、工 艺以 及批 生 产 记 录 的 内 容一 致要 有详细 的 工 艺 步骤 （如 物 料 的 核对 、预 处理 、 加 入 物 料 的 顺序 、混 合 时间 、温 度 等 ），要 注意中 间 体 的 控制 与限 度 。 工艺验 证 数 据 应支 持批 量 生 产的 关 键 工 艺 参数检 查三批 产 品 验 证的 完整 记 录 ， 看工 艺运 行是 否 稳 定 ， 特 别 要看 这三 批 产品 生产 过

19、程 中出现 的偏差 及 处 理 意见 。检 查三批 验 证 产 品的 批档 案 ，看 是 否符 合 GMP 可 追 溯性 的要 求，是 否 存在 某物 料无 标准 生产 的偏 差 应进行 清 洁 验 证有 无清洁 验 证 规 程，规 程 中是 否 规定 清洁 方 法（ 使 用什 么水 或清 洁 剂 、温 度、压 力 、时 间、经 清洁后 设 备 可 贮存 的最 长 时 间 。同 品种不 同 批 之 间的 清洁 、 品 种 变更 时的 清洁 是 否 有 明 确 规 定和 记录精品资料 - - - 欢迎下载 - - - - - - - - - - - 欢迎下载 名师归纳 - - - - - - -

20、 - - -第 6 页，共 9 页 - - - - - - - - - - 精心整理精心整理 生产现 场 操 作 人员 应按 照 工 艺 规程 、岗 位 SOP 的 要求 进行 操作现 场查看 操 作 人 员是 否按 照 文 件 规定 进行 各项 操 作 ， 操 作 的熟 练 程 度 。对 生产过 程 中 出 现的 问题 能 不 能 及时 处理 ，操 作 过 程 中 是 否 有违 反 GMP 相 关规 定 的 情 况 。 批生产 记 录 应 真实 、完 整 、 及 时。生 产以及 重 要 中 间工 序开 始 、结 束的 日 期 和 时 间；每一 生 产 工 序的操 作人 、复 核 人 的签 名

21、；已 生产批 次 样 品 的使 用量 、 库 存 量与 实际 生产 量 是 否 一 致 ； 样品 生产 使 用的 物料 量 、 库存量 与总量 是 否 吻 合5 、QC 实 验 室 否具有 样 品 及 相关 原辅 料 检 验 所需 的各 种仪 器 、 设 备 、 标 准物 质等 。 要点 ：从 申 报 资料中 抽取有 代 表 性 的图 谱进 行 溯 源 检查 ；标 准品 、 对 照 品 等 的 来源 、使 用 及库 存情 况 ， 是否与 申报资 料 一 致 。 检验仪 器 、 设 备是 否经 过校 验，仪 器是 否有 使 用 记 录 。要 点：查 看 仪 器 校验 记录 、 证 书 等证 明性

22、 文件 ； 查 看 仪 器 使 用记 录。 是否有 委 托 检 验， 如有 委 托 是 否符 合相 关规 定 ， 要 点 ： 不 能做 到全 检 的应 有委 托 检 验合同 （协议 ） 质量控 制 部 门 是否 具有 与 样 品 检验 相关 的文 件要 点：与 申 报 资 料一 致的 质 量 标 准； 取样 规程 和 记 录 ； 申 报 品种 的检 验 操作 规程 和 记 录；申 报品种 的 检 验 方法 验证 记 录 ， 包括 微生 物限 度 检 查 方 法 验 证资 料。 是否按 规 定 留 样并 进行 稳 定 性 考察要 点：稳 定 性 考 察留 样应 足 够 ， 建议 长期 保存 ；

23、稳 定 性 试 验 方案 应与 申 报资 料一 致 ： 包括影 响因素 、 加 速 试验 、长 期 稳 定性 试 验 条 件 、考 察 指 标 、 样 品 包 装材 料等 ；及 时 对 稳 定 性考 察作记 录 。一致 性评 价生 产现 场 检查 的要 点精品资料 - - - 欢迎下载 - - - - - - - - - - - 欢迎下载 名师归纳 - - - - - - - - - -第 7 页，共 9 页 - - - - - - - - - - 精心整理精心整理1 、一 致性关 注申报 资 料 与 药学 研究 、 体 外 评价 、生 物等 效 性 研 究 和 临 床研 究及 实 际生 产过

24、 程 中 原辅料 及内包 装 材 料 的来 源、 成 品 处 方与 生产 工艺 、 生 产 批 量 的 一致 性。2 、物 料系 统主 要围绕 物 料 的 采购 、接 收 、 贮 存、 检验 、放 行 、 发 放 、 使 用、 退库 、 销毁 全过 程 进 行的检 查。3 、生 产系 统检 查主要 围 绕 生 产过 程中 生 产 工 艺处 方与 申报 资 料 一 致 性 、 近期 的批 生 产记 录及 相 关 的物料 发放记 录 、 防 止污 染与 交 叉 污 染措 施的 有效 性 等 。关 注生产 环 境 、 设备 、设 施 是 否符 合 品 种 生 产的 要 求 ， 关 键 生产 设备 生

25、产 能力 是 否 与 品 种批 量生产 相 匹 配 及相 关的 工 艺 验 证情 况。4 、质 量控 制与 质 量 保 证 系 统除 对实验 室 常 规 检查 外，应 重 点关 注 产 品 年度质 量回 顾（ 包 括 OOS 、偏 差、变 更）、分 析方 法的建 立 与 验 证、 药物 溶 出 度 仪确 认、 稳定 性 考 察 情 况 、 关键 质量 属 性研 究数 据 。5 、数 据可 靠性关 注申报 资 料 中 数据 的真 实 性 与 可靠 性， 申报 数 据 与 原 始 数 据的 一致 性 ，确 保准 确 真 实、清 晰可追 溯 、 原 始一 致、 及 时 同 步记 录、 能归 属 到

26、人 、 完 整 持久 。参比 制剂 和对 照品原 始证明 性 材 料 是否 符合 要 求 ， 台账 是否 完整 ； 是 否 考 察 了 与一 致性 评 价 紧 密相 关的 关键质 量属性 ， 如 性 状、 晶型 （ 原 料 ）、 水分 、溶 出 度 、 含 量 、 有关 物质 等 。药 典对照 品 、其 他来 源的 外 购 对 照品 或 自 制 对 照品 的来 源及 原始 证 明 性 材 料 是 否符 合要 求。如 为工作 对 照 品 ，是 否有 完 整 的 标化 记录 。数 据可靠 性精品资料 - - - 欢迎下载 - - - - - - - - - - - 欢迎下载 名师归纳 - - -

27、- - - - - - -第 8 页，共 9 页 - - - - - - - - - - 精心整理精心整理1. 计 算 机 系统 的 用 户 分级 管理 与 权限 设置 是 否 合 理 。2. 计 算 机 化分 析 仪 器 是否 开启 审 计追 踪功 能 。3. 原 始 电 子数 据 是 否 与申 报的 纸 质数 据一 致 。4. 质 量 研 究及 稳 定 性 试验 原始 试 验图 谱是 否 真 实 可 信； 是否 有篡 改图 谱 信 息 、 一 图 多用 的现 象；是 否 存 在 修改 进样 时 间 ， 删除 不合 格数 据 等 问 题 ；IR、UV 、HPLC 、GC 等 具 数 字 信号

28、 处 理 系 统 打印的 图谱 是否 具 有 可 追 溯的 关键 信息（ 如 带有 保存路 径 的 图 谱原 始数 据 挖 掘 名和 数据 采集 时 间 ） ， 各 图 谱的 电子 版 是否 保存 完 好 ，是否 有备份 及 备 份 记录 。5. 是 否 制 定了 相 关 规 定对 数据 的 产生 、采 集 、 记 录 、处 理、 审核 、报 告 、 存 储 、 存 档、 销毁 等过程 进 行 管 理。以 上为一 致 性 评 价现 场检 查 中 应 注意 问题 的汇 总 ， 希 望 对 你 有所 帮助 。References:1 药 品 质 量 生产 管理 规范 2010修 订版2 一 致 性 评 价精品资料 - - - 欢迎下载 - - - - - - - - - - - 欢迎下载 名师归纳 - - - - - - - - - -第 9 页，共 9 页 - - - - - - - - - -