设备确认验证程序(共6页).doc

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1、精选优质文档-倾情为你奉上设备验证过程确认参考资料验证步骤（后附例）1、预确认： 主要内容是对待订购设备技术指标适用性（合理性、工艺要求、质量标准、GMP要求）的审查，以及对设计单位和供应商的优选。2、安装确认：通过现场检查、确认并有文件记录证明该产品生产用的各种设备、公用系统的安装质量符合设计要求及安装质量要求（设备质量标准、安装验收规范）。3、运行确认：通过现场分别对组成设备或公用系统的各部分进行单机运行试验和设备整机运行试验、检查、确认并有文件记录证明该产品生产用的各种设备、公用系统的运行状态符合设计要求及生产工艺要求。4、性能确认：在安装确认、运行确认的基础上，通过有文件记录的验证试验

2、，证明整个设备或整个系统的联合效应与工艺要求一致性及其性能的重现性和稳定性。内容1、预确认： 主要内容是对待订购设备技术指标适用性（合理性、工艺要求、质量标准、GMP要求）的审查，以及对设计单位和供应商的优选。2、安装确认：通过现场检查、确认并有文件记录证明该产品生产用的各种设备、公用系统的安装质量符合设计要求及安装质量要求（设备质量标准、安装验收规范）。3、运行确认：通过现场分别对组成设备或公用系统的各部分进行单机运行试验和设备整机运行试验、检查、确认并有文件记录证明该产品生产用的各种设备、公用系统的运行状态符合设计要求及生产工艺要求。4、性能确认：在安装确认、运行确认的基础上，通过有文件记

3、录的验证试验，证明整个设备或整个系统的联合效应与工艺要求一致性及其性能的重现性和稳定性。1、预确认内容、材质确认：优质不锈钢，如：304L、316L等。、易清洁：结构合理、易拆装清洗、无死角。设备内外光洁度：Ra小于0.8um（一般0.4、设备能力：产量、速度、效率、范围、容量、功率、可调范围等。、先进性：自控系统、节能、环保、操作简单、维护方便等。、通用性：零部件标准化、互换性能好、便于维修。、仪器仪表：符合国标、量程精度选用合理、通用性、标准化。、供货时间：必须在要求时间内供货。、价格合理：不高于同类产品价格。、服务到家：现场调试、及时给予人员培训、懂GMP要求。、资料齐全：提供设备安装使

4、用说明书、设备主要参数、合格证、材质证明、质量检验证明、备件目录等。、设备安全性：安全保护装置齐全。、特种设备：压力容器、起重设备应有劳动部门出据的产品质量检验证明。、传动系统的密封性能、防止润滑油及冷却剂泄漏方面。2、安装确认内容确认有草拟设备操作规程。确认设备外部无撞击碰伤现象，资料齐全：进行开箱验收。确认安装资料齐全：随机资料（操作使用说明书、合格证、安装手册、图纸、备件清单）、安装规范、验收标准、设备安装位置图。确认安装位置、房间号、安装方向、安装空间能否满足安全生产及维修的需要。设备安装水平小于2/1000（1.8/1000）；接地电阻小于4欧姆确认设备能力：核实设备随机资料、设备标

5、牌与订购要求相符。确认计量仪器仪表的准确性和精度，并进行校验，有校验报告。确认设备易清洁，能拆开清洁。确认材质符合要求。（特别是直接接触药物部分应采用优质不锈钢）确认设备安装牢固、水平、零部件齐全。确认自控系统能达到自控要求，无失灵现象。确认配电合理，符合安全要求：电压、电流、功率、频率、接地电阻、绝缘电阻均在要求范围内。确认润滑良好：油路畅通、油杯齐全好用、油位线清晰、油压表及油管等接头处无泄漏、油质符合要求。确认辅机情况良好：水、电、汽、风、冷系统连接正确、可靠等。确认各管路无泄漏、易清洗。确认设备各机构调整到位，数据在正常范围之内。确认过滤器精度符合要求、安装合理、无泄漏。确认已制订清洁

6、规程。环境与安全检查。做好安装确认记录。3、运行确认内容确认有标准操作规程：按草拟操作规程操作，发现问题及时修订，最终形成标准操作规程。确认操作人员已进行培训，并合格。确认设备能力：转速范围、压力范围、流量范围、温度变化范围、产量范围、主要参数的调整范围等，及调整参数对设备能力的影响。确认仪表的显示正常、准确、稳定、可靠。确认各调节功能灵活好用：如压力、填充量、转速、温度、升降机构、开关等。确认安全保护装置可靠：如：压力阀、自锁机构、程控开关、自动断电保护等等。确认设备运转噪音。一般小于85Db(A)，洁净区内75Db(A)。确认设备整机运行的稳定性：无振动、无异常、波动在正常范围内。确认设备

7、辅机情况，如： 水、电、汽、风、冷的供应情况。确认各密封处无泄漏：采用漏光测试、肥皂水测试、纸条测试、超声波监测仪测试等。确认润滑良好，温升在设备规定范围内，（小于 ）。确认设备以空白料试车时从外观看对产品无影响，产品物理性能达到工艺要求。（此项也可以放在性能确认中）、做好设备运行确认记录。4、性能确认内容确认以实际物料试车并按标准设备操作规程及工艺规程操作，至少三批验证产品的质量达公司内控标准，获取原始数据，证明设备运行可靠，达到设计要求。制订取样计划、试验方法、和试验周期，并有相应的SOP。明确质量标准。确认有至少有三批以上的产品检验合格报告。记录设备运行参数的稳定性、可靠性以及各调节功能

8、的灵活性。按生产时间段记录产品的各项检验指标。对漏项和偏差的处理。验证要点按实施指南中的要求。（五）、验证记录设备描述表文件确认记录预确认记录仪器仪表校验确认记录设备安装确认记录设备运行确认记录设备性能确认记录产品质量检查记录产品质量检验报告（六）、需验证的设备范围及要点（原料药部分）空调净化系统(百级、万级、10万级、30万级)-风速、风量、风压、换气次数、过滤器检漏。水系统（纯化水、注射用水）-电导率、水质达中国药典标准、注射水澄明度。洁净厂房系统(万级、10万级、30万级)-布局及气流方向合理、温度、湿度、照明度、洁净度达规范标准。湿热灭菌（单扉、双扉灭菌柜）-热分布、热穿透、F值、生物

9、指示剂挑战性实验。干热灭菌-热分布、热穿透、生物指示剂实验。精、烘、包设备（结晶罐、无菌过滤器、三合一、双锥干燥器、气流粉碎机、喷雾干燥塔、颗粒机、整粒机）压缩空气-微生物（小于1CFU/M3）、压力、无油性。充氮保护系统-微生物（小于1CFU/M3）、纯度符合工艺要求。纯蒸汽系统-冷凝水达到注射用水标准。喷雾干燥器-灭菌、空气源质量、喷雾环境。干燥设备（双锥）-均一性无菌过滤-（生物指示剂）过滤效果、过滤介质、过滤器完整性测试无菌环境-消毒剂的用量、浓度、温湿度、持续时间、更换周期、无菌效果、可靠性。设备部件清洗-最后的淋洗水符合中国药典要求清洗-清洗方法、清洗效果。洗瓶-微粒、澄明度。注意

10、：验证工作要点的实施要在达到质量控制要点的前提下进行。（七）、举例1、厂房与净化空调设施的验证-许钟麟 教授著2、制药用水系统的验证见验证指南3、隧道式干热灭菌器的验证见验证指南4、设备清洗验证见验证指南5、压片机验证见验证指南6、电热灭菌柜的验证见验证指南三、验证实施（一）简述分工实施有实施计划注重记录偏差更改验证报告 严格说每一验证阶段都应有验证报告。 报告至少包括：结论、范围、对检验结果的审核、对偏差和漏项的评价和纠正措施的落实、讨论。 偏差和漏项及纠正措施汇总表。（二）测定方法介绍（见厂房与净化空调设施的验证-许钟麟 教授著）截面风速的测试静压差的测试洁净度的测试温湿度的测试照度的测试

11、噪音的测试细菌浓度的测试气流流型的测试自净时间的测试附例：验证的一般步骤灭菌釜验证包括预确认、安装确认、校验、运行确认和灭菌程序验证、验证报告(结果和评价)及最终结果的批准。1.预确认 订购灭菌釜前应进行详细调查。灭菌釜选型应考虑的主要方面有z装量大小、灭菌温度及时间的可控制性、灭菌过程中腔室中不同位置升温及降温速度的一致性、灭菌程序的可选择性、控制及记录系统的可靠性及灭菌釜的易操作性等。由于Fo值的概念正在为人们所接受和采用,为了更精确的控制灭菌效果,灭菌釜是否具有F。值的计算功能也可作为一项指标在选型时加以考虑。 2.安装确认 在灭菌釜安装后,应着手进行安装确认,其内容包括如下项目的检查和

12、核对:-一-安装是否符合供货单位所提出的标准和GMP的要求,如安装在制备区及无菌灌装区间的设备灭菌釜的放空管路应装有高效过滤器:一一设备的安装是否符合国家有关压力容器的规定:一一电源、抽真空系统、压缩空气、冷却水等连接符合供货单位的要求:一一各种附件及备品的规格、型号,如压力表、温度记录仪、定时器等是否核对及登记:一一辅助设备的规格型号,如纯蒸汽发生器、空气过滤器的检查及核对等:一一关键仪表有无经过批准的校验记录:一一非关键仪表有无适当的说明:一一设备维修保养规程及使用手册是否按规定要求归档。 3.温度监控设备的选择和校验 温度和时间是灭菌程序中最为重要的工作参数。灭菌程序验证中必须选用适当的

13、温度监控设备。温度监控设备有二个大的组成部分:一是测温元件:二是测温记录仪。测温元件一般采用热电偶和热电阻。蒸汽灭菌使用的热电偶应非常耐用。尽管热电偶的种类很多,但一般使用包有聚四氟乙烯的铜一康铜热电偶。热电阻采用铀电阻。这二种测温元件精度应达到士0.5,这是因为温度计如有0.5的误差,将会导致F。值2.3%的偏差。 测温元件在验证试验前后应在O和125两个点分别进行校正。0的点采用冰点槽,125的点采用恒温泊浴。冰点槽采用冰水混合物,冰块应砸成黄豆大小,和水混合后颜色发乌。恒温油浴应事先检查其温度分布情况,确保它在测试过程中达到规定的技术指标。校正用的标准温度计可采用分度为0.01的二等标准

14、水银温度计,或同样分度的数字式温度计。验证试验中使用的标准的温度计必须经标准计量管理部门认可。有关标准计量器具的建标工作可参考国家计量局颁布的有关规定办理。 由于验证试验中监控灭菌釜内不同时间不同位置温度变化的测温点多达-1020个,所以最好能选用数字显示并配打印机的多点温度记录仪,如英国施伦伯杰Schlumberger公司的3535数据采集仪、美国kaye仪器公司的验证仪。 4.运行确认及灭菌程序的验证 运行确认包括设备的检查及通过试运行对灭菌性能的调查试验、及设定灭菌程序的重复性试验。运行确认的结果应能为灭菌程序的所有重要的控制参数确定提供试验依据。 应当根据待灭菌品的种类、待灭菌品性质,

15、如耐热性及影响灭菌的因素如粘度或热穿透性及装载的方式等因素来设定的灭菌程序。 运行确认中应当检查:一一在设定的蒸汽压力和温度范围内,蒸汽、水、压缩空气或液体无渗漏:一一门的联锁系统安全可靠:一一公用介质如产品灭菌用的冷却水的微生物污染水平是否达到设定的要求；灭菌釜正常运行所需的各种操作规程是否建立或已有草案,。 (1热分布试验。热分布试验是调查灭菌性能的一项重要的试验,以弄清灭菌过程中,腔室内各个不同位置的温差状况,为下一步的热穿透试验提供其试验依据。 这项试验应分二步进行,第一步是作空载的热分布调查,由于装载对灭菌过程中的热分布状态有一定的影响,所以在此基础上需进行第二步试验,即装载的热分布

16、试验。热分布试验的要点如下: 一一选用1020个热电偶或热电阻作温度探头,编好号,然后将它们固定在灭菌釜腔室的不同位置并用特氟龙密封带和硅胶密封在灭菌釜内。温度探头的安放位置应包括可能的高温点(如蒸汽入口处)及低温点(如冷凝水排放口。另外,应有一个探头放在灭菌釜温度控制探头处,一个放在靠近温度纪录控制探头附近,其余则均匀分布于灭菌釜腔室内,以使温度的监测具有好的代表性。应注意热电偶焊接的尖端不能与腔室的金属表面接触,否则会影响测定的准确性。在装载热分布试验中,装载应尽可能是用待灭菌产品或类似物并注意不要将温度探头接入待灭菌的容器中,而应在它的周围。 一一按初步设定的灭菌程序如12115min或

17、11535min进行灭菌。值得注意的是,热分布试验中采用的各个参数及装载方式应与正常生产所采用的相同。 一一每种装载方式至少应进行3次重复性试验。对试验获得的数据进行整理分析并在此基础上确定装载的冷点的位置。 一一试验前后都要将温度探头放入冰点槽和油浴里校正。 一般情况下,可以在几次空载试验初步确定冷点位置后,进行最大和最小的装载试验,如产品奋100Om1、500m1、250ml及100mI四种规格的,可只作lOOOm1和l00ml的二种规格的试验,其余二种可以不作。 对试验数据作统计分析,最冷点和腔室平均温度间差值应不2.5。温差如果2.5,说明设备性能较差。造成这种状况的原因在于设计、安装

18、、装载方式或控制手段上。例如,排气管路阻塞可导致灭菌过程中蒸汽中夹杂有空气,从而产生冷点。没有抽真空功能的灭菌釜非常容易出现这类问题。为了改善灭菌釜的功能,有些灭菌釜中增设了风扇。使进入灭菌釜腔室的蒸汽飞在腔室内均匀分布,有的甚至设计成旋转式的或用过热水喷淋式的。. 2热穿透试验。对于灭菌注射用水或生理盐水这类热稳定性产品而言,灭菌程序只要能确保达到6无菌保证值即可,不必担心灭菌程序是否赋:予了产品过高的F。值。但对于一些热稳定性较次的产品而言,它们对灭菌的F0有特殊的要求：一方面,灭菌程序应当赋予产品一定的F值,以确保产品6的无菌保证值:另一方面,灭菌程序又不应使产品受热过度而造成部分降解药

19、液颜色加深,以致同一灭菌批次的产品出现不均一性或不同灭菌批次的产品出现明显差异。换言之,热穿透试验是灭菌釜及灭菌程序对产品适用性的一项专门试验。 热穿透试验的步骤及要求和装载的热分布试验大体相同,其主要差别在于温度探头放置方式不同,即它们应当插在待灭菌的产品中,而那些插有温度探头的产品应当放在下述位置. 一一由热分布试验确定的冷点位置； 一一蒸汽入口处或由热分布试验确定的其它高温点位置； 一灭菌釜温度控制探头附近； 一一温度记录探头处(如果灭菌釜的温度自动控制和温度记录不是共用温度探头时)； 一一另需有记录腔室温度的探头,此探头不应插入产品中,其位置则在温度控制探头附近。此外,如果热分布试验的

20、结果重现性很好时,所用的温度探头数可酌情减少。热穿透试验至少需进行3次。温度探头使用前后均应在冰点槽和泊浴中进行校正。 生物指示剂验证试验、微生物袍子的挑战性试验。对热穿透试验结果的统?!可计分析可得出灭菌程序的运行参数,从而确定了用某个灭菌釜对某一品种的灭菌程序。接着要进行的便是生物指示剂的验证试验,即将已知D值的微生物泡15子定量地接入产品,然后按产品的灭菌程序灭菌,以校验“灭菌程序是否确实能赋予产品所设定F。值”。 当对安装确认、校验、运行确认和灭菌程序验证的各种结果进行回顾检查表明如下情况时： 一一灭菌程序重现性好,在热穿透试验获得的Fo基本一致； 一一有好的热分布状态,冷点的F。值和

21、产品凡的平均值之间的差值不超过2.5； 一一生物指示剂验证试验达到要求: 灭菌釜及灭菌程序的验证即告成功,可批准交付生产使用。上述讨论的对灭菌釜的确认和验证是以大容量注射剂为中心展开的。对设备灭菌釜而言,装载的情况有很大的差异,应对不同装载状况的热分布及热穿透进行调查。装载的热分布试验即是热穿透试验,灭菌后的冷却通常采用抽真空及放空的办法,而且,待灭菌品通常有好的热耐受性,因而对灭菌釜的性能要求相对较低。它的确认和验证可以参照上述原则进行。下面是建议的灭菌程：无菌工作服 12135minT形胶塞、铝盖 12140min过滤器 12140min可拆洗的大容量注射剂及小针灌装机的部件小针配制罐等 12140min专心-专注-专业