7药品质量标准制定修订与起草说明分析课件.ppt

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1、强化药品注册流程要求强化药品注册流程要求申请申请行政受理行政受理技术审评技术审评行政审批行政审批资料审查结果资料审查结果 样品检验结果样品检验结果 现场核查结果现场核查结果 三分离三分离三合一三合一 正在制定中正在制定中药品标准管理办法药品标准管理办法药用原辅材料管理规定药用原辅材料管理规定n附件附件1：中药、天然药物注册分类及申报资料要：中药、天然药物注册分类及申报资料要求求n附件附件2：化学药品注册分类及申报资料要求：化学药品注册分类及申报资料要求n附件附件3：生物制品注册分类及申报资料要求：生物制品注册分类及申报资料要求n附件附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求药品补充申请注册事项

2、及申报资料要求n附件附件5：药品再注册申报资料项目：药品再注册申报资料项目n附件附件6：新药监测期：新药监测期 期限表（说明：除以下情形期限表（说明：除以下情形的新药不设立监测期）的新药不设立监测期） 制定中药制剂的质量标准的同时，应编写制定中药制剂的质量标准的同时，应编写起草说明，阐述列入正文内容的理由、研究方起草说明，阐述列入正文内容的理由、研究方法和内容。法和内容。 起草说明是对制定制剂质量标准的详细注起草说明是对制定制剂质量标准的详细注释，充分反应质量标准的制定过程，有助于判释，充分反应质量标准的制定过程，有助于判断所定质量标准断所定质量标准的合理性的合理性及各种检测方法的及各种检测方

3、法的可可靠性。靠性。 一、名称 参芍片、香连丸、银黄口服液 主要药味缩写 剂型: 参芍片、香连丸、银黄口服液六味地黄颗粒、十全大补丸 主要药味缩写+功效+剂型: 如龙胆泻肝丸、银翘解毒冲剂、参附强心丸。 功效+剂型: 补中益气合剂、妇炎康复片、镇脑宁胶囊复方丹参注射液、复方天仙胶囊 方内药物剂量比例+服用剂量+剂型: 六一散、七厘散、九分散泰山磐石散 采用主要药材和药引结合并加剂型，如川芎茶调散，以茶水调服。不宜采用的命名法有：不以主药一味命名，易于单味制剂混淆，如天麻丸为十味药组成；不以人名、地名或代号命名；还应注意剂型名称与实物相符，更不宜以中西不同理论功效混杂命名等。 中药制剂定性鉴别项

4、目选定的原则及方法：中药制剂定性鉴别项目选定的原则及方法： 确保中药制剂鉴别项目的确保中药制剂鉴别项目的规范合理。规范合理。 n鉴别项目的选定，可根据处方组成及研究资料确定建鉴别项目的选定，可根据处方组成及研究资料确定建立相应的鉴别项目，立相应的鉴别项目，原则上处方各药味原则上处方各药味均应进行试验均应进行试验研究，根据试验情况，选择列入标准中。研究，根据试验情况，选择列入标准中。首选首选君药、君药、贵重药、毒性药贵重药、毒性药。n鉴别方法的依据，试验条件的选定鉴别方法的依据，试验条件的选定(如薄层色谱法的吸如薄层色谱法的吸附剂、展开剂、显色剂的选定等附剂、展开剂、显色剂的选定等)。专属性专属

5、性试验结果试验结果-重复性。重复性。 药典未收载的试液，应注明药典未收载的试液，应注明配制方法及依据配制方法及依据n要求随资料附有关的图谱。如显微鉴别的要求随资料附有关的图谱。如显微鉴别的粉末粉末特征墨线图或照片特征墨线图或照片(注明扩大倍数注明扩大倍数)，薄层色谱照片薄层色谱照片。色谱法的色谱图色谱法的色谱图(包括阴包括阴性对照图谱原图复印件性对照图谱原图复印件)。色谱图及照片。色谱图及照片均要求清晰、真实。特征图谱或指纹图谱均要求清晰、真实。特征图谱或指纹图谱需有足够的实验数据和依据，确认其可重需有足够的实验数据和依据，确认其可重现性现性。n色谱鉴别所利用对照品及对照药材，现行色谱鉴别所利

6、用对照品及对照药材，现行国家药品标准收载者可直接采用。国家药品标准收载者可直接采用。n鉴别用对照品鉴别用对照品纯度检查纯度检查可用薄层色谱法，可用薄层色谱法，点样点样量为鉴别常规点样量的量为鉴别常规点样量的10倍量倍量，选择，选择两个以上溶剂系统展开，色谱中应不显杂两个以上溶剂系统展开，色谱中应不显杂质斑点。对照药材经过准确鉴定并注明药质斑点。对照药材经过准确鉴定并注明药材来源，材来源， 选定符合国家药品标准规定要求选定符合国家药品标准规定要求的优质药材的优质药材。n主要指检查制剂中可能引入的杂质或与质主要指检查制剂中可能引入的杂质或与质量标准有关的项目。量标准有关的项目。 中药制剂检查项目参

7、照中药制剂检查项目参照中国药典中国药典（现行版）（现行版）附录各有关制剂通则项下附录各有关制剂通则项下规定的检查项目和必要的规定的检查项目和必要的其他检查项目其他检查项目进行检查。进行检查。 1.中药制剂所中药制剂所用药材均应是经检验符合规定的药材用药材均应是经检验符合规定的药材，故一般制成制剂故一般制成制剂后不再作总灰分后不再作总灰分等检查。但等检查。但对新药，需作对新药，需作重重金属、砷盐等有害物质的考察，要提供所检测的数据。必要金属、砷盐等有害物质的考察，要提供所检测的数据。必要时，将重金属、砷盐列入正文检查项目中。一时，将重金属、砷盐列入正文检查项目中。一般重金属含般重金属含量不超过量

8、不超过10g/g，砷盐含量不超过，砷盐含量不超过2g/g，不列入正不列入正文检查项目中。文检查项目中。 2.对有毒性的对有毒性的药材，应对其有毒成分制定限度指标。药材，应对其有毒成分制定限度指标。内服酒剂、酊剂是否含甲醇，内服酒剂、酊剂是否含甲醇，可用气相色谱法进行检测，提供所检测的可用气相色谱法进行检测，提供所检测的数据，必要时列入正文检测项下。数据，必要时列入正文检测项下。中药制剂凡中药制剂凡规定限度指标的品种规定限度指标的品种（指（指重金属、重金属、砷盐或甲醇等）要有足够的数据砷盐或甲醇等）要有足够的数据，至申报，至申报试生产用质量标准时，必须至少积累试生产用质量标准时，必须至少积累10

9、批批次次20个数据指标个数据指标，将限度指标列入正文之，将限度指标列入正文之中。凡未列入正文中的检查项目研究，也中。凡未列入正文中的检查项目研究，也应提供方法及检测数据。应提供方法及检测数据。杂质检查所需对照品含量限度杂质检查所需对照品含量限度要求基本和含要求基本和含量测定用对照品相同。量测定用对照品相同。 n中药制剂可测浸出物以控制质量。中药制剂可测浸出物以控制质量。 n在确定无法建立含量测定时，可暂定浸出物在确定无法建立含量测定时，可暂定浸出物测定作为质量控制项目，但必须具有针对性测定作为质量控制项目，但必须具有针对性和控制质量的意义；凡收载含量测定项，可和控制质量的意义；凡收载含量测定项

10、，可不规定此项。不规定此项。但含量测定限度低于万分之一但含量测定限度低于万分之一的，可增加一个浸出物测定。的，可增加一个浸出物测定。 n说明规定该项目的理由，所采用溶剂和方法说明规定该项目的理由，所采用溶剂和方法的依据，列出实测数据，各种浸出条的依据，列出实测数据，各种浸出条 件对浸件对浸出物量的影响，制订浸出物量限出物量的影响，制订浸出物量限(幅幅)度的依度的依据和试验数据。据和试验数据。 n浸出物测定的建立是浸出物测定的建立是以测试以测试10个批次样品的个批次样品的20个个数据为准。数据为准。 （一）药味的选定（一）药味的选定 n中药制剂在确定含量测定成分的药味时，中药制剂在确定含量测定成

11、分的药味时，要以中医药理论为指导，要以中医药理论为指导，首选首选处方中的处方中的主主药、贵重药、毒剧药制定药、贵重药、毒剧药制定含量测定项目含量测定项目，以保证临床用药的有效性和安全性。在中以保证临床用药的有效性和安全性。在中药制剂中进行含量测定的药味，药制剂中进行含量测定的药味，原料药必原料药必须要有含量限度须要有含量限度，以保证成品质量。，以保证成品质量。 主病或主证、主要作用主病或主证、主要作用牛黄、麝香、西洋参、人参等，牛黄、麝香、西洋参、人参等，马钱子（马钱子（510mg） 、生川乌、生川乌、草乌、斑蝥等，若含量太低无法测定，则应规定草乌、斑蝥等，若含量太低无法测定，则应规定限量检查

12、项目限量检查项目n若上述药味基础研究薄弱或无法进行含量测定时，若上述药味基础研究薄弱或无法进行含量测定时，也可依次选择臣药及其它药味进行测定也可依次选择臣药及其它药味进行测定清楚，与该味药的主治功能相一清楚，与该味药的主治功能相一致的成分，应作为首选致的成分，应作为首选乌头中所含多种生物碱，其中酯型乌头中所含多种生物碱，其中酯型生物碱（包括单酯型、双酯型及三酯型）具有毒生物碱（包括单酯型、双酯型及三酯型）具有毒性，可测定总酯型生物碱的含量，作为质控指标性，可测定总酯型生物碱的含量，作为质控指标之一，保证中药制剂服用安全有效之一，保证中药制剂服用安全有效有效部位或指标性成分类别清楚的，有效部位或

13、指标性成分类别清楚的，可进行总成分的测定，如总黄酮、总皂甙、总生可进行总成分的测定，如总黄酮、总皂甙、总生物碱、总有机酸、总挥发油等物碱、总有机酸、总挥发油等一般不采用水和乙一般不采用水和乙醇。因其溶出物量太大，某些原料或工艺的影响难于反映醇。因其溶出物量太大，某些原料或工艺的影响难于反映质量的差异。质量的差异。 柴胡注射液（蒸馏液）其有效成分不太清楚，在柴胡注射液（蒸馏液）其有效成分不太清楚，在276nm波长处有最大吸收，且吸收度的高低与其波长处有最大吸收，且吸收度的高低与其1：1蒸馏蒸馏液浓度呈正比，所以可用液浓度呈正比，所以可用276nm的吸收度值（的吸收度值（A）来控制）来控制其质量。

14、此外，在建立化学成分的含量测定有困难时，也其质量。此外，在建立化学成分的含量测定有困难时，也可考虑建立生物测定等其它方法。可考虑建立生物测定等其它方法。冰片易挥发损失，因此在含有冰片的中药制剂中要测定其含量冰片易挥发损失，因此在含有冰片的中药制剂中要测定其含量 成分应归属于某一药味成分应归属于某一药味 含有黄连、黄柏含有黄连、黄柏-不选小檗碱作为定量指标。不选小檗碱作为定量指标。 山楂山楂-消食健胃为主，应测定有机酸含量消食健胃为主，应测定有机酸含量 心血管疾病为主，应测定黄酮类成分。心血管疾病为主，应测定黄酮类成分。 制何首乌具有补肝肾、益精血、乌须发的功能，若制何首乌具有补肝肾、益精血、乌

15、须发的功能，若以大黄素为定量指标，就不太适宜。以大黄素为定量指标，就不太适宜。 n含量测定方法可含量测定方法可参考有关质量标准或有关参考有关质量标准或有关文献，文献，根据根据处方工艺和剂型的特点处方工艺和剂型的特点以及被以及被测成分的性质、干扰成分的性质等因素进测成分的性质、干扰成分的性质等因素进行综合考虑。行综合考虑。n对测定方法的选择应根据对测定方法的选择应根据“准确、灵敏、准确、灵敏、简便、快速简便、快速”的原则的原则，同时要考虑方法的，同时要考虑方法的专属性、重现性、稳定性等，与国际专属性、重现性、稳定性等，与国际先进先进水平接轨，同时强调其水平接轨，同时强调其方法的适用性方法的适用性

16、。 不同溶剂、不同提取方法、不同时间、不同温不同溶剂、不同提取方法、不同时间、不同温度以及度以及pH值等值等因素水平的选择尤为重要因素水平的选择尤为重要l直线是否通过原点，以确定用一点法还是两点法去测定并计算：直线是否通过原点，以确定用一点法还是两点法去测定并计算：l标准曲线相关系数标准曲线相关系数r值一般应在值一般应在0.999以上，薄以上，薄层扫描的层扫描的r值应值应在在0.995以上。以上。n同一人测定多次称同一人测定多次称重复性重复性，不同人或实，不同人或实验室测定称再现性验室测定称再现性-重现性重现性。n分光光度法及气相、液相色谱法应分光光度法及气相、液相色谱法应对同对同一供试液进一

17、供试液进行多次测定；行多次测定；n薄层扫描法应对薄层扫描法应对同一薄层板及异板多个同一薄层板及异板多个同量斑点扫描测同量斑点扫描测定，考察其精密度。用定，考察其精密度。用相对标准差（相对标准差（RSD%）来表示。）来表示。含量测定方法的建立过程中，以回收率估计分析方法的误含量测定方法的建立过程中，以回收率估计分析方法的误差和操作过程的损失，以评价方法的可靠性差和操作过程的损失，以评价方法的可靠性含量限（幅）度指标含量限（幅）度指标 n必须在保证药物成分对临床必须在保证药物成分对临床安全和疗效稳定的安全和疗效稳定的情况下情况下，有足够的，有足够的具代表性的样品实验数据为具代表性的样品实验数据为基

18、础，结合药材含量及工艺收率综和分析基础，结合药材含量及工艺收率综和分析n根据实测数据（临床用根据实测数据（临床用样品至少有三样品至少有三批、批、6个个数据，数据，生产用样品生产用样品，至少有，至少有10批、批、20个数据）个数据）制定。毒性成分的含量必须规定幅度。制定。毒性成分的含量必须规定幅度。 九、功能与主治九、功能与主治 说明药理试验及临床试验研究的结果；制定说明药理试验及临床试验研究的结果；制定功能与主治项的理由。功能与主治项的理由。十、用法与用量十、用法与用量 说明制定用法与用量项的理由。说明制定用法与用量项的理由。十一、注意十一、注意 说明制定注意项的理由。说明制定注意项的理由。十

19、二、规格十二、规格 规格要考虑与常用剂量相衔接，方便临床使用。规格要考虑与常用剂量相衔接，方便临床使用。十三、贮藏十三、贮藏 说明贮存理由；需特殊贮存条件的也应说明理说明贮存理由；需特殊贮存条件的也应说明理由。由。三、质量标准起草说明三、质量标准起草说明名称名称 由一柱天酒剂而得。命名为一柱天胶囊，汉语拼音为Yizhutian Jiaonang。名称的类型：1 主要药味缩写加剂型2 主要药味缩写加功效加剂型3 药味数与主要药名或功效加剂型4 功效加剂型5 君药前加复方加剂型6 方内药物剂量比例或服用剂量加剂型7 形象比喻结合型8 主要药材和药引结合加剂型三、质量标准起草说明三、质量标准起草说明

20、处方处方 （来源和方解）制法制法 见申报材料5号。性状性状 根据多批中试样品内容物描述。内容物为灰棕色粉末，气微腥，微甜苦。鉴别鉴别（1）显微鉴别：由于本方中有蜈蚣、肉桂、当归、天麻等药味打粉入药，故可观察其显微特征，选择易观察的特征作为各药味的显微鉴别。采用醋酸甘油装片，淀粉粒三角状或矩形，脐点短缝状或人字状（山药的显微特征）；（附图）三、质量标准起草说明三、质量标准起草说明鉴别鉴别（2）淫羊藿的TLC鉴别：淫羊藿为本方君药，所含淫羊藿苷为其特征成分，用TLC检识，以淫羊藿苷（购自中国药品生物制品检定所）作为对照品。本品中含淫羊藿较多，采用甲醇冷浸的方法即可检出，同时淫羊藿的阴性样品无干扰。

21、除正文所使用的展开剂外，以乙酸乙酯-丙酮-甲酸-水(5:5:1:1)为展开剂进行验证，亦能得到相似分离效果。见图 样品点包括：3批样品、淫羊藿对照品、缺淫羊藿的阴性样品（3）人参的TLC鉴别（6）天麻（7）熊果酸 （其他尝试过的鉴别试验）此外，对方中杜仲、熟地黄三、质量标准起草说明三、质量标准起草说明检查检查（1）乌头碱限量：本方中含附子（制），即附片，为此进行了乌头碱限量考察。参照中国药典2000年版“附子理中丸”项下的方法拟出如下方法：（2）砷盐（3）重金属（4）水分：依据中国药典2000年版一部附录IL胶囊剂通则，规定水分不得过9.0%，本品三批检测结果见表，均符合规定。（5）崩解时限（6）装量差异一般杂质检查特殊杂质检查各类制剂的一般质量要求