吉西他滨联合方案治疗79例转移性乳腺癌的临床分析-何才庆.pdf

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1、分类号： R737.9 密级 ：公开 单位代码： 10760 学号 ： 107602115669 新疆医科大学 X i n J i a n g M e d i c a l U n i v e r s i t y 硕士学位论文 T H E S I S O F M A S T E R D E G R E E 临床医学专业学位（学历教育） 论文题目： 吉西他滨联合方案治疗 79 例转移性乳腺癌的临床 分析 研究生 何才庆 指 导 教 师 王闽全 副教授 专业学位领域 肿瘤学 研 究 方 向 乳腺肿瘤 研究起止时间 2011 年 03 月 -2013 年 06 月 所 在 学 院 第二附属医院 201

2、4年 03月万方数据 吉西他滨联合方案治疗 79例转移性乳腺癌的临床分析 研 究 生 何才庆 指 导 教 师 王闽全 副教授 专业学位领域 肿瘤学 研 究 方 向 乳腺肿瘤 2014 年 03 月 万方数据Clinical analysis of gemcitabine combined regimen of 79 cases of metastatic breast cancer Dissertation Submitted to Xinjiang Medical University In Partial Fullfillment of the Requirements for the D

3、egree of Master of Medicine By He Caiqing Oncology Dissertation Supervisor: Ass. Prof. Wang Minquan March,2014 万方数据论文独创性说明 本人申明所呈交的学位论文是在我 个人在导师的指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名： 签字日期： 导师签名： 签字日期： 关于论文使用授权的说明 本人完全了解学校关

4、于保留、使用学位论文的各项规定， （选择 “同意 /不同意 ”）以下事项： 1.学校有权保留本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文； 2.学校有权将本人的学位论文提交至清华大学 “中国学术期刊 (光盘版 )电子杂志社 ”用于出版和编入 CNKI中国知识资源总库或其他同类数据库，传播本学位论文的全部或部分内容。 学位论文作者签名： 签字日期： 导师签名： 签字日期： 万方数据中英文缩略词对照表 英文缩写 英文全名 中文译名 ECOG Eastern Cooperative Oncology Group 美国东部肿瘤协作组 ER Estro

5、gen receptor 雌激素受体 Her-2 Human epidermal growth factor receptor-2 人类表皮生长因子受体 2 MBC Metastatic breast cancer 转移性乳腺癌 PR Progesterone receptor 孕激素受体 万方数据目 录 摘要 1 ABSTRACT 2 前言 4 内容与方法 5 1.研究对象 5 1.1 病例选择 5 1.2 纳入标准 7 1.3 排除标准 7 2.研究方法 7 3.质量控制 7 4.统计方法 8 结果 9 讨论 11 小结 19 致谢 20 参考文献 21 综述 25 攻读硕士学位期间发表的

6、学位论文 30 导师评阅表 31 万方数据新疆医科大学硕士学位论文 1 吉西他滨联合方案治疗 79 例转移性乳腺癌的临床分析 研究生：何才庆 导师：王闽全副教授 /主任医师 摘 要 目的 ： 回顾性分析转移性乳腺癌 (MBC)两种治疗方法的近期临床疗效和毒副反应进行比较 ,以期为晚期转移性乳腺癌的治疗提供新的思路和方法。 方法： 回顾性分析新疆医科大学附属第二医院、附属肿瘤医院肿瘤科 2011年 1月至 2013年 6月对含有蒽环类和（或）紫杉类治疗后短期内进展的 79例女性晚期转移性乳腺癌患者的临床资料，按所选治疗方案的不同分为两组，一组为吉西他滨联合顺铂 (GP 方案 )，一组为吉西他滨联

7、合卡 培他滨 (GX 方案 )。 结 果： 79例患者中接受 GP 方案化疗 38例， GX方案化疗 41例。 79例晚期转移性乳腺癌患者分别应用 GX、 GP 两组化疗方案其有效率分别为 47.3%和 39%，疾病控制率分别为 81.5%和 73.1%。结果显示 GP 组疾病有效率 (RR)及疾病控制率 (DCR)略优于 GX 组，但经统计学分析，两组的有效率和疾病控制率无显著差异 (P 0.05)。两组化疗所致毒副反应主要表现为：骨髓抑制发生率分别为 GP 组 81.6%(31/38)， GX 组 68.3%(28/41)；消化道反应 (恶心呕吐 )发生率分别为GP 组 34.2%(13/

8、38)， GX 组 14.6%(6/41)。此外，部分患者出现了脱发、皮疹、手足综合症、贫血、乏力、口腔粘膜溃疡及肝肾功能轻度的损害，经给予以对症支持治疗后可缓解，不影响化疗正常进行。经统计学分析， GP 组消化道反应高于 GX 组， P 0.05；而手足综合症 GP 组则低于 GX 组， P 0.05，其他毒副反应无显著统计学差异。 结论： 本实验所观察的 79例晚期转移性乳腺癌患者，经吉西他滨联合方案化疗后，两方案均近期疗效确切，临床获益好，毒副作用较轻，经对症治疗后可耐受，安全性高，可以考虑成为晚期转移性乳腺癌的多线化疗的 方案。 关键词 ： 转移性乳腺癌，化疗，吉西他滨，卡培他滨，顺铂

9、 万方数据新疆医科大学硕士学位论文 2 Clinical analysis of gemcitabine combined regimen of 79 cases of metastatic breast cancer Postgraduate: He Caiqing Supervisor: Ass. Prof. Wang Minquan Abstract Objective： A retrospective analysis of patients with metastatic breast cancer(MBC)of two chemical treatments, the two me

10、thods of recent clinical efficacy and toxicity were compared in order to provide new ideas and methods for the treatment of advanced metastatic breast cancer. Methods： A retrospective analysis of the Second Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Department of Oncology, Cancer Hospital f

11、rom January 2011 to June 2013 for anthracycline and(or) after taxane treatment of 79 cases of short-term progress in women of advanced metastatic breast contains the clinical data of patients with cancer, according to the selected treatment programs divided into two groups, one group of gemcitabine

12、plus cisplatin, a group of gemcitabine plus capecitabine. Result： 79 patients to receive gemcitabine plus cisplatin(GP program)38 cases of chemotherapy, gemcitabine plus capecitabine(GX program) chemotherapy in 41 cases. 79 cases of patients with advanced metastatic breast cancer were applied GX, GP

13、 two chemotherapy regimens its efficiency of 47.3% and 39%, respectively, disease control rate was 81.5% and 73.1%, respectively. The results showed that GP group of diseases efficiency and disease control rate was slightly better than GX group, but after the 2 test, the two groups have efficiency a

14、nd disease control rate was no significant difference(P 0.05). There were no treatment side effects mainly caused death cases caused by chemotherapy is: The incidence of bone marrow suppression GP group 81.6%(31/38) respectively, GX group 68.3%(28/41); gastrointestinal reactions ( nausea and vomitin

15、g ) incidence of 34.2% for the GP group (13/38) respectively, GX group 14.6%(6/41). In addition, some patients had alopecia, rash, hand-foot syndrome, anemia , fatigue , mouth ulcers and mild damage to liver and kidney function , by giving symptomatic supportive treatment can alleviate , chemotherap

16、y does not affect normal. After statistical analysis, GP Group gastrointestinal reactions is higher than the GX group, 万方数据新疆医科大学硕士学位论文 3 P 0.05, and hand-foot syndrome is lower than the GP group GX group, P 0.05, other toxicities were no significant statistical difference. Conclusion: 79 cases of p

17、atients with advanced metastatic breast cancer observed in this experiment, after gemcitabine plus chemotherapy recent efficacy, clinical benefit is good, mild side effects after symptomatic treatment can be tolerated, safe, Program can be considered to become a multi-line advanced metastatic breast

18、 cancer chemotherapy. Keywords: Metastatic breast cancer; Chemotherapy; Gemcitabine; Cisplatin; Capecitabine 万方数据新疆医科大学硕士学位论文 4 前 言 在全球范围内，每年大约有 21.1 万名女性新患有乳腺癌，同时每年大约有 4 万名女性死于乳腺癌 1,2。 随着治疗方案的规范化以及治疗水平的提高，乳腺癌的治愈率有了明显的提高，但是这些乳腺癌患者中仍然有 50%的乳腺癌患者会出现复发或转移，其中约 75%的转移性乳腺 （ Metastatic breast cancer, MBC)发

19、生在初诊后的 35年之内 3。也有报道称约 20%腋窝淋巴结阴性以及腋窝 50%60%的淋巴结阳性乳腺癌患者会在 5 年内出现转移，而转移后这些患者的中位生存时间在 9 个月至 3 年不等 4。 乳腺癌一旦发生治疗后进展，预后往往不良，其中转移和复发是预后差的主要原因。 在临床上转移性乳腺癌是乳腺癌治疗的一个难点，其治疗目是控制疾病的进展，改善生活质量，在降低不良反应和提高生活质量的前提下延长患者的生命，而不是治愈疾病 5。若乳腺癌患者术后常规辅助化疗、一线化疗后出现复发转移，治疗方案可选择二次手术、转移灶放射治疗、射频消融、更换化疗方案及内分泌治疗方案等，但也意味着复发转移的患者进入不可治愈

20、的解救治疗阶段。此阶段，单独内分泌治疗和生物靶向药物治疗效果均不佳，这种情况下，全身性化疗成为晚期乳腺 癌治疗的可首要选择方法 6，理论上蒽环类和紫衫类是治疗此阶段乳腺癌的首选药物，但绝大多数患者在术后辅助性化疗及多线化疗中已经应用过，并迅速出现了病情进展，对于这些采用蒽环类和紫杉醇类药物治疗无效的患者，可应用的药物有吉西他滨、卡培他滨、长春瑞滨和铂类等。 吉西他滨为抗代谢类细胞周期特异性抗癌药物，多中心临床研究证实对吉西他滨转移性乳腺癌有较好的治疗效果，且吉西他滨与其他药物联合进行治疗具备更高的有效率。顺铂为非特异性的细胞周期抑制药物，具有细胞毒性，具有较强的广谱抗癌作用，在临床上可用于多种

21、实体瘤的治疗。而 卡培他滨是氟尿嘧啶类药物，经口服进入人体后在肠道内吸收，在肝脏及肿瘤组织中经过三重酶活化，最终经胸苷磷酸化酶 (thymidine phosphorylase, TP 酶 )转化为 5-Fu，较正常组织， TP 酶在肿瘤组织中活性升高，因此卡培他滨的细胞抑制作用特异性较好。在晚期转移性乳腺癌患者的一、二线治疗中，卡培他滨的应用也逐渐被重视。 为了研究晚期转移性乳腺癌更为行之有效的治疗方案，收集了新疆医科大学附属第二医院、附属肿瘤医院 2011 年 1 月至 2013 年 6 月间证实为乳腺癌且应用含吉西他滨联合方案治疗的 79 例女性患者 临床资料，应用回顾性分析的统计学方法

22、，探讨含有吉西他滨的联合方案在化疗晚期转移性乳腺癌患者中的疗效和毒副反应。 万方数据新疆医科大学硕士学位论文 5 研究内容与方法 1 研究对象 1.1 病例选择 收集新疆医科大学附属第二医院、附属肿瘤医院 2011年 1月至 2013年 6月间经病理学证实为乳腺癌且应用含吉西他滨联合方案治疗的 79例女性患者临床资料。其中肺转移 41例，骨转移 45例，肝转移 36例，淋巴结转移 8例，脑转移 10例，软组织转移4例。组织学类型：浸润性导管癌 64例，其他类型 15例 (包括浸润性小叶癌 7例，导管原位癌 2例，小叶原位癌 5例，粘液癌 1例，炎性乳腺癌 0例 )。化疗前检测外周血治疗指标均在

23、正常范围之内。所收集 79例患者中接受吉西他滨联合顺铂方案 (GP 方案 )化疗有 38例，接受吉西他滨联合卡培他滨方案 (GX 方案 )化疗有 41例。两组患者临床资料除病例数不同外，在年龄、 美国东部肿瘤协作组 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)评分、肿瘤组织学类型、免疫组化、转移灶情况、内脏转移情况、既往化疗方案以及以本方案作为一二线或者三线以及三线以上化疗等方面均无明显差(P 0.05)。患者具体资料详见表 1。 万方数据新疆医科大学硕士学位论文 6 表 1 79例患者临床资料 Table 1 79 cases of clinical

24、data 项目 GP GX P 值 中位年龄（岁） 49（ 32-67） 51（ 34-70） ECOG 01 34 35 0.361 2 4 6 病理类型 浸润性导管癌 31 33 0.827 其他类型 7 8 病理分级 高中分化 23 21 0.390 低分化 15 20 免疫组化 ER 或（和） PR 阴性 24 27 0.732 阳性 14 14 Her-2 +/- 25 23 0.262 + 7 10 + 6 8 绝经与否 是 30 35 0.435 否 8 6 转移灶数目 1个 13 12 0.823 2个 20 21 3个 5 8 内脏转移与否 有 33 29 0.090 无 5

25、 12 既往化疗方案 蒽环类 8 9 0.751 紫杉类 5 5 蒽环 +紫杉类 25 27 本方案治疗 一线、二线 14 18 0.498 三线及 以上 24 23 万方数据新疆医科大学硕士学位论文 7 1.2 纳入标准 所有病例均资料完整，年龄 3270 岁，平均年龄 50 岁； 所有病例体能状况 (ECOG)评分均 2 分，预计生存期均 3 个月以上； 常规、肝肾功能、心电图基本正常，重要脏器功能正常； 均已行乳腺改良根治术或扩大根治术，病理学证实为乳 腺癌； 术后至少行一个以上标准化疗方案，其中已行化疗方案均包含有蒽环类和 (或 )紫杉类药物，且经治疗后短期内出现病情进展； 至少有一个

26、可测量评价的客观转移病灶，复发转移病灶均经 CT、 ECT、 MRI、彩色多普勒及病理活检等确诊。 1.3 排除标准 所选病例排除不符合上述标准者； 排除病例中途退出治疗或临床资料收集不完整者。 2 研究方法 79 例患者均入院接受均含有吉西他滨联合方案化疗。其中 GP 方案具体用药为：吉西他滨 1000mg/m2，第 1、 8 天静滴；顺铂 75mg/m2，第 13 天连续 3 天静滴，每3 周为一周期。 GX 方案具体用药为：吉西他滨 1000mg/m2，第 1、 8 天静滴；卡培他滨 1000mg/m2，第 114 天口服，每 3 周为一周期，化疗药物标准给药方案依据个体体表面积决定。每

27、组患者化疗前均予以保肝、护胃、止吐辅助用药预防毒副反应发生，输注顺铂同时予以常规水化、利尿。每 一周期化疗前，均按照抗癌药物常见毒副反应分级标准 (WHO)评价药物毒性，每周复查血常规以及肝、肾功能，并记录患者的一般体能状况和主观感受；化疗期间出现的不同程度的胃肠道反应，化疗前常规予以 5羟色胺受体拮抗剂预防呕吐，同时给予营养支持治疗；当白细胞3.0x109/L 或中性粒细胞 1.5 109/L 时，给予粒细胞集落刺激因子 (GCSF)升白细胞处理；如血小板 75 109/L 时，给予重组人血小板生长因子 (TPO)升血小板治疗；化疗期问出现不同程度肝功能损害，表现为谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高

28、，尤其肝转移 的患者，因肝转移的患者对药物毒性耐受差，需加强护肝治疗，本组其他未见肝转移所有患者在化疗的同时予以保肝药物护肝治疗；口腔黏膜炎，补充复合维生素，加强口腔护理，预防出现真菌感染。如出现 III 级以下的化疗药物所致毒副反应时，予以常规对症支持处理，出现 III 级及以上的化疗毒副反应时，一般选择减少化疗药物剂量；每 2 个周期后复查 CT、彩色多普勒等进行疗效评价，同时进行不良反应评估，化疗至病情进展、出现不可耐受的毒副反应或患者拒绝继续化疗。 3 质量控制 全部患者每行 2 周期化疗便进行一次治疗效果评估。疗效评价标准参照美 国国立癌症研究所 (CNI)，加拿大国立癌症研究所 (

29、NCIC)及欧洲癌症研究与治疗组织万方数据新疆医科大学硕士学位论文 8 (EORTC)联合制定的实体瘤客观疗效评价标准 RECIST 对靶病灶 (即可测量病灶：螺旋 CT 或 MRI 病灶直径 1cm，临床及其他影像学检查病灶直径 2cm)进行评估，分如下四种情况： 完全缓解 (complete remission, CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结 (包括靶结节和非靶结节 )短直径必须减少至 1cm；部分缓解 (partial remission, PR)：靶病灶直径之和比基线水平减少至少 30；疾病进展 (progressive disease, PD)：以整个实验研究过程中所有测量

30、的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少 20%(如果基线测量值最小就以基线值为参照 )；除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少 0.5cm(出现一个或多个新病灶也视为疾病进展 )；疾病稳定 (stable disease, SD)：靶病灶减小的程度没达到 PR，增加的程度也没达到PD 水平，介于两者之间，研究时可以直径之和的最小值作为参考。 依据以上四种情况可计算出疾病有效率为 (CR+PR)/总例数 100%，疾病控制率为 (CR+PR+SD)/总例数 100%。化疗药物毒副作用分级参照 WHO 抗癌药急性和亚急性毒性表现和分级标准分为 0IV 级， III 级以上为重度不良反

31、应。 患者出现疾病进展立即终止相应化疗方案，如无疾病进展者则可继续化疗至病情进展、毒副反应不能够耐受或患者拒绝继续化疗。 4 统计学方法 治疗结束后通过复查、门诊随访、医院病历系统以及电话等方式随访，对病灶有无复发以及转移等情况进行调查。患者的上述所有数据处理均应用 SPSSl7.0 统计软件进行分析， 计量资料 用均数 标准差 ( sx )表示 ， 计数资料包括患者性别等，两 组间 均数 比较采用 两独立样本 t 检验，计数资料 率 比较运用 2 检验。 P 0.05 表示差异 具有 统计意义 。 万方数据新疆医科大学硕士学位论文 9 结 果 1 两组临床近期疗效评价 两组共 79 例患者中

32、化疗至少行 2 周期，最多 8 周期，化疗周期中位数为 5 周期。全部患者均可行疗效评价，化疗 2 周期后评价近期疗效。结果显示两组患者 CR、 PR、SD、 PD、 RR 和 DCR 分别为： GP 组 1 例 (2.6%)、 19 例 (44.7%)、 13 例 (34.2%)、 7 例(16.7%)、 47.3%和 81.5%； GX 组 0 例 (0%)、 16 例 (39%)、 14 例 (34.1%)、 11 例 (26.8%)、39%和 73.1%。结果显示 GP 组 RR 及 DCR 略优于 GX 组，但经过 2 检验，两组之间的有效率和疾病控制率无显著差异 (P 0.05)。

33、详细情况见表 2。 表 2 两组化疗方案近期疗效比较 Table 2 Comparative efficacy of two chemotherapy 分组 n CR PR SD PD RR P DCR P (%) (%) (%) (%) (%) 0.430 (%) 0.361 GP 38 1 17 13 7 47.3 81.5 (2.6) (44.7) (34.2) (16.7) GX 41 0 16 14 11 39.0 73.1 (0) (39.0) (34.1) (26.8) 2 两组毒副反应比较 两组患者中均无因化疗相关死亡病例，出现的毒副反应主要表现为骨髓抑制和消化道反应，其中消化

34、道反应以恶心呕吐为主。骨髓抑制发生率分别为 GP 组 81.6% (31/38)， GX 组 68.3% (28/41)。消化道反应 (恶心呕吐 )发生 率分别为 GP 组 34.2% (13/38)， GX 组 14.6% (6/41)。此外，有部分患者出现脱发、皮疹、手足综合症、乏力、食欲不振、贫血、口腔粘膜溃疡及肝肾功能轻度损害，均可耐受，经予以对症治疗后可缓解，不影响化疗的正常进行。经统计学分析， GP 组消化道反应高于 GX组， P 0.05，而手足综合症 GP 组则低于 GX 组， P 0.05，其他毒副反应无显著统计学差异。具体情况详见表 3。其中，重度不良反应： GP 组发生

35、III 级及级骨髓抑制 6 例 (15.8%)，其中血小板少 1 例； III 级及 IV 级消化道反应 5 例 (13.2%),未出现手足综合症。 GX 组发生 III 级及 IV 级骨髓抑制 3 例 (7.3%)，其中血小板下降 l 例； III级及 IV 级消化道反应 2 例 (4.9%)，出现手足综合症 2 例 (4.9%)。经过统计学分析，两组在 III 级及 IV 级骨髓抑制毒副反应方面无显著统计学差异 (P 0.05)，但在 III 级及级消化道反应尤其是恶心呕吐副反应方面存在统计学差异 (P 0.05)，通过进一步分析结果显示 GP 组 III 级及 IV 级消化道反应发生率明

36、显高于 GX 组，两组的手足万方数据新疆医科大学硕士学位论文 10 综合症发生率存在统计学差异（ P 0.05）， GX 组手足综合症发生率明显高于 GP 组。具体情况见表 4、表 5。 表 3 两组化疗所致的毒副反应比较 单位：例（ %） Table 3 Chemotherapy-induced toxicity comparison 毒副反应 GP GX P 值 中性粒细胞数下降 15（ 39.5） 14（ 34.1） 0.444 血红蛋白下降 12（ 31.6） 8（ 19.5） 0.218 血小板下降 4（ 10.5） 1（ 2.4） 0.131 恶心呕吐 12（ 31.6） 4（ 9

37、.6） 0.00860.05 腹泻 1（ 2.6） 3（ 7.3） 0.309 ALT/AST 升高 6（ 15.8） 5（ 12.2） 0.411 口腔黏膜溃疡 5（ 13.2） 3（ 7.3） 0.380 脱发 3（ 7.9） 1（ 2.4） 0.248 皮肤疹 2（ 5.3） 3（ 7.3） 0.638 手足综合症 0（ 0） 2（ 4.9） 0.0450.05 神经毒性 2（ 5.3） 1（ 2.4） 0.469 表 4 两组化疗所致的骨髓抑制反应比较 单位：例（ %） Table 4 Comparison of chemotherapy-induced bone marrow sup

38、pression reaction 分组 n 0 I II III IV III+IV P GP 38 7 12 13 5 1 6 0.142 GX 41 12 15 11 2 1 3 表 5 两组化疗所致的消化道毒副反应比较 单位：例（ %） Table 5 Comparison of upper gastrointestinal toxicity of chemotherapy-induced 分组 n 0 I II III IV III+IV P GP 38 25 3 5 4 1 5 0.030 GX 41 35 3 2 1 0 1 万方数据新疆医科大学硕士学位论文 11 讨 论 乳腺癌

39、是严重危害女性生命健康的常见恶性肿瘤之一，已居于女性恶性肿瘤死亡首位，全球每年约有 120 余万妇女新患乳腺癌，约 50 万妇女死于乳腺癌。其发病率和死亡率在全世界范围内呈较快增长趋势。乳腺癌是一种生物学 特征高度异质性的恶性肿瘤，其发生是多因素作用、多基因参与，长期而复杂的过程。一致认为导致乳腺癌发生的高危因素包括： 1遗传方面因素：有一级直系亲属乳腺癌家族史、BRCAl/2 突变； 2激素因素：月经初潮年龄小于 13 岁、绝经年龄大于 55 岁、行经时间大于 40 年、初次足月生产年龄大于 35 岁、产后哺乳时间短 (哺乳时间为保护因素 )、长期激素替代治疗； 3癌前病变：原位癌、上皮高度

40、增生、非典型增生； 4不健康的生活风格及周围环境因素包括； 精神抑郁和过度紧张 、过度饮酒、高脂饮食、电离辐射某些药物等。在我们国家， 2010 年中国乳腺疾病调查报告称我国大中城市妇女乳腺癌的发病率是 10 年前的 1.3 倍，增长了近三分之一 7；流行病学研究显示，乳腺癌发病年龄呈年轻化趋势，发病率呈逐年上升的趋势 8-9，并存在明显的城乡差异，尤其在京津沪地区乳腺癌已经成为女性生命健康的最大威胁 10。 1 转移性乳腺癌的治疗现状 鉴于此，对于晚期转移性乳腺癌的治疗也越来越引起临床医生们的重视。我们知道 对于晚期转移性乳腺癌患者的治疗原则为延控制疾病进展、长生存时间以及提高生活质量为主

41、5，本研究所选 病例均已经明确诊断为晚期乳腺癌，呈现多发转 移，多数病例经过多线、多方案化疗，并而多数患者因反复化疗，一般情况较差，骨髓的储备功能脆弱，不能耐受强烈的、大剂量的、不良反应重的治疗方案，临床医生常常因此感到束手无策。当前，对于这些晚期转移性乳腺癌患者，临床上并无标准治疗方案，对于那些一般情况较好，而伴有内脏转移、病情短期内进展、可能危及生命但又可耐受化疗的患者应首选联合化疗 11。 虽然 蒽环类和紫衫类是治疗此阶段乳腺癌的首选药物，但绝大多数患者在术后辅助性化疗及多线化疗中已经应用过，对于这些采用蒽环类和紫杉醇类药物治疗无效的患者，可应用的药物有吉西他滨 、卡培他滨、长春瑞滨和铂

42、类等药物。 因此，如何选择有效且耐受性好的化疗方案临床上尚未达成统一的认识，但是对于晚期转移性乳腺癌的治疗应基于多种因素的考虑，包括激素受体情况、 HER-2 状态、无复发间期、转移部位、既往治疗史、预期不良反应以及患者意愿等 12。 2012 年乳腺癌 NCCN 治疗指南中指出，只要情况允许条件下，毒性较小的内分泌治疗优于细胞毒治疗 13，但对于那些病情迅速进展、出现全身多发转移、初次治疗后无病生存期 2 年、雌孕激素受体均为阴性、或激素受体虽为阳性但对内分泌治疗耐药的患者应接受化疗 5。由 于这些患者既往多数经过反万方数据新疆医科大学硕士学位论文 12 复、多疗程、多方案治疗，治疗方案选择

43、在临床上较为棘手。而且有文献曾经报道，乳腺癌组织中多药耐药蛋白 (P-gp)、乳腺癌耐药蛋白 (BCRP)和肺耐药蛋白 (LRP)阳性表达率分别为 41.26%(52/126)、 38.89% (49/126)和 65.87% (83/126),明显高于癌旁组织的 14.28% (6/42)、 16.67% (7/42)和 19.05% (8/42), 2 值分别为 10.147、 7.020 和27.820,P 0.0514； 乳腺癌 多药耐药相关蛋白在初治乳腺癌患者的标本中可被检测到有不同程度的表达，且在发生复发转移的晚期乳腺癌患者标本中的表达明显高于初治患者，表明晚期转移性乳腺癌的耐药性

44、在多药物、多疗程化疗之后更为严重 15。2012 年 NCCN 指南中指出，对于晚期转移性乳腺癌患者，尤其是对紫杉类和葸环类药物耐药的患者，目前尚无标准方案推荐，可能有效的药物包括长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨和铂类，采取单药或联合化疗。卡培他滨、吉西他滨和长春瑞滨采取单药或联合化疗，单药有效率分别为 1625%、 2025%、 1823%，单药吉西他滨疗效 略优于卡培他滨和长春瑞滨，而联合用药化疗的疗效可能优于单药治疗的 16。 2 本研究方案讨论 2.1 所选化疗药物特点 本试验采用回顾性分析的方法，通过对 79 例应用含 吉西他滨的联合方案治疗的晚期转移性乳腺癌女性患者的随访研究，探究了当

45、前晚期转移乳腺癌更为行之有效的治疗方案。 吉西他滨 是一种破坏 细胞 复制的二氟核苷类抗代谢物抗癌药，是去氧胞苷的水溶性类似物，是 核糖核苷酸还原酶 的一种抑制性酶的替代物，这种酶在 DNA 合成和修复过程中，对脱氧核苷酸的生成是至关重要的。 它属于抗代谢类细胞周期特异性抗癌药物，主要作用于 G1 晚期及 S 期 (DNA 合成期 )。在细胞内 是脱氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在酶的作用下转化成下列代谢物：吉西他滨一磷酸盐 (dFdCMP)、吉西他滨二磷酸盐 (dFdCDP)和吉西他滨三磷酸盐 (dFdCTP)。 其中 dFdCDP 和 dFdCTP为活性产物。 dFdCDP 抑制核糖核苷酸还原酶，从而减少了 DNA 合成的 修复所需的脱氧核苷酸的量（尤其是 dCTP），低水平的 dCTP 逆转了脱氧苷激酶正常的负反馈抑制，导致 dFdCTP 更多的积聚。同时 dFdCDP 抑制了 dCTP 诱导的脱氧胞氨酶对dFdCMP 的脱氨作用，且 dFdCTP 直接抑制脱氧胞苷脱酶，从而使更多的 dFdCMP转化成活性代谢物 dFdCMP 的脱氨作用，且 dFdCTP 直接