促性腺激素释放激素类似物与生长激素联用治疗中枢性性早熟的疗效观察-章莉萍.pdf

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1、教授副主任 医师副主任 医师主治医师复旦大学硕士学位论文促性腺激素释放激素类似物与生长激素联用治疗 中枢性性早熟的疗效观察院 系 ：金 山医知！：专 业 ：儿科 学姓 名 ：章莉萍攻读学位 ：硕士导 师 ：陈兆文导师小组 ：林亚芬龚敬宇杜 鹃完成 日期 : 2012 年 3 月 23 号目 录缩 略词表 1中文摘 要 2英文摘 要 4Id s 6JE X 8材料与方法 8 1 1舰 17如 吉 20参考文献 21鍵 25雜 36缩略词对照表A b br ev ia tion缩 写C P PIC P PG n R H aG HT HF A HP A HB M IC AB AG VH P GL H

2、F S HE 2S DSD SM R I英文全称 中文名称Central Precocious Puberty 中枢性性早熟Idiopathic Central Precocious Puberty 特发性中枢性性早熟Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs 促性腺激素释放激素类似物G r ow th H orm on eTarget HeightFinal Adult HeightPredicted Adult HeightBody Mass IndexChronologial AgeBone AgeGrowth VelocityHypothalamo-p

3、 ituitary-gonadal axisLuteinizing hormoneFollicle stimulating hormoneP -estrad io ls tan da r d dev ia t ionsta n da r d dev ia t ion s cor emagnetic resonance imageHtSDSBA height SDS for bone age生长激素遗传靶身高最终成年身局预测 成年身高体质量指数生物年龄骨龄生长速 率下丘脑-垂体-性腺轴血清促黄体生成素卵泡剌激素雌二醇标准差标准差分值磁共振成像按骨龄的身高标准差分值中文摘要促性腺激素释放激素类似物

4、与生长激素联用治疗中枢性性早熟的疗效观察【摘要 】目的 中枢性性早熟 （CPP) 又称为促性腺激素释放激素 （G nR H )依赖性性早熟，是由于下丘脑一垂体一性腺轴(HPGA )过早启动，提前分泌G nRH ，激活性腺轴 ，使垂体分泌促性腺激素 以致性腺发育，进而引起 内、外生殖器发育和第二性征呈现 。促性腺激素释放激素类似物 （G nRH a) 能有效抑制下丘脑-垂体-性腺轴 （H PGA ) 的活动、抑制性激素分泌、减缓骨龄(B A )迸展、改善最终成年身高 （FA H )，是 目前 国际上 治疗 中枢性性早熟 （C PP ) 的标准药物 。对 于大多数患儿来说，早期及充足疗程的G nR

5、H a治疗对于改善患儿的身高较为明显。然而，仍有些患儿骨龄进展迅速 ，导致生长潜能受损 ，预测成年身高常不理想。因此 ，如何更好 的改善患儿的身高显得尤为重要 。本研究观察单用G nRH a以及GnRH a和基因重组人生长激素(rhGH ) 联用治疗中枢性性早熟女孩的疗效。方法选取2008年9月一 2012年2月在我 院就诊 的中枢性性早熟患儿 ，所有患儿均为女孩 。入选标准 ：1.在8岁前 出现第二性征 ；2.血清促性腺激素水平升高达青春期水平；3.性腺增大 ；4.线性生长加速 ；5.骨龄大于实际年龄 1年 以上 ；6.排除其他器质性病变 。同时患儿骨龄进展迅速 ，生长潜能受损 ，预测成年身

6、高未能达到遗传靶身高或理想身高 ，符合G nRH a的治疗适应症 。入选病例 为40例 ，G nR H a和rhG H 联用组为20例 ，同时选择G nRH a单用组20例 ，两组患儿就诊时年龄 、骨龄及身高等资料均匹配 ，差异无统计学意义。所有 患儿均排除生长激素缺乏，签署知情 同意书。单用组治疗为GnRHa 100u g/(kg ?次),每28? 32 d皮下注射，联用组在G nRH a治疗的基础上加用rhGH 0.3 m g/(kg * w eek) , 以观察两组不同用药的疗效。两组患儿治疗疗程均达一年 ，分别为1.450.32和1.680.40年。结果 1.联合用药组 的预测成年身高

7、治疗后较治疗前有 明显改善 （158.45土3.55cm V S 150.76土2.42cm ), 差异也有统计学意义 （/* 1 year; 6. O rganic diseases w ere excluded.A nd those childrens bone age progressed rapidly, im paired grow th potential,predicted adult height failed to m eet the genetic target height or the ideal height, theyw ere indicated for G nR

8、 H a. 40 patients m et the criteria . 20 cases w ere treated w ithG nR H a plus G H ,the other 20cases w ere given G nRH a alone . The tw o groups ofchildren w ere m atched for age, bone age and height and there w ere no significantdifference betw een them .N o children show ed grow th horm one defi

9、ciency. Theinform ed consent w as signed. The m onotherapy group w as given subcutaneousinjection of G nRH a at a dose of lOOjig / (kg), every 28 ? 32 days. The com binedtreatm ent group w as given additional subcutaneous injection of rhG H at a dose of 0.3m g / (kg w eek)，in order to observe the ef

10、ficacy of the tw o different drugs. The4treatm ent tim e of the tw o groups both reached one year(1.45 士 0.32 year and 1.68 士0.40 year) R esults 1.Patients of the group treated w ith G H plus G nRH a show ed anpredicted adult height significantly higher than pretreatm ent (158.45 士3.55cm V S 150.76

11、土 2.42cm )，the difference w as statistically significant (P 0.05)and both in the norm al range. N o adverse effectw as observed in both groups during treatm ent. C onclusion For children w ithidiopathic central precocious puberty w hose grow th potential dam aged and predictdadult height w as not id

12、eal, com bined therapy of G nRH a and G H can im provedpredicted adult height better than treatm ent w ith G nR H a alone. C om bination therapyim proved height difference scores of bone age significantly and accelerated grow thrate in children w hile bone age w as no significant increased. Short-te

13、rm com binationtherapy of G nR H a and G H had no significant effect w ith B M I and no side effect w aso b serv ed .【K ey w ords】 gonadotropin-releasing horm one analogues; growth horm one; centralprecocious puberty; predict adult height; final target height; bone age; body m assindex; standard dev

14、iation score; efficacy【C L C num ber】R 72 Pediatrics5前 言性早熟是儿科 内分泌系统常见的疾病 ，是指女孩在8岁 ，男孩在9岁以前出现第二性征，女孩发病率明显高于男孩1，2。性早熟分为中枢性、外周性和部分性三类 。中枢性性早熟 （C PP) 又称为促性腺激素释放激素 （G nRH ) 依赖性性早熟，是源于下丘脑-垂体-性腺轴(H PG A )过早启动，提前分泌G nRH ，激活性腺轴，使垂体分泌促性腺激素以致性腺发育，进而引起 内、外生殖器发育和第二性征呈现3。CPP可由中枢器质病变引起，未发现原发病变者称为特发性CPP (ICPP)。特发性

15、CPP 以女童(占69 % ? 98% )多见，而由中枢器质性病变引起的以男童(占40% )多见4-5】。器质 性 C PP 常与 中枢肿瘤 、感染 、顿高压 、脑水肿 、畸形 、创伤 、化疗和放疗、A nglem an 综合征等有关。特发性中枢性性早熟 （ICPP) 的原因复杂，发病机制不完全明确，但可以提出的是一些影响脑神经内分泌功能因子引起正常青春发动控 制的功 能紊乱 ，使抑制性和兴奋性因子 间平衡 失调而导致青春提 前发动。 目前研 究热点集中在遗传和环境因素，K ISS1 及 G PR 54 基因突变最近被发现与特发性 中枢性性早熟有关，其他与特发性中枢性性早熟有联系的基因尚在研究

16、之中，此外，环境中激素样化学物质也可能影响青春期的发育进程近年来 ，由于环境 以及饮食习惯 的变化 ，中枢性性早熟的发病率 日趋 升高，已成为临床较为常见的疾病 。由于发育年龄提前 ，如果发育时的基础身高较低 ，骨成熟加速并超越年龄，骨飯提前愈合，患儿的最终成年身高(FA H) 会低于遗传範身高（TH)。同时由于患儿性发育启动时间提前，心理发育尚未能同步，往往会对家长和患儿产生不良的心理影响9，因此家长和社会对屮枢性性早熟的关注度越来越 尚 。CPP最主要的影 响是患儿的最终成年身高，因此 C PP治疗 的核心 是改善患儿 的最终成年身高。早期的治疗 目标包括减缓患儿第二性征的发育，防止早熟和

17、早初潮带来的心理 问题 。密切观察其青春期进展 、身高增长、骨龄发育 、生殖功能发育及心理状况，及 时对患儿的生长发育进行评估 ，尽早做 出正确诊断，必要时给予适当的干预和治疗，才能使患儿最终成年身高达到遗传IE身高或理想身高liG。自80年代开始应用 G nRH 类似物（G nRH a)治疗 CPP 儿童己有 30 年的历史，已经被证明能有效抑制下丘脑-垂体-性腺轴 （H PG A ) 的活动、抑制性激素分泌、减缓骨龄(BA )进展、改善最终成年身高，目前普遍认为 GnRH a是国际上治疗 CPP的首选药物 。缓慢进展型 C PP 的青春发育、骨龄进展缓慢，对成年身高影响不大而不需要 G n

18、RH a 治疗 ，而快速进展型 CPP 由于对生长潜能的显著损害，致成年矮身材，应及时进行治疗，早期治疗者其疗效显著14.16。大多数的文献报道 G nR H a 治疗 C PP 能够有效改善患儿最终成年身高并且远期随访无不 良反应6然而，亦有研究者对 G nR H a 治疗能提高 CPP 患者的最终成年身高提出质疑 ， 发现 G nR H a 的治疗减慢 了乳房 的发育和稳定 了骨豁 的成熟，但 并没有增加最终成年身高 ，同时对开始治疗的时间也存在争议 由于 G nRH a 抑制性腺轴功能的同时，存在线性生长减速 的现象 ，近年 国际上多采用 G nRH a 和基 因重组人生长激素(rhGH

19、 )联用以改善患儿最终成年身高，但其对于身高的改善疗效及远期的影响 尚需更 多可靠 的临床研究。我 国有关 G nRH a 和 rhG H 联用治疗 C PP 的研究少 ，需借鉴 国外经验 。 目前 ，对于 C PP 的治疗仍存在争议 ，如何更好的改善患儿的预测身高和最终成年身高仍是研究的热 点。我 们 对 40 例 在 我 院就 诊 的 中枢 性 性 早 熟 的 患 儿 进 行 总 结分 析 ，一组 为G nRH a 和 rhG H 联用组，一组 G nRH a 单用组 ，观察两种不同治疗方案对 中枢性性早熟女孩 的疗效 。7正文促性腺激素释放激素类似物与生长激素联用治疗 中枢性性早熟女孩的

20、疗效观察中枢性性早熟(CPP)是一种生长发育异常，表现为青春期第二性征提前出现，为小儿内分泌常见疾病。绝大部分为未发现原发病变者，称特发性中枢性性早熟(ICPP) 1，2，22。屮枢性性早熟主要危害儿童的成年身高及心理健康，女孩发病率明显高于男孩23。患儿由于其骨豁生长加速，骨骶提前闭合，所以最终成年身高将 比正常人矮小；过早出现第二性征，往往会产生恐惧和不安，影响正常的生活和学 习。近年来中枢性性早熟的发病率显著增加，其治疗是儿童 内分泌学研究的热点，同时愈来愈为广大家庭和社会所关注 。80 年代初，.己幵始应用促性腺激素释放激素类似物 (G nR H a)治疗 CPP。迄今为止 ，G nR

21、H a仍是治疗中枢性性早熟的首选药物，因其能显著改善中枢性性早熟患者的预测成年身高和最终成年身高-i3，24，25。GnRHa可通过抑制骨成熟以获取更多的时间生长，治疗过程中最显著的改变是骨龄进展的减慢，但 由于在骨龄进展减慢 的同时也发生生长速度 的减慢 ，部分患儿单用G nR H a治疗效果欠佳 ，不能达到遗传紀身高。于是，国际上多采用GnRH a和基因重组人生长激素(rhGH)联用以改善患儿最终成年身高，近十多年来，联合应用G nR H a和rhG H 治疗中枢性性早熟以改善患儿预测身高及成年身高的研究时有报道，但样本例数均较少，多是关于应用G nRH a治疗1至2年后出现生长速度 明显

22、减慢、预测成年身高改善不明显的ICPP患儿l26，27,对于rhGH 的联用尚不推荐，同时也无统一的适用指征28】。我们对 40 例在我 院就 诊 的中枢性性早熟 的患儿进行 总 结分析 ，一组 为G nR H a 和 rhG H 联用组 ，一组 G nR H a 单用 组 ，观 察两种不同治疗方案对 中枢性性早熟女孩 的疗效 。材料与方法一、研究对象2008年 9 月一2012 年 2 月期间在我院就诊的 中枢性性早熟患JL 40 例 ,均为女孩 。就诊时的主诉绝大部分为乳房增大有触痛 ，均尚未呈现月经初潮。入选标准：1.8岁前 出现第二性征 ；2. 血清促性腺激素水平升高至青春期水平 ，G

23、 nRH 激发试验结果用免疫化学发光法(ICM A )测定，LH 峰值5. O IU / L 、LH / FSH 0. 6；3. 性腺增大 ：女童在B 超下见卵巢容积1m l，并可见多个直径4m m 的卵泡 ；84. 线性生长加速 ；5. 骨龄超越年龄 1年或 1年 以上 。6. 血清性激素水平升高至青春期水平 。一般 资料 ：G nRH a和GH 联合治疗组(联合用药组）20例，发病年龄7.060.42岁，乳房Tanner分期为B 2 ? B 3 期，开始治疗 时年龄 （8.440.48)岁，骨龄 （10.570.49)岁，身高（129.14 4.05 ) cm , H iSD Sba (-

24、 1.890.42), 预测成年身高（150.762.42cm ，遗传IE身高(158.45 3.55) cm 。同时选择20例就诊时生长资料基本匹配，单用GnRH a治疗(单用组），发病年龄6.890.45岁，幵始治疗时年龄(8.320.51)岁，骨龄（10.495 0.445)岁，身高（128.84 4.07)cm , HISD Sba (- 1.890.29), 预测成年身高 （151.41 1.95) cm , 遗传IE身高(159.29 2.21) cm 。两组各项指标经统计学检验差异均无统计学意义 （P0.05)。两组治疗疗程分别为(：1.450.32)年和(1.68土0. 40)

25、年，所有患儿治疗前均排除卢页内肿瘤、生长激素缺乏及 甲状腺功能异常，签署知情同意书。二 、研究方法1.试验方法：GnRH激发试验，常规用GnRH (戈那瑞林)2.5u g/kg或100 u gW静脉注射 ，于Om in、30m in、60m in、90m in、120m in采血样，测血清促黄体生成素 （LH )和卵泡刺激素(FSH)浓度，方法为免疫化学发光法(ICM A )，LH 峰值5. 0IU / L 、LH / FSH 0. 6可诊 断C PP 。2. 用药方案：G nRH a 为抑那通（Enantone，又称 Leuprorelin，亮丙瑞林)，由 日本武 田公司生产提供 （批号 0

26、91001)，重组人生长激素为金嘉 生长激素 ，由长春金赛药业有限公司提供 （批号为 20090601)。联合用药组为 G nRH a 加用生长激素治疗 ，单用药组为单独使用 G nRH a 治疗 。联合用药组 G nRH a 首次剂量为 100 U g/ kg,用法为皮下注射，以后每 4 周一次，剂量为 60? 90 y g/ ( kg ?次)，同时加用生长激素治疗，治疗剂量 0.3 nig/(kg ?w eek) , 用法为每天一次，睡前0.5 小时，注射方式为皮下注射 ，注射部位为挤周、大腿外侧和上臂外侧 。单用组 GnRH a用法与剂量与联用组相同，首次剂量也为为 lOOy g/kg，

27、用法为皮下注射，以后每 4 周一次，剂量为 60? 90y g/ ( kg ?次)，两组患儿治疗时间均不少于 12 个 月。3. 监测指标：两组病例于治疗 3 个月后复查促性腺激素释放激素激发试验观察 LH 、FSH 的水平。由专人专用量具测量身高记录增长数据，测身高 3 次，取其均值 。每 3 个月随访 1 次，内容为测身高、体重、盆腔 B 超 ；联合用药组同时测肝肾功能、甲状腺功能、胰 岛素生长因子、糖化血红蛋白、血尿常规和腹部 B 超。每半年复查骨龄一次，同时给予预测成年身高(PA H )次；治疗结束时9全面评估身高、骨龄 、盆腔及腹部 B 超等 。4. 评价方法： （1) 骨龄测定用

28、GreulichPyle法29，预测成年身高评定用Bayley一Pinneau 法 (2) 遗传|C身高= (父亲的身高+母亲的身高-13 cm ) /2。(3)身高以标准差分值（SD S)为参数计算单位：以 1995 年 9 市城区女童身高资料参照值计算身高的标准差分值(H tSD S) , HtSD S = (实测身高- 同龄身高的均值）/同龄身高的标准差，按骨龄的 H tSD S 表示为 H tSD SBA。三 、统计 分析1. 采用 SPSS16.0 统计软件分析 ；2. 身高、遗传祀身高、预测成年身高、年龄 、骨龄、生长速度 、骨龄的标准差分值 、体质量指数 以平均值 土标准差 （5

29、 土S) 表示 ；3. 联合用药组及单用药组 自身治疗前后预测成年身高、按骨龄的身高标准差分值、体质量指数的比较采用配对 t检验 （PI _ i ,o3 4.00- 一 _ 一2.00- 丄0 .0 0-2 .0 0-I 1 1G nR H a filG H ill G nR Ha mn m图 2 联用组和单用组A PA H 的比较13三 、按骨龄的身高标准差分值 （H tSD SBA )联合用药组及单用组治疗前后按骨龄的身高标准差分值 （H tSD SBA) 均有统计学差异，但联合用药组的 H tSD SBA 增加更为显著，由-丨.890.42 增加为-1.050.46 ，单用组 仅 由-1

30、.890.29 增 加为-1. 64 0. 28 。两组患儿在治疗前 的H tSD SBA无统计学差异 （户0.034，P= 0.073), 但治疗后 H ISD Sba 差异较大，经检验差异有统计学意义 （=5.800，P = 0.000) (见图 3)0.00* flJ-0 .5 0-B_-2.00- 丄 丄-2 .5 0- 1 1G nR H a 川 G H m G nR H a m纽 别& T a r b a rs . C I图 3 联合用药组及单用组治疗前后 H tSD SBA 比较14四、生长速度及骨龄进展联合用药组的生长速度为 7.530.73cm /年快于单用组的生长速度 4.

31、 92 土0.41cm /年 ，两组比较有统计学差异 （/= 14.450，/=0.000), 但两组的A 骨龄/A 年龄无统计学差异 （户0.666，P=0.513), 提示加用生长激素可以在不明显增加患儿骨龄的前提下加快患儿的生长速度 。注 ：A 为联合用药组 ，B为单用药组饥 别 A B9.00- y -.00$ 度 6.00- -.00 汝-5 .0 04.00- 4.00h 1 1 1 1 1 1 1 n8 6 4 2 0 2 4 6 8Frequency图 4 联合用药组及单用 药组 的生长速度及频数分布15五、治疗 效果、不 良反应及 B M I的变化两组患儿经治疗后乳房变软，子

32、宫、卵巢均缩小 ，性激素基础值下降，G nRH激发试验示 LH 、FSH 降至青春 发育期前的水平。所有病例均未观察到不 良反应 ，联合用药组患儿治疗 中监测 甲状腺功能、肝肾功能、糖化血红蛋白常及腹部 B超均正常。两组患儿治疗后体质量指数 (BMI)均稍有增加，但治疗前后的均值位于同龄儿 P50-P85 之 间，属 于正常范围。单用组增加 的 BMI 较联用组明显，A BMI分别为 1. 01 土 1. 20 kg/m 2和0. 61 土 1. 17 kg/m2，但两组之间经检验无统计学差异(/=1.188, 尸=0.249), 经疗程校正后的A BMI 分别为 0.470.90 kg/m2

33、和 0.580. 69kg/m 2，两者比较也无统计学差异 （/=0.477, P=0.639)。20.00 沿疗 f丨?iH H nnL n 口G nR H a (llG H rIt G nR H a 1t纽 別E rrcr tsn 9 5% C l图 4 联合用药组及单用药组治疗前后的 BMI 变化16讨 论中枢性性早熟治疗的核心是改善患儿的最终成年身高。G nR H a能显著改善中枢性性早熟患者的预测成年身高和最终成年身高，是 目前治疗中枢性性早熟的首选药物。GnRH a是天然十肽G nRH 中第6位氨基酸(甘氨酸)被右旋氨基酸替代后的化学合成产物，比天然G nRH 半衰期长，对垂体 中

34、G nR H 受体的亲和力显著增加，能持续作用于受体，直接抑制垂体分泌LH 、FSH ；阻断受体后的负反馈机制 ，进一步抑制H PG A 功能，下调G nR H 受体基因和使下丘脑G nR H 基 因表达水平 下 降G nRH a的作用机 制是基于性腺 轴抑制后性激素分泌减低至青春期前状态，使骨龄成熟延缓而延长生长时间，通过身高年龄对骨龄的追赶和年龄对骨龄的追赶 ，从而最终改善成年身高。G nRH a治疗在抑制性腺轴的同时也抑制了生长，骨龄进展减慢的同时也发生生长速度 的减慢 ，不但使生长速度从治疗前的身高突增状态 回至青春前期状态 ，而且部分患儿在治疗中因生长速度过度减慢而不能改善成年 身高

35、，甚至低于开始治疗 时的预测成年身高。G nR H a治疗过程 的生长减速 的原因尚不完全 明确 ，可能与性腺轴被抑制 ，血循环 中雌激素水平下降而去除 了雌激素对骨 的直接促增值作用 ，间接 的对促生长轴不同层面的正性诱导作有关，同时还可能与G nRH a对生长板局部影响等原因有关t。然而，除了G nRH a治疗时患儿 的生长速度，决定患儿最终成年身高的因素有很 多 ，治疗 时的年龄、骨龄 、身高、治疗疗程 、遗传及社会环境等各方面 的因素都对 患儿 的成年身高有影响 由于各方面 因素的作用 ，运用G nR H a治疗C PP患儿的疗效并不尽如人意，仍有不少患儿的身高改善尚不理想 。有专家提

36、出在G nRH a治疗过程 中联合使用G H 以克服生长过度减速 ，从而改善G nRH a的治疗疗效。20世纪90年代开始，国外陆续有文献报道G nR H a联用G H治疗 中枢性性早熟。多数文献报道是在应用G nRH a治疗 1至2年 以后 出现生长速率明显减慢，在同年龄患儿生长速率 的P25以下，预测成年身高改善受损的ICPP患儿，联用G H 较单用G nRH a对患儿成年身高的改善更为显著 另有关于从发展 中国家领养至发达 国家的性早熟 女孩联合使用G H 的研究报道 ，经联合 治疗后患儿均不 同程度 的改善了预测成年 身高和成年身高 也有学者推荐给 生长激素缺乏或是特发性矮身材患儿联合

37、使用G nR H a和G H 以改善患儿的身高，但其疗效 尚不确切 ，不作为常规的推荐使用本研究未考虑生长减速的因素 ，在治疗开始时即联合使用G H 。我们 的病例均 己排 除生长激素缺乏 ，所 以使用 的G H 剂量是根据研究治疗矮小患儿学者 的使17用经验t4G, 剂量为0.3m g/(kg * week)。两组患儿治疗开始时的身高、骨龄、年龄 、B M I等各项指标都匹配 ，经统计学检验 ，差异无统计学意义 。两组患儿在治疗开始时骨龄加速 明显，预测成年身高较遗传IE身高有较大差距 。一组预测成年身高为150.762.42cm , 遗传IE身高为158.182.19cm , 另一组预测成

38、年身高为 151.41 1.95cm ，遗传勒身高为 159.29土2.21cm 。两组患儿治疗后 的预测成年 身高治疗后均较前有增加 。联合用 药组的预测身 高治疗后较治疗前改善更为明显，预测身高的改善为7.683.36cm , 20例患儿中，有11位患儿的身高超过遗传勒身高，最高者超过遗传勒身高5.1cm 。单用G nR H a治疗后 的预测成年身高的改善为3.272.20crn, 与遗传祀身高尚有一定距离，20例患儿中仅有一位患儿超过其遗传祀身高0.7cm 。结果表明，对于治疗开始时骨龄加速明显，预测成年身高较遗传祀身高有较大差距的中枢性性早熟患儿，G nRH a治疗之初即加用G H 治

39、疗对于改善患儿的预测成年身高是有益 的。骨龄 的身高标准差分值说明了身高年龄对骨龄 的追赶 ，能更好的反应 治疗的效果。虽然两组按骨龄的身高标准差分值 （H tSD SBA) 治疗前后的差异均有统计学意义 ，但联用 G H 组的 H tSD SBA增加值更为明显，提示 G nR H a 联用 G H能更好的实现身高年龄对骨龄的追赶，从而更好的改善成年身高。两组治疗疗程分别为(1.450.32)年和(1.680.40)年，联用 GH 组在治疗平均约一年半时其预测成年身高 已达到遗传祀身高，单用 G nR H a 在治疗一年半后预测成年身高与遗传祀身高尚有一定差距，可能需更长疗程 的 G nRH

40、a 治疗才能实现年龄对骨龄 的追赶 。联用 G H 能更好 的实现身 高年龄对骨龄的追赶 ，联用 G H 治疗能否缩短G nR H a 治疗疗程 ，有待进一步 的研究 。本研究结果显示 ，联合用药组的生长速度 为 7. 530.73cm /年快于单用组 的生长速度 4. 920.41cm /年 ，两组 比较有显著的统计学差异 （/= 14.45, F =0.000),说明加用 G H 可以增加患儿的生长速度，虽然联用组的生长速度快于单用组，但两组的A 骨龄/A 年龄无统计学差异 ，骨龄进展程度一致 ，均呈现 出明显抑制状态，提示 G H 的合理加用可改善患儿 的生长速度而不加快骨龄成熟，从而实

41、现生长/成熟正平衡，达到改善成年身高的 目的。国外研究结果提示 ，联用 G H 治疗对下丘脑一垂体性腺轴功 能的抑制效应与单用 G nRH a 治疗效果相 同，联用 G H 后也不会使中枢性性早熟患儿的骨龄加速 ，糖代谢糖耐量试验及 甲状腺功能均正常，亦无卵巢囊肿的发生，与单用 G nRH a没有差异35，36，41。本研究中联用 G H 组和单用 GnRH a 组治疗前后的BM I均在正常范围，A BMI 也无统计学差异 。所有病例均未观察到不 良反应 ，联合用药组患儿治疗 中监测 甲状腺功能、肝肾功能、糖化血红蛋 白常及腹部 B 超均正常。因此 ，从 目前的观察来看 ，联用 G H 治疗

42、中枢性性早熟是安全有效 的方法 。18基于骨龄的成年身高预测法 （G P/B P ) 仍是 目前最适合用于测定 G nR H a 和G H 联用治疗性早熟女孩疗效的方法 本研究观察的是预测成年身高的改善，到 目前为止 ，真正能够反应疗效的是患儿的最终成年身高。?1103 111127等的研究发现，预测成年身高的改善在治疗结束后会被高估，在患儿达到最终成年身高时，患儿的实际净获身高要低于预测成年身高的改善。他们观察 了 30 例 中枢性性早熟 的患儿 ，先 以曲普瑞林治疗 ，当生长速度下 降至 同龄儿的 P25 时，20 例每周加用 G H l.OIU /kg,另 10 例为单用 G nRH a

43、 作为对照组。两组均在骨龄 13.2土0.2 岁时停止治疗 ，同时随访至成年身高。结果显示 ，单用G nRH a 组治疗结束后预测身高增加 了 6cm , 但随访至成年身高时，净获身高仅1.6cm , 与开始时的预测身高无显著改善，H tSD SBA 也无 明显改善 。联合 G H 治疗 组 的治疗 结束后预测身高增加 了 13.5cm ，随访至成年身高时，净获身高为7.9cm , 成年身高超过了遗传祀身高，同时与开始时的预测身高有显著改善，HtSD SBA 明显改善。然而，7.9cm 的净获身高，也能很好的说明加用 G H 的疗效。我们的研究显示,联用 G H 组治疗后预测成年身高的增加(A

44、 PA H )为 7.68cm ，单用 G nRH a 组患儿的A PA H 为 3.27cm ，两组之间预测身高的改善的差异是具有统计学意义的。不过，若考虑到经济因素及用药的依从性等 问题 ，是否加用G H 则另需考虑 。综上所述，联用G H 比单用G nRH a能更好的改善患儿的预测成年身高，最终成年身高需进一步随访，联合G H 后患儿按骨龄的身高标准差分值改善更 明显 ，生长速率加快，同时骨龄无 明显增加，联合用药对患儿的B M I无明显影响 ，尚未观察到不 良反应 。对于骨龄进展迅速 ，预测成年身高较遗传勒身高有较大差距 的患儿 ，可以考虑早期即在G nRH a基础上加用G H , 联

45、用G H 治疗有可能缩短G nR H a治疗疗程 。然而，决定患儿最终成年身高的因素有很多，G nRH a治疗过程 的生长减速 的原因 尚不完全 明确 ，哪些患儿在联用G H 时获益更多，需要G H 治疗 ，尚需更多的研究来 明确 。19小 结1.中枢性性早熟 （CPP) 源于下丘脑-垂体-性腺轴(H PGA )过早启动，提前分泌G nR H , 激活性腺轴 ，使垂体分泌促性腺激素 以致性腺发育 ，发病机制不完全 明确 ，与遗传环境均有关。中枢性性早熟 （C PP) 的治疗多采用G nR H a来改善患儿 的成年身高。然而 ，影响G nRH a治疗疗效的原因有很多，包括年龄 、骨龄 、身高、治

46、疗疗程 、生长速度等各方面 的因素 。因此 ，运用G nR H a治疗C PP患JL的疗效并不尽如人意 ，有不少患儿的身高改善 尚不理想 。2.G nRH a 联合 G H 及单独使用 G nR H a 均能不 同程度 的改善患儿的预测成年身高 ，而联用 G H 治疗对于预测 身高 的改善更 为显著 。联用 组治疗后 患儿预测成年身高的增加A PA H 为 7.68cm ，显著 高于单用组的 3.27cm ，联用组患儿在治疗约 1 年半后预测身高 已达遗传祀身高，而单用组的预测身高较遗传祀身高仍有显著差距 ，可能需要更长 时间的 G nR H a 治疗才能达到遗传靴身高 ，联用 G H 可能有

47、 望缩短 G nR H a 的疗程 。3.G nR H a 联合 G H 治疗后骨龄 的身高标准差分值增加更为显 著 ，能更好 的实现身高年龄对骨龄的追赶，从而对成年身高的改善更有利。同时联用 G H后患儿的生长速度加快，A 骨龄/A 年龄却无增加 ，骨龄进展也呈现 出明显抑制状态 ,提示 G H 的合理加用 可在不加快骨 龄成熟 的情况下 加快患儿 的生长速度 ，实现 生长/成熟正平衡 ，达到改善成年身高的 目的。4.G nR H a 联合 G H 及单用 G nR H a 对患儿下丘脑 一垂体性腺轴功 能的抑制效应相 同，两组患儿治疗期间均未观察到不 良反应 ，治疗前后 B M I也均在正

48、常范 围 ，A BMI 也无 统计学差异 ，联用 G H 1 至 2 年 左右 的时 间无 毒副 作用 ，远期影 响 尚需进一步观察研 究 。5. 中枢性性早熟 的治疗仍存在较 多不 明确之处 ，联合使用 G H 尚需把握指征 、严密监测 ，对于联用 的潜在副作用也 尚需进 一步 的随访研 究 。由于联用, G H 需每 日皮下注射，疗程较长，依从性低 ，同时价格高昂，在使用前最好根据患儿的资料进行全面分析 ，综合临床 医学疗效 ，家长对患儿身高的期望值 ，经济条件等各 因素来选择 治疗方案 。同时，也期待 能有多中心大样本的随机对照试验的出现来更好 的指导临床 。2 0参考文献1K rysi

49、ak R ，M arek B ，O kopien B . Central precocious puberty.Endokrynol Pol.2008 N ov-D ec;59(6):530-40.2Jarzabek-B ielecka G , W archot-B iederm ann K ，Sow ihska E，et al. Precociouspuberty . G inekol Pol. 2011 A pr;82(4):281-6.3Stephen M D ，Zage PE，W aguespack SG . G onadotropin-dependent precociouspuberty: neoplastic causes and endocrine