枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的疗效及安全性观察-刘洪杰.pdf

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1、分 类 号 ： R772.6 密 级 ： 公 开单 位 代 码 ： 10760 学 号 ： 107602136940新 疆医 科 大学X i n J i a n g M e d i c a l U n i v e r s i t y硕 士 学 位 论 文T H E S I S O F M A S T E R D E G R E E临床医学专业学位（学历教育）论 文 题 目 ： 枸 橼 酸 咖 啡 因 治 疗 早 产 儿 呼 吸 暂 停 的 疗 效 及 安 全 性观 察研 究 生 刘 洪 杰指 导 教 师 朱 艳 萍 副 教 授专 业 学 位 领 域 儿 科 学研 究 方 向 新 生 儿 方 向

2、研 究 起 止 时 间 2013 年 9 月 -2016 年 6 月所 在 学 院 新 疆 医 科 大 学 第 一 附 属 医 院2016 年 3 月万方数据枸 橼 酸 咖 啡 因 治 疗 早 产 儿 呼 吸 暂 停 的 疗 效 及安 全 性 观 察研 究 生 刘 洪 杰指 导 教 师 朱 艳 萍 副 教 授专 业 学 位 领 域 儿 科 学 （ 新 生 儿 方 向 ）研 究 方 向 枸 橼 酸 咖 啡 因 治 疗 早 产 儿 呼 吸暂 停 的 疗 效 及 安 全 性 观 察2016 年 3 月万方数据The curative effect and security observation o

3、f caffeinecitrate in the treatment of primary apnea of prematurityADissertation Submitted toXinjiang Medical UniversityIn Partial Fullfillment of the Requirementsfor the Degree ofMaster of MedicineByLiu Hong-JieInternal MedicineDissertation Supervisor: Zhu Yan Ping associate professorMarch,2016万方数据论

4、 文 独 创 性 说 明本 人 申 明 所 呈 交 的 学 位 论 文 是 在 我 个 人 在 导 师 的 指 导 下 进 行 的 研 究工 作 及 取 得 的 研 究 成 果 。 尽 我 所 知 ， 除 了 文 中 特 别 加 以 标 注 和 致 谢 的 地方 外 ， 论 文 中 不 包 含 其 他 人 已 经 发 表 或 撰 写 过 的 研 究 成 果 。 与 我 一 同 工作 的 同 志 对 本 研 究 所 做 的 任 何 贡 献 均 已 在 论 文 中 作 了 明 确 的 说 明 并 表 示了 谢 意 。学 位 论 文 作 者 签 名 ： 签 字 日 期 ：导 师 签 名 ： 签 字

5、日 期 ：关 于 论 文 使 用 授 权 的 说 明本 人 完 全 了 解 学 校 关 于 保 留 、 使 用 学 位 论 文 的 各 项 规 定 ，（ 选 择 “ 同 意 /不 同 意 ” ） 以 下 事 项 ：1.学 校 有 权 保 留 本 论 文 的 复 印 件 和 磁 盘 ， 允 许 论 文 被 查 阅 和 借 阅 ，可 以 采 用 影 印 、 缩 印 或 扫 描 等 复 制 手 段 保 存 、 汇 编 学 位 论 文 ；2.学 校 有 权 将 本 人 的 学 位 论 文 提 交 至 清 华 大 学 “ 中 国 学 术 期 刊 (光 盘版 )电 子 杂 志 社 ” 用 于 出 版 和

6、编 入 CNKI 中 国 知 识 资 源 总 库 或 其 他 同类 数 据 库 ， 传 播 本 学 位 论 文 的 全 部 或 部 分 内 容 。学 位 论 文 作 者 签 名 ： 签 字 日 期 ：导 师 签 名 ： 签 字 日 期 ：万方数据中 英 文 缩 略 词 对 照 表英 文 缩写 英 文 名 称 中 文 名 称AOP apnea of prematurity 早 产 儿 呼 吸 暂 停BPD bronchopulmonary dysplasia 支 气 管 肺 发 育 不 良CAP Caffeine therapy for apnea ofprematurity 咖 啡 因 治 疗

7、 早 产 儿 呼 吸 暂停NICU Neonatal intensive care unit 新 生 儿 重 症 监 护 室NEC necrotizing enterocolitis 新 生 儿 坏 死 性 小 肠 结 肠 炎IVH Intraventricular hemorrhage 脑 室 内 出 血ROP retinopathy of prematurity 早 产 儿 视 网 膜 病万方数据目 录摘 要 1ABSTRACT2前 言 3研 究 内 容 与 方 法 41 研 究 对 象 41.1 纳 入 及 排 除 标 准 41.2 分 组 41.2.1 枸 橼 酸 咖 啡 因 常 规

8、剂 量 组 41.2.2 枸 橼 酸 咖 啡 因 高 剂 量 组 41.2.3 氨 茶 碱 组 42 方 法 42.1 一 般 情 况 42.2 有 效 性 指 标 52.3 安 全 性 指 标 52.4 住 院 期 间 并 发 症 资 料 52.5 药 物 使 用 方 法 52.5.1 枸 橼 酸 咖 啡 因 常 规 剂 量 组 52.5.2 枸 橼 酸 咖 啡 因 高 剂 量 组 组 52.5.3 氨 茶 碱 组 52.5.4 用 药 剂 量 管 理 52.6 盲 法 62.7 统 计 学 方 法 63 技 术 路 线 图 6万方数据结 果 7讨 论 13小 结 21致 谢 22参 考 文

9、 献 23附 录 27综 述 28攻 读 硕 士 学 位 期 间 发 表 的 学 术 论 文 38新 疆 医 科 大 学 硕 士 研 究 生 学 位 论 文 导 师 评 阅 表 39万方数据新 疆 医 科 大 学 硕 士 学 位 论 文1枸 橼 酸 咖 啡 因 治 疗 早 产 儿 呼 吸 暂 停 的 疗 效 及 安 全 性 观 察研 究 生 ： 刘 洪 杰 导 师 ： 朱 艳 萍 副 教 授摘 要目 的 ： 通 过 对 比 不 同 剂 量 枸 橼 酸 咖 啡 因 与 氨 茶 碱 治 疗 早 产 儿 呼 吸 暂 停 的 临 床 效果 ， 探 讨 枸 橼 酸 咖 啡 因 对 早 产 儿 呼 吸 暂

10、 停 的 疗 效 及 安 全 性 。 方 法 ： 1） 收 集 我 院 2013年 12月 到 2015年 12月 发 生 原 发 性 呼 吸 暂 停 的 早 产 儿 197例 ， 按 随 机 数 字 表 分 为 三组 ： 枸 橼 酸 咖 啡 因 常 规 剂 量 组 （ 维 持 量 5mg/kg） 67例 、 枸 橼 酸 咖 啡 因 高 剂 量 组 （ 维持 量 10mg/kg） 80例 、 氨 茶 碱 组 50例 ， 比 较 其 有 效 性 、 安 全 性 及 副 作 用 （ 包 括 心 动过 速 、 血 压 下 降 、 高 血 糖 ） 、 住 院 期 间 并 发 症 （ 期 及 以 上 需

11、 要 治 疗 的 早 产 儿 视 网膜 病 、 3 级 以 上 颅 内 出 血 、 支 气 管 肺 发 育 不 良 、 新 生 儿 坏 死 性 小 肠 结 肠 炎 ） 。 结 果 ：1） 疗 效 比 较 ： 枸 橼 酸 咖 啡 因 常 规 剂 量 组 、 高 剂 量 组 与 氨 茶 碱 组 治 疗 早 产 儿 呼 吸 暂 停 ，疗 效 差 异 无 统 计 学 意 义 (P0.05)； 枸 橼 酸 咖 啡 因 高 剂 量 组 与 常 规 剂 量 组 的 有 效 性 比较 ， 差 异 有 统 计 学 意 义 (P0.05). 2) To compared with the caffeine cit

12、ratehigh dose group and conventional dose group, there were significant difference in thetreatment effects(P7mmol/L。2.4 住 院 期 间 并 发 症 资 料 期 及 以 上 需 要 治 疗 的 早 产 儿 视 网 膜 病 ( retinopathy of prematurity， ROP),由 眼 科 医 生 诊 断 ； 3 级 以 上 颅 内 出 血 ( intraventricular hemorrhage， IVH )， 由 头颅 超 声 诊 断 ； 支 气 管 肺 发

13、育 不 良 ( bronchopulmonary dysplasia， BPD )， 早 产 儿超 过 28 天 者 仍 不 能 停 氧 为 诊 断 标 准 ； 新 生 儿 坏 死 性 小 肠 结 肠 炎 ( necrotizingenterocolitis， NEC)， 如 出 现 以 下 4 项 指 标 中 两 项 即 达 到 临 床 诊 断 标 准 ： 1） 腹 胀 ；2） 便 血 ； 3） 嗜 睡 、 呼 吸 暂 停 、 肌 张 力 地 下 ； 4） 肠 壁 积 气 中 。 同 时 需 结 合 相 关影 像 学 及 组 织 学 明 确 诊 断 。2.5 药 物 使 用 方 法2.5.1

14、 枸 橼 酸 咖 啡 因 常 规 剂 量 组美 国 药 品 食 品 监 督 管 理 局 (FDA) 推 荐 的 给 药 方 案 10： 负 荷 量 为 20mg/kg 次( 相 当 于 咖 啡 因 10 mg/kg 次 ) ， 缓 慢 静 脉 注 射 。 24 小 时 后 予 维 持 量 5mg/kg 次( 相 当 于 咖 啡 因 2 5m g/kg 次 ) ， 每 日 一 次 ， 缓 慢 静 脉 注 射 。2.5.2 枸 橼 酸 咖 啡 因 高 剂 量 组高 剂 量 组 接 受 枸 橼 酸 咖 啡 因 注 射 液 治 疗 剂 量 为 负 荷 量 为 20mg/kg 次 ， 24小 时 后 予

15、 维 持 量 10mg/kg 次 ， 每 日 一 次 。2.5.3 氨 茶 碱 组根 据 实 用 新 生 儿 （ 第 4 版 ） 推 荐 的 给 药 剂 量 ， 负 荷 量 为 5mg/kg次 ， 缓 慢 静脉 注 射 。 12 小 时 后 予 维 持 量 2.5mg/kg 次 ， 间 隔 12 小 时 ， 缓 慢 静 脉 注 射 。2.5.4 用 药 剂 量 管 理万方数据新 疆 医 科 大 学 硕 士 学 位 论 文6每 天 根 据 体 重 变 化 调 整 药 物 用 量 。 如 用 药 期 间 出 现 严 重 不 良 反 应 ， 则 由 临 床医 师 决 定 是 否 减 停 药 物 ，

16、通 常 建 议 使 用 甲 基 黄 嘌 呤 类 药 持 续 至 无 呼 吸 暂 停 发 作 至少 7 天 。 停 静 脉 营 养 支 持 治 疗 后 枸 橼 酸 咖 啡 因 可 通 过 口 服 给 药 （ 例 如 鼻 饲 管 给药 ） 。 在 新 生 儿 （ 包 括 早 产 儿 中 ） ， 经 胃 肠 道 摄 入 咖 啡 因 后 的 吸 收 也 是 快 而 完 全 。一 项 研 究 中 ， 血 药 浓 度 达 峰 时 间 为 0.5 2 小 时 ， 另 一 项 研 究 中 达 峰 时 间 为 4.6 小时 。 对 比 新 生 儿 经 胃 肠 道 摄 入 咖 啡 因 或 静 脉 使 用 咖 啡

17、因 后 的 药 代 学 参 数 ， 提 示 新生 儿 （ 包 括 早 产 儿 ） 经 胃 肠 道 摄 入 咖 啡 因 的 生 物 利 用 度 也 近 似 100 11。2.6 盲 法由 医 师 负 责 保 管 随 机 分 配 表 ， 并 对 发 放 的 药 物 及 临 床 病 例 进 行 记 录 ， 严 格 按 照随 机 化 设 计 序 号 纳 入 患 儿 。 符 合 纳 入 标 准 的 患 儿 ， 在 患 者 家 属 签 署 知 情 同 意 书 后 ，医 师 进 行 随 机 分 配 ， 分 组 过 程 中 ， 患 者 家 属 不 知 道 所 接 受 具 体 分 组 治 疗 ， 以 避 免 出

18、现 不 必 要 偏 差 。2.7 统 计 学 方 法应 用 SPSS17.0 统 计 软 件 包 进 行 统 计 学 分 析 ， 计 量 资 料 符 合 正 态 分 布 的 以 计量 资 料 以 均 数 标 准 差 ( sx )表 示 ， 正 态 分 布 性 检 验 不 符 合 正 态 分 布 的 用 中 位数 、 四 分 位 间 距 表 示 。 均 值 比 较 采 用 方 差 分 析 。 计 数 资 料 以 频 数 表 示 。 计 数 资 料采 用 2 检 验 ， 若 不 满 足 2 检 验 条 件 的 用 确 切 概 率 法 。 检 验 水 准 =0.05， 即 P0.05） ， 余 指

19、标 包 括 性 别 、 是 否 使 用激 素 、 是 否 有 产 前 感 染 高 危 因 素 以 及 分 娩 方 式 等 均 采 用 2 检 验 ， 差 异 无 统 计 学意 义 （ P0.05） ， 基 线 资 料 具 有 可 比 性 （ 见 表 1） 。表 1 氨 茶 碱 组 与 枸 橼 酸 咖 啡 因 常 规 剂 量 组 与 枸 橼 酸 咖 啡 因 高 剂 量 组 一 般 情 况 比 较Table 1Aminophylline group compared with regular doses of caffeine citrategroup and highdose group in

20、general clinical data基 本 信 息 氨 茶 碱 组 (50例 ) 枸 橼 酸 咖 啡 因 常规 剂 量 组 （ 67例 ） 枸 橼 酸 咖 啡 因 高剂 量 组 （ 80例 ） F/2 P 值胎 龄 ( sx )w 32.901.85 32.141.69 31.361.74 2.346 0.104出 生 体 重 ( sx )g 1430264 1480275 1428257 1.634 0.478性 别 （ 男 ， 例 ） 27（ 54.0%） 40（ 59.7%） 45（ 56.2%） 5.124 0.083单 胎 （ 例 ） 42（ 84.0%） 60（ 75.0%）

21、 66（ 82.5%） 5.348 0.074使 用 激 素 （ 例 ） 35（ 70.0%） 55（ 82.1%） 65（ 81.2%） 3.327 0.223感 染 高 危 因 素 （ 例 ） 30（ 60.0%） 40（ 59.7%） 35（ 43.7%） 1.078 0.564自 然 分 娩 （ 例 ） 23（ 46.0%） 40（ 59.7%） 50（ 62.5%） 1.573 0.4312 有 效 性 分 析 结 果2.1 氨 茶 碱 组 与 枸 橼 酸 咖 啡 因 常 规 剂 量 组 与 枸 橼 酸 咖 啡 因 高 剂 量 组三 组 间 有 效 性 资 料 分 析三 组 比 较

22、， 氨 茶 碱 组 有 效 36 例 ， 占 72.0%， 枸 橼 酸 咖 啡 因 常 规 剂 量 组 有 效45 例 ， 占 67.2%， 枸 橼 酸 咖 啡 因 高 剂 量 组 有 效 66 例 ， 占 82.5%， 为 计 数 资 料 ，采 用 卡 方 检 验 ， P 值 小 于 0.05， 差 异 有 统 计 学 意 义 ， 可 认 为 3 种 药 物 治 疗 方 法 治疗 早 产 儿 呼 吸 暂 停 的 有 效 率 不 全 相 同 ,后 进 行 3种 药 物 治 疗 方 法 有 效 率 两 两 比 较 ，认 为 枸 橼 酸 咖 啡 因 常 规 剂 量 组 与 高 剂 量 组 比 较

23、有 效 率 有 差 别 ， 差 异 有 统 计 学 意万方数据新 疆 医 科 大 学 硕 士 学 位 论 文8义 ， 枸 橼 酸 咖 啡 因 常 规 剂 量 组 与 氨 茶 碱 组 比 较 ， 差 异 无 统 计 学 意 义 。 枸 橼 酸 咖 啡因 高 剂 量 组 与 氨 茶 碱 比 较 ， 差 异 无 统 计 学 意 义 （ 见 表 3） 。表 2 氨 茶 碱 组 与 枸 橼 酸 咖 啡 因 常 规 剂 量 组 与 枸 橼 酸 咖 啡 因 与 枸 橼 酸 咖 啡 因 高 剂 量 组 有 效 性 资 料分 析Table 2Aminophylline group compared with r

24、egular doses of caffeine citrate group and highdose group in effectiveness data有 效 性 资 料 氨 茶 碱 组 （ 50例 ） 枸 橼 酸 咖 啡 因 常规 剂 量 组 （ 67例 ） 枸 橼 酸 咖 啡 因高 剂 量 组 （ 80例 ） 2值 P 值有 效 （ 例 ） 36（ 72.0%） 45（ 67.2%） 66（ 82.5%） 4.235 0.035无 效 （ 例 ） 14(28%) 22(32.8%) 14(17.5%)表 3 三 种 药 物 治 疗 方 案 有 效 率 的 两 两 比 较Table 3

25、 comparison effective between any two meanspairwise with three kinds of drug treatment对 比 组 有 效 (例 ) 无 效 (例 ) 合 计 (例 ) 2 P 值枸 橼 酸 咖 啡 因常 规 剂 量 组 45 22 670.017 6.597 0.011枸 橼 酸 咖 啡 因高 剂 量 组 66 14 80合 计 111 36 147氨 茶 碱 组 36 14 50 0.017 0.314 0.575枸 橼 酸 咖 啡 因常 规 剂 量 组 45 22 67合 计 81 36 117氨 茶 碱 组 36 14

26、 50 0.017 3.378 0.071枸 橼 酸 咖 啡 因高 剂 量 组 66 14 80合 计 102 28 1303 安 全 性 分 析 结 果3.1 氨 茶 碱 组 、 枸 橼 酸 咖 啡 因 常 规 剂 量 组 与 枸 橼 酸 咖 啡 因 高 剂 量 组 安全 性 资 料 分 析三 组 关 于 用 药 安 全 性 分 析 及 副 作 用 的 比 较 ： 用 药 期 间 出 现 “ 心 动 过 速 ” 的万方数据新 疆 医 科 大 学 硕 士 学 位 论 文9发 生 比 例 ， P 0.05 (P=0.138) ， 差 异 无 统 计 学 意 义 ， 用 药 期 间 出 现 “ 高

27、 血 糖 ” 的 发 生 比 例 两 组 比 较 ， P 0 05， 差 异 无 统 计 学 意 义 （ 见 表 4） 。表 4 氨 茶 碱 组 与 枸 橼 酸 咖 啡 因 常 规 剂 量 组 与 高 剂 量 组 安 全 性 资 料 比 较Table 4 Aminophylline group compared with regular doses of caffeine citrate group and highdose group in safety data安 全 性 资 料 氨 茶 碱 组（ 50例 ） 枸 橼 酸 咖 啡 因 常规 剂 量 组 （ 67例 ） 枸 橼 酸 咖 啡 因

28、高 剂 量 组 （ 80例 ） 2值 P 值心 动 过 速 （ 例 ） 15（ 30%） 8（ 11.9%） 15（ 18.7%） 3.234 0.045喂 养 不 耐 受 （ 例 ） 18（ 36.0%） 15（ 22.4%） 25（ 31.3%） 3.460 0.138血 压 下 降 （ 例 ） 8（ 16.0%） 8（ 11.9%） 8（ 10.0%） 1.086 0.527高 血 糖 （ 例 ） 13（ 26.0%） 8（ 11.9%） 17（ 21.3%） 6.198 0.042万方数据新 疆 医 科 大 学 硕 士 学 位 论 文10表 5 三 种 药 物 治 疗 方 案 心 动

29、过 速 发 生 比 例 的 两 两 比 较Table 5 comparison tachycardia between any two meanspairwise with three kinds of drugtreatment对 比 组 心 动 过速 (例 ) 无 心 动 过 速(例 ) 合 计 (例 ) 2 P 值枸 橼 酸 咖 啡 因常 规 剂 量 组 8 59 67 0.017 1.282 0.258枸 橼 酸 咖 啡 因高 剂 量 组 15 65 80合 计 23 124 147氨 茶 碱 组 15 35 50 0.017 5.913 0.015枸 橼 酸 咖 啡 因常 规 剂 量

30、 组 8 59 67合 计 23 94 117氨 茶 碱 组 15 35 50 0.017 6 783 0.008枸 橼 酸 咖 啡 因高 剂 量 组 15 65 80合 计 30 100 130万方数据新 疆 医 科 大 学 硕 士 学 位 论 文11表 6 三 种 药 物 治 疗 方 案 心 动 过 速 发 生 比 例 的 两 两 比 较Table 6 comparison hyperglycemia between any two meanspairwise with threekinds of drugtreatment对 比 组 高 血 糖(例 ) 无 高 血 糖(例 ) 合 计 (

31、例 ) 2 P 值枸 橼 酸 咖 啡 因常 规 剂 量 组 8 59 67 0.017 2.239 0.135枸 橼 酸 咖 啡 因高 剂 量 组 17 63 80合 计 25 122 147氨 茶 碱 组 13 37 50 0.017 6.656 0.012枸 橼 酸 咖 啡 因常 规 剂 量 组 8 59 67合 计 21 96 117氨 茶 碱 组 13 37 50 0.017 3.783 0.062枸 橼 酸 咖 啡 因高 剂 量 组 17 63 80合 计 30 100 1304 住 院 期 间 并 发 症 分 析 结 果4.1 氨 茶 碱 组 、 枸 橼 酸 咖 啡 因 常 规 剂

32、 量 组 与 枸 橼 酸 咖 啡 因 高 剂 量 组 住院 期 间 并 发 症 结 果 分 析三 组 关 于 住 院 期 间 并 发 症 比 较 ， 该 组 数 据 均 为 计 数 资 料 ， 采 用 卡 方 检 验 P值 均 大 于 0.05， 认 为 三 组 之 间 在 住 院 期 间 并 发 症 （ 支 气 管 肺 发 育 不 良 、 早 产 儿 视网 膜 病 （ III 期 及 以 上 ） 、 新 生 儿 坏 死 性 小 肠 结 肠 炎 、 III 级 及 以 上 颅 内 出 血 ） 发 生例 数 上 差 异 无 统 计 学 意 义 （ 见 表 7） 。万方数据新 疆 医 科 大 学

33、硕 士 学 位 论 文12表 7 氨 茶 碱 组 与 枸 橼 酸 咖 啡 因 常 规 剂 量 组 与 高 剂 量 组 短 期 并 发 症 资 料 比 较 （ 例 ）Table 7Aminophylline group compared with regular doses of caffeine citrate group and highdose group in short-term complications data (cases)住 院 期 间 并 发症 资 料 氨 茶 碱 组（ 50例 ） 枸 橼 酸 咖 啡 因 常 规剂 量 组 （ 67例 ） 枸 橼 酸 咖 啡 因 高剂 量

34、组（ 80例 ） 2值 P 值BPD 8（ 16.0%） 12（ 13.9%） 11（ 17.8%） 4.074 0.766ROP(III期 及以 上 ) 9（ 18.0%） 6（ 9.0%） 8（ 10%） 8.096 0.143IVH(III级 出血 及 以 上 ) 10（ 20%） 8（ 11.9%） 12（ 15.0%） 6.429 0.332NEC 10（ 20.0%） 6（ 9.0%） 16（ 20.0%） 11.959 0.075万方数据新 疆 医 科 大 学 硕 士 学 位 论 文13讨 论呼 吸 暂 停 定 义 为 在 一 段 时 间 内 无 呼 吸 运 动 ， 如 呼 吸

35、停 止 时 间 20 秒 ， 伴 有 心率 减 慢 100 次 /分 或 出 现 面 色 青 紫 、 血 氧 饱 和 度 降 低 以 及 肌 张 力 低 下 ， 称 为 呼 吸暂 停 12。 Moriette G13和 Zhao J14等 人 普 遍 认 为 ， 早 产 儿 呼 吸 暂 停 (apnea ofprematurity,AOP)定 义 为 ： 孕 周 小 于 37 周 早 产 儿 ， 呼 吸 停 止 时 间 15 秒 ， 伴 有 血氧 饱 和 度 下 降 至 80%以 下 并 持 续 时 间 4 秒 ， 同 时 心 率 下 降 低 于 基 线 水 平 的 67%并 持 续 时 间

36、4 秒 ， 早 产 儿 呼 吸 暂 停 的 发 生 率 与 出 生 胎 龄 及 出 生 体 重 呈 负 相 关 ，出 生 胎 龄 在 30-31周 的 早 产 儿 发 生 AOP的 几 率 要 比 胎 龄 32-33周 或 者 34-35周 者高 得 多 (54 %vs15 % vs7 %)1， 出 生 体 重 1000g的 早 产 儿 发 生 AOP者 可 达 84%，并 且 与 出 生 时 胎 龄 无 关 2。尽 管 AOP 是 一 种 有 时 限 的 发 育 障 碍 性 疾 病 ， 不 利 于 新 生 儿 的 发 育 成 熟 ， 但也 经 常 需 要 药 理 学 的 干 预 ， 来 减

37、少 呼 吸 暂 停 发 生 的 频 率 ， 降 低 低 氧 血 症 及 心 动 过缓 的 发 生 。 因 此 预 防 及 治 疗 早 产 儿 呼 吸 暂 停 现 是 新 生 儿 科 医 生 关 注 的 热 点 。 除 了物 理 方 法 (如 托 背 、 弹 足 底 、 睡 水 床 等 )和 无 创 通 气 及 有 创 通 气 等 治 疗 外 ， 药 物 治疗 也 是 控 制 AOP 的 重 要 手 段 。 反 复 窒 息 所 引 发 的 明 显 缺 氧 和 氧 含 量 间 断 升 高 容 易导 致 早 产 儿 视 网 膜 病 变 及 神 经 发 育 损 伤 。 最 早 由 Aranda 等15

38、首 次 揭 示 了 枸 橼 酸 咖 啡因 在 新 生 儿 窒 息 管 理 中 的 疗 效 及 安 全 性 。 但 是 直 到 20年 之 后 关 于 咖 啡 因 疗 效 及 安 全性 的 双 盲 随 机 对 照 研 究 才 开 展 。 我 国 现 主 要 应 用 枸 橼 酸 咖 啡 因 和 茶 碱 ， 用 于 治 疗和 预 防 AOP。咖 啡 因 和 茶 碱 的 分 子 结 构 很 相 似 ， 但 对 早 产 儿 呼 吸 暂 停 的 治 疗 和 预 防 的 临 床疗 效 上 表 现 出 轻 微 的 差 异 。 从 国 内 外 研 究 内 容 中 ， 观 察 到 氨 茶 碱 与 枸 橼 酸 咖

39、啡 因在 疗 效 及 短 期 并 发 症 上 无 显 著 性 差 异 ， 观 察 枸 橼 酸 咖 啡 因 与 氨 茶 碱 相 比 其 不 良 反应 明 显 减 少 ， 枸 橼 酸 咖 啡 因 逐 渐 取 代 氨 茶 碱 成 为 治 疗 早 产 儿 呼 吸 暂 停 首 选 用 药 ，2000 年 ， 美 国 药 品 食 品 监 督 管 理 局 (FDA)基 于 Pharmacotherapy 上 发 表 的 关 于枸 橼 酸 咖 啡 因 治 疗 AOP 的 多 中 心 、 随 机 、 双 盲 、 安 慰 剂 对 照 的 临 床 研 究 ， 批准 了 枸 橼 酸 咖 啡 因 在 美 国 上 市 ，

40、 并 推 荐 标 准 给 药 方 案 ： 饱 和 剂 量 为 枸 橼 酸 咖 啡因 20mg/kg， 通 过 输 液 泵 或 其 他 定 量 输 液 装 置 ， 缓 慢 静 脉 输 注 （ 输 注 时 间 30分 钟 ） 。 24 小 时 后 ， 给 予 枸 橼 酸 咖 啡 因 5mg/kg 的 维 持 剂 量 ， 给 药 方 法 为 间 隔24 小 时 给 予 1 次 维 持 剂 量 缓 慢 静 脉 输 注 （ 输 注 时 间 为 10 分 钟 ） ； 或 者 ， 通 过口 服 给 药 途 径 给 药 （ 例 如 通 过 鼻 胃 管 给 药 ） ， 每 24小 时 给 予 维 持 剂 量 5

41、mg/kg10。查 阅 相 关 文 献 ， 其 中 Scanlon11和 Steer16等 人 的 研 究 表 明 ： 咖 啡 因 剂 量 越 高 （ 维持 量 20mg/kg） ， 疗 效 越 明 显 ， 且 更 少 出 现 血 氧 饱 和 度 的 下 降 。 已 有 研 究 探 讨 了万方数据新 疆 医 科 大 学 硕 士 学 位 论 文14几 种 咖 啡 因 维 持 剂 量 方 案 在 新 生 儿 治 疗 中 的 疗 效 。 在 一 个 随 机 、 双 盲 的 临 床 研 究中 ， 通 过 对 纳 入 研 究 的 120 个 小 于 28 周 孕 龄 的 早 产 儿 进 行 分 析 16

42、。 结 果 示 ： 20mg/kg/d 维 持 剂 量 的 新 生 儿 治 疗 组 与 5 mg/kg/d 治 疗 组 相 比 较 ， 拔 管 的 失 败 率 明显 降 低 （ 17 % vs 49 %; 95 % CI 0.200.65） 。 此 外 ， 新 生 儿 咖 啡 因 高 剂 量 治 疗 组的 机 械 通 气 平 均 时 间 明 显 较 低 剂 量 治 疗 组 减 少 ， 差 异 有 统 计 学 意 义 （ P 0.01） 16。随 着 枸 椽 酸 咖 啡 因 在 新 生 儿 的 应 用 普 及 ， 临 床 医 师 积 累 了 更 多 的 应 用 经 验 。 本 文分 别 选 取

43、氨 茶 碱 和 咖 啡 因 治 疗 新 生 儿 呼 吸 暂 停 的 病 历 ， 对 其 疗 效 极 其 安 全 性 短 期预 后 等 方 面 进 行 分 析 。1 枸 橼 酸 咖 啡 因 常 规 剂 量 组 及 高 剂 量 与 氨 茶 碱 组 关 于 治 疗 早 产儿 呼 吸 暂 停 的 有 效 性 观 察咖 啡 因 作 为 甲 基 黄 嘌 呤 类 药 物 的 一 种 ， 是 中 枢 神 经 系 统 的 兴 奋 剂 ， 对 包 括 呼 吸 中枢 乃 至 大 脑 皮 层 都 有 刺 激 和 兴 奋 作 用 。 在 小 剂 量 时 ， 拮 抗 中 枢 神 经 系 统 中 腺 苷 与A1 和 A2

44、受 体 节 后 后 引 发 的 效 应 ， 因 而 主 要 表 现 为 兴 奋 大 脑 皮 层 ， 出 现 思 维 活跃 ， 对 外 界 的 反 应 速 度 加 快 。 大 剂 量 时 ， 通 过 抑 制 中 枢 神 经 系 统 的 磷 酸 二 酯 酶 、增 加 cAMP 的 含 量 ， 以 及 通 过 抑 制 RyR 受 体 、 改 变 细 胞 内 钙 的 浓 度 ， 导 致 呼 吸中 枢 兴 奋 。 另 外 ， 咖 啡 因 可 强 化 肺 牵 张 反 射 ， 且 可 能 增 强 骨 骼 肌 （ 包 括 呼 吸 肌 ）的 收 缩 作 用 17。 有 研 究 显 示 枸 椽 酸 咖 啡 因 治

45、 疗 早 产 儿 呼 吸 暂 停 的 机 制 与 舒 张 支气 管 及 缓 解 膈 肌 疲 劳 的 作 用 有 关 。 Yoder 等 18研 究 显 示 ， 在 生 命 最 初 的 24 小时 内 早 期 应 用 咖 啡 因 联 合 表 面 活 性 物 质 预 防 性 治 疗 能 提 高 肺 表 面 张 力 及 肺 功能 。 动 物 实 验 研 究 表 明 ， 在 出 生 12 到 24 小 时 内 经 咖 啡 因 治 疗 的 动 物 与 未 经 咖啡 因 治 疗 的 相 比 呼 吸 道 阻 力 明 显 降 低 、 呼 吸 系 统 顺 应 性 显 著 升 高18。 根 据 本 研究 结 果

46、显 示 三 组 治 疗 早 产 儿 呼 吸 暂 停 的 有 效 率 不 全 相 同 ， 两 两 比 较 结 果 示 枸 橼 酸咖 啡 因 与 氨 茶 碱 治 疗 早 产 儿 呼 吸 暂 停 在 疗 效 上 无 明 显 差 异 。 Maria Skouroliakou等 人 19开 展 的 一 个 随 机 对 照 研 究 显 示 枸 橼 酸 咖 啡 因 组 （ 37 例 ） 与 氨 茶 碱 组 （ 33例 ） 在 早 产 儿 呼 吸 暂 停 治 疗 的 有 效 性 上 差 异 无 统 计 学 意 义 （ P 0.05， P=0.012） ，与 本 研 究 结 果 相 同 。 两 两 比 较 结 果 显 示 高 剂 量 组 与 常 规 剂 量 组 、 枸 橼 酸 咖 啡 因 高剂 量 组 与 氨 茶 碱 组 治 疗 呼 吸 暂 停 有 效 率 之 间 差 异 有 统 计 学 意 义 ， 研 究 显 示 剂 量10mg/kg 次 的 维 持 剂 量 可 以 有 更 好 的 疗 效 。 说 明 提