普萘洛尔在婴幼儿增生期血管瘤治疗中的临床应用-张健.pdf

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1、分类号：R7322密 级：单位代码：10422学 号：L05600502042厶萎夕；孥硕士学位论文Shandong University MasterS Thesis论文题目：普萘洛尔在婴幼儿增生期血管瘤治疗中的临床应用Clinical Application Propranolol for ProliferatingHemangiomas of Infancy2010年3月9日作专导原创性声明lIIII I I I Ul l Ullt I t II LIlY1 790384本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包

2、含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。论文作者签名红 型 日 期： 劲p。f交关于学位论文使用授权的声明本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。(保密论文在解密后应遵守此规定)论文作者签船丛导师签136前 言7日U 吞。7资料和方法9结 果1 1讨 论12结 论l 7典型病例

3、1 8附 表25参考文献”27文献综述3 1综述参考文献36致 谢38一1367911Discussion”12Conclusion1 7Cases1 8Table25References27Review3 1Review References36Acknowledgement38山东大学硕士学位论文普萘洛尔在婴幼儿增生期血管瘤治疗中的临床应用专 业：外科学(烧伤外科)硕士研究生：张健导 师：霍然中文摘要目的：血管瘤是婴幼儿最常见的良性肿瘤，其病理组织学特点是内皮细胞过度增殖和血管迅速生长。根据其分子标志、生长特点及患者年龄， 临床上通常分为3期，即快速增殖期(Ol岁)、消退期(15岁)和消退

4、完成期(5-1 0岁)。血管瘤在经过一个始发的快速增生期后，内皮细胞增殖速度减慢，肿瘤内细胞成分减少，并逐渐被纤维脂肪组织所取代。约有50的患者，瘤体在5岁时可完全消退。婴幼儿血管瘤虽具有自限性的特点，但部分可发展迅速，出现感染、溃疡、坏死、出血，继发严重畸形，引起功能障碍等并发症，往往促使家长迫切要求治疗。目前婴幼儿血管瘤的治疗方法主要有口服或局部注射糖皮质激素、干扰素皮下注射、平阳霉素局部注射、硬化剂局部注射或导管介入治疗、放射性同位素注射或贴敷、抗肿瘤药物局部注射、激光及手术治疗等，以上治疗方法各有优缺点，且存在不同程度的副作用。因此，寻找对婴幼儿血管瘤有效而副作用轻微的药物或治疗方法，

5、一直是临床医师多年来的愿望。近年来，国内外医生先后报道的应用普萘洛尔治疗血管瘤成功病例。本研究的目的是通过对应用普萘洛尔的临床病例进行分析，旨在初步探讨普萘洛尔对婴幼儿血管瘤的疗效。方法：收集2009年7月至2010年2月山东省立医院烧伤整形科门诊和病房增生期血管瘤患儿病例作为研究对象27例，其中2l例外涂普萘洛尔(进展缓慢、病损较小者)，6例给予口服普萘洛尔(进展快速、重要部位)。以局部测量和B超为观察手段，l周为一疗程，检测患儿用药后瘤体的变化情况，同时密切观察患儿用药前后心率和血压的变化情况。山东大学硕士学位论文结果：口服普萘洛尔后l周，6例患儿中4例瘤体较前变小或未再持续增生(67)，

6、l例患儿服药2周后瘤体继续增大，给药瘤体内注射平阳霉素治疗，1例患儿因口服普萘洛尔后心率和血压明显下降而终止治疗。2l例外涂普萘洛尔的患儿2周后，其中8例患儿瘤体较前有消退或未再继续增生，评价为有效(38)；lO例患儿瘤体增生较前有明显减慢，评价为稳定(48)；3例患儿瘤体继续快速增生，评价为无效，采取其他治疗(14)。结论：1、普萘洛尔对婴幼儿增生期血管瘤有明显抑制作用，可以加速血管瘤的消退。当必需对血管瘤进行治疗干预时，这种疗法现在可作为首选方法之一。2、从目前观察看，普萘洛尔副作用小，口服疗法比外用疗效好。3、外用疗法亦有效，可单独使用或与其他疗法配合使用关键词：普萘洛尔；血管瘤；增生期

7、2ABSTRACTObjectiveHemangioma is the most common benign tumor of infancyThe morphogicalfeatures is that endothelial cells excess proliferation and capillaries rapid growthAccording to their molecular markers，growth characteristics and patientS age，it isusually divided into three phrasesThat is prolif

8、erating hemangiomas(01 year old)，involuting hemangiomas(15 year old)and involuted hemangiomas(51 0)yearInfantile hemangiomas are characterized by an inconspicuous appearance at birth，butundergo rapid and intermittent growth through the first year of lifeBy the age of 5years usually 50of the lesions

9、have involutedAlthough the infantile hemangiomacontained the characteristics of self-limitingHowever,some Can develop rapidly,infecting，ulcers，necrosis，hemorrhage，secondary to severe deformity,dysfunctionand SO onInfantile haemangiomas vary tremendously from small，benign growth tolarge，function thre

10、atening tumorsMost require no treatment，but treatment is neededif dramatic aesthetic，andor functional impairment asvisual or airway obstruction orulceration arisesUntil now oralcorticosteroids are considered as firstline therapy forsuchtroublesome and severe haemangiomasSystemic steroids have proven

11、 effectiveness，but the risks of longterm and high dose use include growth disturbances and immunesystem dysfunction as well as ulcerations up to severe tissue lossMoreover,there arecases of fast growing infantile haemangiomas which show no response to steroidtherapyOther therapeutic options as inter

12、feron alpha and vincristine are used lessoften because of side effects and toxicityIn cases of lifethreatening haemangiomas山东大学硕士学位论文and haemangiomatosis cyclophosphamide was also reported to offer promisingresultsOthers therapy as follows：interferon， Bleomycin，sclerosing agents，anticancer drugs，las

13、er，surgical treatment and SO onThe treatment plandepends on many factors，including the size and extent of thelesion，social situations，and surgeonS comfort or experience with any given treatmentmodalitySo clinicians thistly to search for infantile hemangioma mild side effects ofdrugs or treatment met

14、hods over the passed years，In recent years，Doctors havereported the successful application of propranolol treatment infancy hemangiomaThe purpose of this study is to discuss the preliminary study the efficacy of infantilehemangioma,after the application of clinical cases analysis of propranol01Metho

15、dCollected from July 2009 to February 20 1 0，Shandong Provincial Hospital bumand plastic surgery outpatient clinics and wards in children、撕th cases of proliferattinghemangiomaIn the total 27 cases， 2 1 cases smear the lesions with thepropranolol，6cases are given oral propranolol，The partial measure

16、and a meansfor observation of Color Doppler ultrasound，1 week for a course of treatmentTodetect the Tumor children with the changes in tumorafter treatment inAt the sametime monitoring the changes in heart rate and blood pressure before and aftertheament in childrenResultsThe following results obtai

17、ned by this study,1 week after oral administrationof propranolol，4 cases of children in the 6 cases of tumors smaller than beforecontinuing proliferation or no further sustained hyperplasia(67)1 case iscontinuing proliferation1 case of the children with oral propranolol for heart rate andblood press

18、ure decreased significantly after the termination of treatment 2 1 ofexceptions Coated with the propranolol 2 weeks after propranolol in childrenincluding 8 cases of the children(3 8)have an sinifichancy effect and 1 0 cases of thechildren(48)continue to grow five cases the tumor seen in children wi

19、th tumorproliferation significantly slower than before3 case(1 4) is continuingproliferation4山东大学硕士学位论文ConelutionI、Propranolol in infants诵tll proliferative stage have a certain inhibitory effect2、Treated with propranolol formulations did not find significant side effectsbut theeffects are 1ess obvio

20、us oral administrationKey words Propranolol；Hemangiomas；Proliferating Phase5AVM Arteriovenous Malformation 动静脉畸形FGFR Fibroblast Growth Factor Receptor 成纤维细胞生长因子受体PDGFR 13 PlateletDerived Growth Factor血小板衍生生长因子受体13Receptor 13bFGF Basic Fibroblast Growth Factor 碱性成纤维细胞生长因子VEGF Vascular Endothelial Gro

21、wth Factor 血管内皮细胞生长因子TGF Transforming Growth Factor 转化生长因子PDGF PlateletDerived Growth Factor 血小板衍生生长因子TNF Tumor Necrosis Factor 肿瘤坏死因子IGF InsulinLike Growth Factor 胰岛素样生长因子PG ProstaglandinFN FibronectinLM Laminin前列腺素纤维连接蛋白层粘蛋白Bcl-2 B-CellymphomaLeukemia-2 B细胞淋巴瘤白血病26山东大学硕士学位论文普萘洛尔在婴幼儿增生期血管瘤治疗中的临床应用专

22、 业：外科学(烧伤外科)硕士研究生：张健导 师：霍然前 言莉 青婴幼儿血管瘤(infantile hemangioma，IH)是胚胎期血管形成过程中出现的一种先天性发育不良，是婴幼儿时期最常见的良性肿瘤。新生)LIH的发病率为l之，出生后1年，发病率增加到12；而在体重低于1000克的早产儿，IH发病率则上升到22900111。男女患儿发病之比约为1：3512,31。此外，血管瘤的发病率还表现有种族差异，白人的发病率高于其他种族，黑人的发病率最低。在发病部位上以头面颈部多见(7 l)，也有少数发生在黏膜、肌、骨组织和内脏。病变的病理过程有自发消退的特点，多在出生时或出生后1个月内出现，在开始6

23、个月中，增长非常迅速，此后增长速度逐渐减慢，自患)L1岁左右，开始进入消退期【4】，78岁时大部分消退完成。尽管多数血管瘤表现为明显的自发消退的病理过程，但消退后常常遗留色素沉着、毛细血管扩张、纤维和脂肪组织沉积。增生期血管瘤有可能发生各种并发症，如溃疡、出血、感染等，常可导致容貌损毁等后果，位于眼睑、结膜的血管瘤可导致视弱、散光，位于呼吸道则会导致呼吸障碍，影响患儿心肺功能，部分血管瘤可导致KasabachMerritt综合征、充血性心力衰竭等严重并发症而危及生命。当前，血管瘤的治疗方法种类繁多，主要有口服或局部注射糖皮质激烈51、干扰素61皮下注射、平阳霉素171局部注射、硬化剂【81局部

24、注射或导管介入治疗、放射性同位素19J注射或贴敷、抗肿瘤药物局部注射、激光【lo，11】及手术治疗等，以上治疗方法各有优缺点，都有一定副作用而且并非对所有婴幼儿血管瘤都有效。如激素治疗的总有效率不高，并且易使患儿产生类库欣样外观变化、发育迟缓、胃肠道反应、行为异常、病变溃疡加重等，干扰素可引起一系列消化系统、造血系统、神经系统症状，抗癌药物的神经系统毒性、7山东大学硕士学位论文骨髓抑制和消化道反应等，使其临床应用受到极大限制。因此，寻找对婴幼儿血管瘤有效而副作用轻微的药物或治疗方法，一直是临床医师多年来的愿望。近年来，法国医生L6aut6-Labr6ze C等【l 2】在给出生不久婴儿治疗心脏

25、疾病的时候偶然发现，并发血管瘤的患儿口服普萘洛尔后瘤体较以前变小，呈现明显的消退迹象。此后，又连续在两个血管瘤患儿的身上观察到这种现象后，医生作了进一步的探索，在获得父母的同意之后，他们给另外名颜面血管瘤患儿使用了普奈洛尔，所有的孩子在用药后24d,时内都见到瘤体明显消退，婴儿中没有人出现严重的不良反应，但有个别出现血压偏低，不良作用远低于激素。目前，国内尚未见有普萘洛尔对血管瘤的治疗的相关文献报道。本研究旨在通过对应用普萘洛尔的临床病例进行综合分析评估，旨在初步探讨普萘洛尔对婴幼儿增生期血管瘤的疗效。8山东大学硕士学位论文资料与方法一、患者选择患儿为2009年7月至2010年2来我科就诊的婴

26、幼儿增生期血管瘤患者。共27例，其中外涂普萘洛尔(进展缓慢、病损较小者)21例，给予口服普萘洛尔(进展快速、重要部位)6例。年龄35天13月，平均年龄4月10天。男婴7人，女婴20人(表1)。普萘洛尔治疗前未采取其他治疗或采取其他治疗无效者。二、药物配制外涂盐酸普萘洛尔(天津力生制药股份有限公司)配方(盐酸普萘洛尔lg、二甲基亚砜10ml、儿童面霜1009充分混匀备用)；口服盐酸普萘洛尔(天津力生制药股份有限公司)。三、病人分组及治疗：第一组，血管瘤外涂普萘洛尔组：本组患儿共21人。方法：将配制好的普萘洛尔软膏涂在患儿的瘤体上，涂抹均匀且层次较厚，以膏剂覆盖瘤体为标准，本组患儿2周为一疗程行门

27、诊复查，期间如发现患儿一般情况或(和)瘤体有异常改变，及时来院就诊。第二组，口服普萘洛尔组，本组患儿共6人，早期需入院后在一系列监护下口服普萘洛尔。方法：患儿入院后常规化验血常规、肝功、生化、心电图、血糖。治疗前测量患儿心率和血压，瘤体行B超检查，了解瘤体的层次、大小、血运、边界以便与治疗后对比。对于各项检查符合要求的患儿口服普萘洛尔，剂量lmgkgday q8hX 7天；每次服药前、服药后15小时检查心率、血压，服药1周做心电点图和血糖的监测，l周后上述检测若无明显变化，则口服剂量增加到2mgkgday q8h，7天后行评估疗效，若期间有血压心率的改变，一般控制在心率75次份，血压6030m

28、flHg以上，低于此值或身体有异常表现，则给予减量或停药。服药2周后患儿一般情况好，无服药反应，且各项检测数据较服药前变化不大，可行出院口服普萘洛尔治疗，并告患儿家长此后每月评估一次，如有异常及时回诊，并建立信息通讯卡，保持密切随访，及时发现服药后各种异常情况，了9山东大学硕士学位论文解普萘洛尔血管瘤的疗效。四、疗效评估评估指标包括一下内容：一、患儿家长主诉主要症状的改善情况进行临床症状评估；二、治疗前常规瘤体拍照(正侧位)，口服普萘洛尔期间每日拍照，并与前日照片对比(指标：瘤体大小、颜色、瘤体表皮张力)；三、治疗2周行性彩色多普勒超声检查，对比治疗前后瘤体血运、瘤体大小的变化。依据上述指标，

29、一疗程后进行疗效评价：瘤体较用药前有消退或稳定(评价为稳定患儿年龄限制2 mgkgday)。因此，目前在普萘洛尔用于婴幼儿血管瘤的临床实验中也进行了一定的改进畸-1们，以优化药物的安全性和与其他药物的可比性。用药前应完善病史和身体检查及各项辅助检查，对于没有心脏问题和呼吸道疾病的病人方可作为实验治疗的对象。关于普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤相关的国外临床实验回顾。2008年，法国医山东大学硕士学位论文生L6aut4-Labr色ze睁1给予一个孩子口服普萘洛尔，3 mgkgday的剂量用于治疗阻塞性肥厚性心肌病，同时，孩子患有鼻部血管瘤。在此治疗过程中血管瘤出现令人意想不到的是患儿的鼻部的血管瘤明显的

30、消退。于是，他们又给予有心脏病理性改变伴颜面部血管瘤患儿口服普萘洛尔，给药剂量为2 mgkgday，血管瘤明显好转。由于治疗效果明显，此后，按照普萘洛尔(2mgkgday)剂量给药另外治疗了9个血管瘤孩子(其中面部8人，前臂1人)，结果，观察到所有患者的血管瘤口服普萘洛尔后短时间内瘤体明显退化。Theletsane等n钔报道了1例2周的女性患儿，该患儿面部口咽喉血管瘤并伴有具有PHACES综合症。在全身应用高剂量类固醇治疗过程中，发生了溃疡形成等并发症。类固醇治疗4周后瘤体未有消退迹象。患儿接受2mgkgday普萘洛尔的剂量治疗。用药后，观察到的呼吸道症状立即改善，所有皮损6个月后完全愈合。B

31、igorre n钔等治疗了1例6周确诊腮腺血管瘤婴儿，2例年龄2个月患有面部血管瘤和1例13个月大的孩子患有会阴血管瘤。上述病例单独应用类固醇治疗无效后，且出现用药后的副作用，溃疡或眼闭塞，他们成功地与发生无效药治疗醋丁洛尔(B一阻断剂)lOmgkgday，也取得了满意的效果。Denoyelle等n叼报道了2例声门下血管瘤患儿应用普萘洛尔(3 mgkgday)，病例1口服7个月，病例2口服5个月，瘤体明显消退。Bonifazi n刀治疗了1l例面部、腮腺血管瘤，其中5例为口服普萘洛尔，剂量为2mgkgday，6例患儿1普萘洛尔局部应用，数日后，所有患儿瘤体呈现明显的消退迹象。不过，与普萘洛尔局

32、部治疗显示，只有浅部分改善。P6rez n81治疗了3例分别为额头、嘴唇和耳后血管瘤的患儿口服普萘洛尔。开始时剂量为05mgkgday。l周后提高至2 mgkgday，口服11个月后患儿未出现明显。Lawley n训报道了2例普萘洛尔治疗血管瘤的病例。病例l患儿8周，右上眼睑血管瘤，近2周来瘤体快速增大，病例2为36天血管瘤患儿。初始剂量为2mgkgday，2天后，病例1出现精神淡漠，血压、心率明显降低而终止治疗。病例2口服普萘洛尔后复测血糖低于正常水平，但患儿无其他症状，未影响生长发育，因此在随访的基础上继续接受治疗。Sans啪1等随访了32例接受普萘洛尔治疗的婴幼儿血管瘤，其中28例初始剂

33、量为2 mgkgday，2-3次日，4例患儿初始剂量为3 mgkgday。用药10天后进行评估，1月后所有病例疗效明显，表现为：瘤体颜色发生改变，瘤体皮肤张力下降，呼吸困难减轻，溃疡愈合等。60天后彩色超声波显示，瘤体明显消退，血运明显下降。LSffler等n33通过山东大学硕士学位论文大样本普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的临床实验治疗(60例)。初始剂量为1mgkgday，2天后提高到2 mgkgday，疗程为3-6个月。临床结果表明，疗效显著，且随访中所有病例均未发现明显的副作用。综上所述，很多临床医师应用普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤实验治疗，从目前的实验结果来看，普萘洛尔对婴幼儿血管瘤疗效显著，且

34、在随访过程中未发现严重的相关副作用。 即使对全身类固醇疗法或激光疗法无效，使用心得安治疗也迅速显效。几十年来口服皮质类固醇一直是治疗难治的婴幼儿血管瘤的主要方法。大剂量的类固醇用于严重威胁生命的血管瘤。治疗效果反应不一，有时会长期伴有严重的不良反应。因此，迫切需要一个更安全，更方便，更可预见的治疗方法。从目前的临床治疗效果，加之数十年来，普萘洛尔用于治疗婴幼儿心血管疾病所建立了安全性和副作用详细评估，普萘洛尔是一个可以考虑且极有希望的治疗婴幼儿血管瘤的一线药物。当然，使用时应注意，普萘洛尔治疗血管瘤当前是一种超出药品用药标准的治疗，因此用药前需向患儿父母讲明，使其对该治疗充分了解，征得同意后方

35、可治疗。用药前还应当全面体检，超声心动图、住院服药，以监测生命体征及血糖水平。建立严格、系统的用药方案，每8小时给药，初始剂量为016 mgkg。如果生命体征，血糖水平保持正常，剂量递增一倍，每剂最高为067 mgkg。持续治疗，直至瘤体不再发展，明显消退。停药切忌突然停药，约需23周的时间，采用逐步减量的方式停药。如果患儿停药后出现复发或反弹可重新应用普萘洛尔。总之，普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤是一种有效的疗法。当必需对血管瘤进行治疗干预时，这种疗法现在可作为首选方法之一。35山东大学硕士学位论文综述参考文献1Chang LC，H aggstrom AN，Drolet BA，et a1Growt

36、h characteristics of infantilehemangiomas：implications for managementPediatrics，2008，1 22(2)360-3672LdauteLabrdze C，Taieb AEfficacy of beta-blockers in infantile haemangiomas：the physiopathological significance and therapeutic consequencesAnn DermatolVener0120081 35(1 2)：860一-8623Eivazi B，Ardelean M

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45、mendations，PediatrDermatol，2009，26(5)：6 1 0-6 1 420Sans V，Dumas de la Roque E，Berge J，et a1Propranolol for severe infantilehemangiomas：follow-up reportPediatrics，2009，1 24(3)：423-43 137山东大学硕士学位论文致谢值此论文完成之际，首先，向我的导师霍然主任医师表示衷心的感谢。在我过去工作和攻读硕士学位研究生的几年里，霍老师在学习、工作和生活等方面都给了我无私的关心和指导。在课题的选择，研究设计，结果分析和论文撰写过程

46、中的精心指导，严格要求，热忱关怀和大力支持，为我按时完成硕士论文倾注了大量心血。同时霍老师严谨的治学态度，儒雅的学者风范、高度的敬业精神深深的感染了我，为我以后树立了行动的榜样，在今后的学习、工作和生活中将使我受益无穷。感谢山东省立医院烧伤整形美容科王德昌教授、傅洪滨教授、王明青教授、栾保华教授、王一兵主任医师、薛文君主任医师、王法刚主任医师、吕仁荣副主任医师、李少华护士长以及科里全体医护人员多年来对我无微不至的关心和帮助。感谢康宁、李清华、毕建海、林莉、杨高松、孙良等同学对我的大力支持。特别是徐广启同学对我的大力协助。感谢我的父母和妻子对我学业的全力支持和对我无私的关爱。还应该感谢患者及其家属，感谢他们对我们的信任与合作。再次向所有给予我关心、帮助和支持的老师、同学及朋友致以最诚挚的谢意!山东大学硕士学位论文学位论文评阅及答辩情况表专业技术 是否博导姓名 所在单位 总体评价职 务 (硕导)论 酶象 私国脚 砀爵 z啼彦壤 龠、又 瓤锸 歌刁岫 獬N ，粥翔糍 旗fa评阅 、 l 人专业技术 是否博导 所在单位姓名职 务 (硕导)主席 辩吕 积旎仰 懈 岛舫绯蕈君 1记狮