免疫抑制剂的用药护理(共11页).docx

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1、精选优质文档-倾情为你奉上免疫抑制剂的用药护理免疫抑制剂定义 是一类通过抑制细胞及体液免疫反应，而使组织损伤得以减轻的化学或生物物质。其具有免疫抑制作用，可抑制机体异常的免疫反应，目前广泛应用于器官移植抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗免疫抑制剂的分类常用的免疫抑制剂主要有五类：（1）糖皮质激素类，如可的松和强的松；（2）微生物代谢产物，如环孢菌素和藤霉素等；（3）抗代谢物，如硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤等；（4）多克隆和单克隆抗淋巴细胞抗体，如抗淋巴细胞球蛋白和OKT3等；（5）烷化剂类，如环磷酰胺等。根据合成方法，免疫抑制剂大致可分为： 1 微生物酵解产物：环孢菌素CsA类、他克莫司Tacroli

2、mus（FK506）、雷帕霉素Rapamycin（RPM）及其衍生物SDZ RAD、Mizoribine（MZ）等；2 完全有机合成物：大部分来源于抗肿瘤物，主要有烷化剂和抗代谢药二大类。包括激素类（肾上腺皮质激素、糖皮质激素）、硫唑嘌呤（azathioprine，Aza）、氨甲蝶呤Leflunomide、breqinar（BQR）等；3 半合成化合物：RS61443（mycophenolate mofetil，MMF）、SDZIMMl25、DeoxysPergualin（DSG，脱氧精瓜素）等；4 生物制剂：antithymocyte globulin（ATG）、antilymphocyte

3、 globulin（ALG）等。根据其发展状况，免疫抑制剂大致可分为：第一代以肾上腺皮质激素（包括肾上腺皮质激素和糖皮质激素等，药品有强的松和甲基强的松龙Methyprednisolone、雷公藤多苷片、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞球蛋白即抗淋巴细胞免疫球蛋白ALG）为代表，主要作用为溶解免疫活性细胞，阻断细胞的分化，其特点为非特异性，为广泛的免疫抑制剂，ALG对骨髓没有抑制作用。主要副作用是可引起代谢紊乱、高血糖、高血脂、高血压。目前总的倾向是尽可能减少其用量或停用，但移植界对此尚有争论；第二代以环孢素（环孢菌素、环孢菌素A、山地明、赛斯平、环孢多肽A、环孢灵（Cy-A、Cs-A）、新出地明（Neo

4、ral）和他克莫司为代表，为细胞因子合成抑制剂，主要作用是阻断免疫活性细胞的白细胞介素 2（IL-2）的效应环节，干扰细胞活化，其以淋巴细胞为主而具有相对特异性。CsA和FK506已被FDA批准用于临床，其余药物尚处于临床试验阶段，它们主要的副作用是具有肾毒性；第三代以雷帕霉素、霉酚酸脂（Mycophenolate Mofetil，MMF）为代表，对PI3K相关相关信号通路进行抑制，从而抑制免疫细胞增殖和扩增，与第二代制剂有协同作用；第四代以抗IL-2受体单克隆抗体、FTYZO等为代表，主要作用是针对改变Cytokine蚓，如抑制TH1、增强TH2。 根据其临床应用情况，免疫抑制剂分类为：（1

5、）预防性用药：CsA、FK506、MMF、Aza、Prednisone；（2）治疗/逆转急性排斥反应（救治用药）：MP（甲基强的松龙）、ALG或ATG、Murononab-CD3或CD4、MMF、FK506等。（3）诱导性用药（因急性肾小管坏死而出现延迟肾功能、高危病人、二次移植、环孢素肾毒性病人）：ATG或ALG、OKT3或OKT4，Simulect或Zenapax等。免疫抑制剂的作用特点1 ）免疫抑制作用的选择性：免疫系统是复杂的网络系统，应尽可能选择仅作用于免疫反应某个环节的药物，以提高疗效，减少毒副反应。如治疗自身免疫性疾病时，可选择抑制抗体产生而对细胞免疫影响较小的CTX ，或选择针

6、对某些免疫细胞（T 、B 、巨噬细胞）或某些免疫细胞亚型（TH 或Ts ）的药物如MTX 、CsA 、AzP 等。2 ）治疗指数：许多免疫抑制剂治疗指数较低，仅当接近毒性剂量时才能发挥免疫抑制效应，所以临床使用应仔细考虑给药方案，尽可能选择疗效确实的制剂，规定适当的疗程、剂量及给药方法。因为不同疾病、不同病人，甚至不同病期对免疫药物反应不同。3 ）抗炎效应：免疫抑制剂常有抗炎作用，如CS 、MIX 、Chior 、Colchicine 等。但抗炎作用不一定与其免疫抑制活性一致。在风湿病治疗中，较小剂量即可发生抗炎效应，如小剂量泼尼松（5 一10mg ）即可减轻RA 关节肿痛症状。4 ）免疫调节

7、作用：免疫系统在调节机体自身稳定的过程中，既有兴奋免疫反应的一面，同时也存在抑制过度免疫反应的一面。 用选择性抑制剂作用于抑制性细胞时，有可能引致的不是免疫抑制而是免疫增强效应，如6 一MP 、CTX 等如在抗原致敏前（如组织移植前）数天给药，不仅无免疫抑制作用，反可增强免疫应答； 用药剂量大小不同可引致双向免疫反应。5 ）联合用药：前已述及，不同免疫抑制剂影响不同的免疫环节，联合使用不同的免疫抑制剂对调控免疫异常可能发挥药物互补作用。如小剂量泼尼松MTX 瑞得治疗RA ；糖皮质激素CTX 治疗sLE ；糖皮质激素MTx 治疗多发性肌炎等均较单用某一药物效果好，但这种联合不是随意的。6 ）诱导

8、恶性肿瘤：长期使用免疫抑制剂诱导某些恶性肿瘤发病率增高已被肯定，如皮肤癌、唇癌、淋巴肉瘤、宫颈癌等，但其确切的发病率及诱导肿瘤的机制仍不明。常用于风湿病的免疫抑制剂 醋酸泼尼松主要用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病。适用于结缔组织病，系统性红斑狼疮，严重的支气管哮喘，皮肌炎，血管炎等过敏性疾病，急性白血病，恶性淋巴瘤以及适用于其他肾上腺皮质激素类药物的病症等。药理机理1抗炎作用：本产品可减轻和防止组织对炎症的反应，从而减轻炎症的表现。激素抑制炎症细胞，包括巨噬细胞和白细胞在炎症部位的集聚，并抑制吞噬作用、溶酶体酶的释放以及炎症化学中介物的合成和释放。 2免疫抑制作用：包括防止或抑制细胞介导的免疫

9、反应，延迟性的过敏反应，减少T淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性细胞的数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力，并抑制白介素的合成与释放，从而降低T淋巴细胞向淋巴母细胞转化，并减轻原发免疫反应的扩展。可降低免疫复合物通过基底膜，并能减少补体成分及免疫球蛋白的浓度。不良反应本品较大剂量易引起糖尿病、消化道溃疡和类库欣综合征症状，对下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制作用较强。并发感染为主要的不良反应。3 相互作用1.非甾体消炎镇痛药可加强其致溃疡作用。2.可增强对乙酰氨基酚的肝毒性。3.与两性霉素B或碳酸酐酶抑制剂合用，可加重低钾血症，长期与碳酸酐酶抑制剂合用，易发生低血钙和骨质疏松。4.与蛋白质同化激素合用

10、，可增加水肿的发生率，使痤疮加重。5.与抗胆碱能药（如阿托品）长期合用，可致眼压增高。6.三环类抗抑郁药可使其引起的精神症状加重。7.与降糖药如胰岛素合用时，因可使糖尿病患者血糖升高，应适当调整降糖药剂量。8.甲状腺激素可使其代谢清除率增加，故甲状腺激素或抗甲状腺药与其合用,应适当调整后者的剂量。9.与避孕药或雌激素制剂合用，可加强其的治疗作用和不良反应。10.与强心苷合用，可增加洋地黄毒性及心律紊乱的发生。11.与排钾利尿药合用，可致严重低血钾，并由于水钠潴留而减弱利尿药的排钠利尿效应。12.与麻黄碱合用，可增强其代谢清除。13.与免疫抑制剂合用，可增加感染的危险性，并可能诱发淋巴瘤或其他淋

11、巴细胞增生性疾病。14.可增加异烟肼在肝脏代谢和排泄，降低异烟肼的血药浓度和疗效。15.可促进美西律在体内代谢，降低血药浓度。16.与水杨酸盐合用，可减少血浆水杨酸盐的浓度。 17.与生长激素合用，可抑制后者的促生长作用。甲氨蝶呤MX 最早用于抗肿瘤，现已广泛用于自身免疫病的治疗。 作用机制： 轻度减少 IgM 类风湿因子； 抑制中性粒细胞趋化； 试管内抑制 及 B 细胞的克隆增长 抑制内皮细胞增殖； 类风湿关节炎患者 MX 治疗后；滑膜活检示对胶原酶信息 RNA 基因表达减低； 减少滑液中的白细胞数、多形核粒细胞百分比及白介素 -lb 浓度，反映白细胞移行至炎症滑膜减少； 类风湿关节炎患者周

12、围血中单个核细胞经小量 MX 处理后，与未处理前相比 IL-l 受体拮抗物及可溶性 NF 受体增加， IL-lr/IL-lb 比值增加， IL-8 产生受抑制； 最新的研究报告 MX 能增加细胞中释放的腺苷，而腺苷有多种作用，如抑制中性粒细胞粘附于结缔组织细胞，并减少其产生氧自由基；减少淋巴细胞增殖能力、增加抑制细胞功能；减少巨噬 / 单核细胞分泌 NF 及产生过氧化物；保护内皮细胞免遭活化中性粒细胞的破坏；减少炎症区中性粒细胞聚集；选择性减低胶原基因表达。由此可知 MX 不只有免疫抑制作用，也有抗炎作用。 临床应用：甲氨蝶呤可作为多种风湿性疾病的治疗药物。一般在肾上腺皮质激素或其他抗风湿药效

13、果不佳后加用 , 也可与激素联合使用而减少肾上腺皮质激素的用量和副作用。主要用于类风湿关节炎、多发性肌炎、皮肌炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、赖特综合征等的治疗。每周使用 7.5-5 毫克。注意事项: 1.用甲氨蝶呤前应做如下准备：评估甲氨蝶呤不良反应的危险因素（如饮酒等）；患者教育；检测血常规、肝肾功能、白蛋白、艾滋病抗体、乙肝标志物、丙肝抗体、血糖、血脂及妊娠试验；胸片（用药前和用药后数年内）等。2.甲氨蝶呤首次口服剂量常为5mg-7.5mg，每周1次，如疗效好且可耐受，可每2-4周增加2.5mg，最大剂量15-20mg，每周1次。如疗效较差或不能耐受，可考虑静脉用药。3.联合至少每周5

14、mg叶酸口服，在用甲氨蝶呤后第3天服用，既能减少甲氨蝶呤副作用，又能保持甲氨蝶呤疗效。4.开始用甲氨蝶呤时或其剂量增加时，需每1个月到1个半月检测1次肝肾功能和血象。用药剂量稳定及各项指标稳定后，可延长检测间隔到每1-3个月1次。每次就诊时需了解有无甲氨蝶呤的不良反应，并评估有无不良反应的危险因素。5.当转氨酶水平增高到正常上限的3倍以上，需立即停药，待转氨酶水平恢复正常后，重新开始使用小剂量甲氨蝶呤治疗。但如果转氨酶水平持续高于正常上限的3倍以上，需调整甲氨蝶呤用量。如果停用甲氨蝶呤后，转氨酶水平仍持续高于正常上限的3倍以上，需寻找其他原因。6. 如使用甲氨蝶呤未出现任何不良反应，则可长期使

15、用。7. 无病情改善药物应用史的患者，单用甲氨蝶呤具有更好的疗效/风险比。当甲氨蝶呤单一治疗难以控制病情时，可与其他病情改善药物联合治疗。8. 甲氨蝶呤有助于减少激素剂量，还可用于风湿性多肌痛和巨细胞动脉炎的治疗。另外，它还可用于系统性红斑狼疮和皮肌炎（含幼年）的治疗。9. 对于需手术的类风湿关节炎患者，手术前可不停用甲氨蝶呤。10. 妊娠前3个月，男女双方均需停用甲氨蝶呤，妊娠期和哺乳期禁用甲氨蝶呤。柳氮磺胺吡啶是5-氨基水杨酸与磺胺吡啶的偶氮化合物，在三个方面发挥抗风湿作用。1抗炎作用：通过抑制血栓素合成酶及脂氧酶通路，抑制中性粒细胞的趋化性和溶蛋白酶。柳氮磺吡啶活性以及IgE介导的肥大细

16、胞脱颗粒作用，产生抗炎效果。2免疫调节：有人观察到柳氮磺胺吡啶可抑制类风湿因子的合成及丝裂原诱导的淋巴细胞增殖和抑制自然杀伤（NK)细胞的活性3抗叶酸代谢：可抑制叶酸盐在空肠内的水解及转运，还可竞争性地抑制叶酸代谢中的二氢叶酸还原酶、亚甲四氢叶酸还原酶及丝氨酸转羟甲基酶的活性。使DNA合成障碍影响细胞的正常增殖周期，从而发挥免疫抑制和抗炎作用。用于治疗类风湿性关节炎疗效与青霉胺和金制剂接近。也可用于治疗瑞特综合征、反应性关节炎、强直性脊柱炎和幼年类风湿性关节炎。 作用机制：SASP 的抗风湿作用机制尚不很清楚,可能是通过磺胺吡啶抑制肠道中的某些抗原性物质来达到，如它对强直性脊柱炎和类风湿关节炎

17、的疗效。在服用本药 周后患者循环中的活化淋巴细胞下降 ,IgM 及 IgGRF 滴度水平亦下降。在体外试验观察到淋巴细胞对各种刺激原的反应在本药的作用下明显下降 , 因此认为本药有改变免疫过程的性能。其抗炎作用也可能是通过其水杨酸成分 , 清除氧自由基 , 抑制前列腺素、白三烯的合成。还有可能与 MX 一样促进细胞中抗炎分子腺苷的积累。 临床应用： SASP 作为抗风湿药是目前治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎及其他血清阴性脊柱关节病的最常用药物，可用于幼年型慢性关节炎。有报道认为它能延缓骨质破坏，比氯喹疗效更好。 不良反应：本药的不良反应最初皆由治疗溃疡性结肠炎观察获得。类风湿关节炎虽用药剂量相

18、对小些，但情况相似，副作用一般可分为两大类。一类是可以预期的，与剂量有关的如恶心、头痛、呕吐、乏力、溶血性贫血、正铁血红蛋白尿的等。另一类为变态反应性、不可预期的，如皮疹、再生障碍性贫血 , 自身免疫性溶血等。这些不可预期的副作用多发生于用药后早期。用药后最初几周的密切监护、追随检查很为重要。1、建议餐后服用。柳氮磺胺吡啶口服还会出现恶心、呕吐、上腹部不适或食欲不振，故建议强直性脊柱炎患者餐后服用，可减轻症状，或是同服碳酸氢钠也可减轻症状。胃内食物从摄入到排空为4个小时，所以建议这段时间内服用药物。 2、需增加喝水量。源于柳氮磺胺吡啶对泌尿系统有损害、尿液中的磺胺药一旦结晶析出，可产生结晶尿、

19、血尿、尿痛和尿闭等症状，患者服用该药完毕后，应增加喝水量，可减少此现象的发生。 3、不可与甲氨蝶呤同时间服用。这是源于磺胺类药竞争甲氨蝶呤与血浆蛋白结合，使得游离血药浓度升高，严重者出现低血糖、出血倾向或甲氨蝶呤中毒，所以两者服药时间不可一起同服。根据柳氮磺胺吡啶吸收性的个体差异较大，一般约10%20%。被吸收的药物95%以上与血浆蛋白结合。两药是协同作用，建议间隔半小时。 4、按时吃药。西医治疗疾病服用药物的时候，通常需要维持体内该药血药浓度在一个平稳稳定的阶段，否则影响治疗效果，而柳氮磺胺吡啶在服药后35小时血药浓度达到峰值，此药半衰期为617小时。为了让血药浓度在一个恒定的范围，需按时吃

20、药。 5、对生育系统的影响。柳氮磺胺吡啶会长期服用影响精子活力，会导致可逆性不育，停药后可恢复。 6、定期检查尿液。还是源于对泌尿系统的损害，该药服药超过一周的患者，建议定期去医院检查尿液。 7、服用超过一周可能有过敏反应。服用柳氮磺胺吡啶会出现过敏反应，药热和皮疹多发生于用药后的510天或是79天，可能会有多形性红斑或是剥脱性皮炎，后者严重者可致死。建议服用一周的患者需到医院随访。 8、定期检查血常规。强直性脊柱炎患者需长期使用柳氮磺胺吡啶来控制病情，而长期用药会出现血液系统反应，长期用药会抑制骨髓造血细胞，导致白细胞减少症，血小板减少症甚至再生障碍性贫血，虽然发生率极低，但可致死。 9、服

21、用该药的一部分强直性脊柱炎患者会出现神经系统症状，比如说头痛、头晕、或失眠现象。都是用药的不良反应。 10、个人疗效问题。一般来说柳氮磺胺吡啶受人体乙酰化速度影响，乙酰化作用快的个体疗效差，但在治疗强直性脊柱炎的时候很难明确有这样的差别。 11、此药可致肝损害甚至急性肝坏死，肝功能受损者避免使用。 12、孕妇和哺乳妇女慎用或禁用，以免药物竞争血浆白蛋白而置换出胆红素，使新生儿或早产儿血中游离胆红素增加导致黄痘，或者游离胆红素进入中枢神经系统导致核黄痘。 13、对磺胺类、水杨酸类过敏者禁用，源于此药在肠道中肠微生物的作用下分解成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸（50%由大便中排出，33%被吸收经乙酰化后

22、由尿中排出），从而发挥药效，磺胺吡啶发挥微弱的抗菌效用，5-氨基水杨酸发挥抗炎和免疫抑制作用，因此对于磺胺类和水杨酸类过敏的患者此药需禁用。 爱若华 来氟米特（Leflunomide）适用于成人类风湿关节炎的治疗，有改善病情作用。爱若华是我国首个正式批准的治疗狼疮性肾炎的药物。来氟米特（Leflunomide）是美国FDA于1998年批准用于类风湿关节炎治疗的一种新型免疫抑制剂，1999年开始在国内应用。作用机制:来氟米特通过抑制二氢乳清酸脱氢酶及酪氨酸激酶以减少嘧啶的形成，致使DNA合成障碍，进而抑制淋巴细胞活化及由此而致的免疫反应。该药主要抑制淋巴细胞的增殖，而对白细胞及血小板的影响较小。

23、来氟米特主要作用于细胞分裂的早G1期，而甲氨喋呤则在晚G1期起效。因此，二者有协同治疗作用，并已在类风湿关节炎的治疗中得到证明。国内外已对上千例类风湿关节炎患者进行了多中心随机双盲对照临床研究，结果证明，该药在用药1年内减缓骨侵蚀及关节的保护作用优于柳氮磺胺吡啶及甲氨喋呤。但长期的治疗效果尚待进一步的观察。来氟米特可通过抑制破骨细胞的作用而减少类风湿关节炎的骨吸收。临床研究发现，一般在应用来氟米特后6-12个月可使患者的骨吸收率恢复至正常。副作用主要有乏力、上腹不适、恶心、头晕、皮肤瘙痒、皮疹、脱发及可逆性肝酶升高。与环磷酰胺、环孢菌素A等免疫抑制剂相比，来氟米特的副作用较少。且严重不良反应少

24、，一般不出现肺间质纤维化。患者对来氟米特的耐受性低于柳氮磺胺吡啶，与甲氨喋呤相似。最近，有人将来氟米特用于系统性红斑狼疮病人的治疗，结果发现，多数（8/11）患者的临床症状得到改善。但是，本研究病例较少，来氟米特对系统性红斑狼疮的治疗作用尚需进一步临床试验的评价。注意事项 (1)临床试验发现来氟米特可引起一过性ALT升高和白细胞下降，服药初始阶段应定期检查ALT和白细胞。检查间隔视病人情况而定。(2)严重肝脏损害和明确的乙肝或丙肝血清学指标阳性的患者慎用。用药前及用药后每月检查ALT，检测时间间隔视病人具体情况而定。如果用药期间出现ALT升高，调整剂量或中断治疗的原则：如果ALT升高在正常值的

25、2倍(120UL)，应停药观察。停药后若ALT恢复正常可继续用药，同时加强护肝治疗及随访，多数病人ALT不会再次升高。(3)免疫缺陷、未控制的感染、活动性胃肠道疾病、肾功能不全、骨髓发育不良(bone marrow dysplasia)的患者慎用。(4)如果服药期间出现白细胞下降，调整剂量或中断治疗的原则如下：若白细胞不低于30109L，继续服药观察。若白细胞在20109L30109L之间，减半量服药观察。继续用药期间，多数病人可以恢复正常。若复查白细胞仍低于30109L，中断服药。若白细胞低于20109L，中断服药。建议粒细胞计数不低于15109L。(5)准备生育的男性应考虑中断服药，同时服

26、用考来烯胺(消胆胺)。(6)在本品治疗期间接种免疫活疫苗的效果和安全性没有临床资料，因此服药期间不应使用免疫活疫苗。环磷酰胺为氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物，是临床常用的烷化剂类免疫抑制剂。可用于治疗各种自身免疫性疾病，即能抑制细胞增殖，非特异性杀伤抗原敏感性小淋巴细胞，限制其转化为免疫母细胞。药物相互作用环磷酰胺可使血清中假胆碱酯酶减少，使血清尿酸水平增高，因此，与抗痛风药如别嘌呤醇、秋水仙碱、丙磺舒等同用时，应调整抗痛风药物的剂量。此外也加强了琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用，可使呼吸暂停延长。环磷酰胺可抑制胆碱酯酶活性，因而延长可卡因的作用并增加毒性。大剂量巴比妥类、皮质激素类药物可影响环磷酰

27、胺的代谢，同时应用可增加环磷酰胺的急性毒性。副作用1 骨髓抑制，主要为白细胞减少。 2 泌尿道症状主要来自化学性膀胱炎，如尿频、尿急、膀胱尿感强烈、血尿，甚至排尿困难。应多饮水，增加尿量以减轻症状。 3 消化系统症状有恶心、呕吐及厌食，静注或口服均可发生，静注大量后34小时即可出现。 4 常见的皮肤症状有脱发，但停药后可再生细小新发。 5 长期应用，男性可致睾丸萎缩及精子缺乏；妇女可致闭经、卵巢纤维化或致畸胎。孕妇慎用。 6 偶可影响肝功能，出现黄疸及凝血酶原减少。肝功能不良者慎用。不良反应(1)骨髓抑制为最常见的毒性，白细胞往往在给药后10一14天最低，多在第21天恢复正常，血小板减少比其他

28、烷化剂少见；常见的副反应还有恶心、呕吐。严重程度与剂量有关。 (2)环磷酰胺的代谢产物可产生严重的出血性膀胱炎、大量补充液体可避免。本品也可致膀胱纤维化。 (3)当大剂量环磷酰胺(按体重50mg/kg)与大量液体同时给予时，可产生水中毒，可同时给予呋塞米以防止。 (4)常规剂量的环磷酰胺不产生心脏毒性，但当高剂量时可产生心肌坏死，偶有发生肺纤维化。 (5)环磷酰胺可引起生殖系统毒性，如停经或精子缺乏，妊娠初期时给予可致畸胎。 (6)长期给予环磷酰胺可产生继发性肿瘤。 (7)环磷酰胺可产生中等至严重的免疫抑制。 (8)用于白血病或淋巴瘤治疗时，易发生高尿酸血症及尿酸性肾病。 (9)少见的副作用有

29、发热、过敏、皮肤及指甲色素沉着、粘膜溃疡、肝功能丙氨酸氨基转移酶升高、荨麻疹、口咽部感觉异常或视力模糊。食欲不振,恶心,脱发,骨髓抑制,白细胞及血小板减少,引起肝损害,大剂量可引起膀胱刺激症状或膀胱炎,血尿,蛋白尿,呕吐.个别有头晕,幻觉,不安等。 (10)孕妇用药须慎重考虑，特别在妊娠初期的三个月，由于环磷酰胺有致突变或致畸胎作用，可造成胎儿死亡或先天性畸形。本品可在乳汁中排出，在开始用环磷酰胺治疗时必须中止哺乳。 (11)下列情况应慎用：骨髓抑制：有痛风病史、肝功能损害、感染、肾功能损害、肿瘤细胞浸润骨髓、有泌尿系结石史、以前曾接受过化疗或放射治疗。肝病患者慎用。 本品不论对人体或是动物均

30、有明显的致畸、致突变作用，特别是在妊娠胚胎的分裂相和器官的发生相造成胚胎吸收，发育迟缓，畸形如肢端异常，腭裂等等，但对妊娠的毒性可能不是终生的。其他免疫抑制剂1、 环孢菌素七十年代后期瑞士的Borel发现了一种从霉菌酵解产物里提取的一种只含11个氨基酸的环形多肽，取名为环孢素（CsA），可以有效地特异性抑制淋巴细胞反应和增生。对T细胞，尤其是TH细胞有较好的选择性抑制作用，而对其他的免疫细胞的抑制作用则相对较弱，因此在抗器官移植排斥中取得了很好的疗效；也用于自身免疫病的治疗，因此是一种具有很高临床使用价值的免疫抑制剂。经10年的临床试验应用研究证实其抗排斥反应作用较其他药物强而且副作用小的多。

31、故于八十年代末被批准正式注册投入市场应用。CsA近20年的临床应用显示了神奇的效果，使得除小肠移植外，肝、肾、心及心/肺、胰移植的病人/移植物一年存活率达7085%，而在此之前仅3050%。CsA相关性神经毒性症状的发生率大约为10-28%，是影响患者预后的一种较为重要的因素。轻度以头痛、肢体震颤、感觉障碍等多见，中度以视力障碍为主。CsA相关神经毒性的重症表现发生率极低。2、他克莫司（Tacrolimus，FK506） 他克莫司（tacrolimus，FK506）是从土壤真菌中提取的一种大环内酯类抗生素，具有较强的免疫抑制特性，其药物强度是环胞霉素A的10-100倍，预防各种器官移植所出现的

32、排斥反应的效果优于环孢菌素。 1984年，日本藤泽公司（Fujisawa）在日本大阪筑波地区分离出筑波链霉菌，通过酦酵、纯化及分离出Tacrolimus成分。1989年，美国匹兹堡大学Starzl器官移植中心将普乐可复首次在临床试用。1993年，在日本以普乐可复（Prograf）上市。1995年经FDA获准后在多个国家正式使用。目前，普乐可复已广泛的应用于肝脏、胰腺、肾脏、心脏、肺等实体器官的移植中。根据美国匹兹堡大学报告，在使用环孢素无效的援救疗法中，肝移植患者应用FK506 有87%的成功率，而肾移植患者有74%成功率。1999年在中国上市以来，到目前为止，使用过该产品的移植患者累积已超过

33、5000例人数，基本上每个移植中心和单位都应用普乐可复产品。2002年该品的全国医院用药金额为3.4亿元，占整个免疫抑制剂的5.44%；2003年为5.4亿元，占整个免疫抑制剂的8.17%。该品种在全国畅销药品徘名中名列第70位，居免疫抑制剂的第4位。但由于其价格昂贵，大多数患者经济上无法承受，使其应用受限。值得关注的是，该类产品中由安徽金蟾药业独家生产的华蟾素。它是一种治乙肝、抗肿瘤纯中药制剂，现已在北京、上海、广州等地大医院得到普遍应用。 全球使用普乐可复的移植患者例数逐年快速增加，97年03月 约 2.2 万，98年12月 5.0 万， 99年12月 6.8 万2000年12月 9.3

34、万，2001年12月 12.0万。到2002年低，在美国和欧洲等许多国家中， 90%以上的肝脏移植患者服用普乐可复， 60%以上的肾脏移植患者服用普乐可复治疗，90%以上的胰肾联合移植患者服用普乐可复。到去年底，全球已超过15万例移植患者在使用普乐可复产品。 FK506其应用于临床只有十余年的历史，时间较短。因此，有些方面（药理和毒理）研究的不够全面。FK506的主要副作用为肾毒性、神经毒性以及对循环系统、消化系统、呼吸系统和心血管系统功能的影响。他克莫司可诱发糖尿病（几率约10%30%），严重时可引起酮症酸中毒。FK506相关高血压的发病率较CsA显著降低。雷帕霉素与FK506和CsA相比，

35、雷帕霉素是一个与钙调素没有相互作用的新型免疫抑制剂，被认为对血压没有影响。 大环内脂类免疫抑制剂（包括FK506和雷帕霉素等）不仅可内服，还可外用，主要是对一些皮肤病比如特应性皮炎、银屑病、扁平苔藓、接触性皮炎和秃斑等均有一定疗效。另外，关节炎和风湿病杂志（Arthritis Rheum 2003;48：3328-3337）12月发表一项报告说，免疫抑制剂他克莫司以2或3mg/天的剂量单独治疗活动的类风湿性关节炎（RA）似乎安全、有效，但通常剂量更大改善更大。3、雷帕霉素（纳巴霉素，西罗莫司，Rapamycin，Rapamune，RAPA，RPM， Sirolimus） 雷帕霉素是1975年加

36、拿大Ayerst试验室Vezina等从太平洋Easler 岛土壤样品中分离的吸水链霉菌（Streptomyceshygroscopicus）所产生的一种亲脂性三烯含氮大环内酯抗生素类免疫抑制药，是一种用于固体状器官移植排斥反应的免疫抑制剂。雷帕霉素结构与他克莫司相似，但作用机制不同。雷帕霉素与他克莫司之间的相互作用尚未经深入研究。 1989年Morris等首次将其用于抗移植物排斥反应，发现对外周血单核细胞的有效抗增殖作用比环孢素（C17A）强50500倍，肾毒性比环孢素和他克罗司都低。1999年应用于临床。从目前临床应用来看，RAPA有很好的抗排斥作用，且与环孢霉素A（CsA）和FK506等免

37、疫抑制剂有良好的协同作用，是一种疗效好，低毒，无肾毒性的新型免疫抑制剂。 CsA和FK506与药物源性的肾功能障碍有关，特别是在移植肾功能延迟恢复的过程中，治疗上应尽量避免有肾毒性的药物。至今为止，尚未发现RAPA有明显的肾毒性。 RAPA与CsA、FK506、MMF等联合应用均有良好的协同作用，其益处在于减少了治疗方案中各种免疫抑制剂的用量，减少了免疫抑制剂的副作用，增强了免疫抑制的效果。 RAPA有与FK506相似的副作用。在大量的临床试验中发现其副作用有剂量依赖性，并且为可逆的，治疗剂量的RAPA尚未发现有明显的肾毒性，无齿龈增生。主要毒副作用包括：头痛，恶心，头晕，鼻出血，关节疼痛。

38、SDZ RAD是雷帕霉素的衍生物。SDZ RAD的第40位有一个羟乙基链，能增强该分子的极性，从而提高了口服的生物利用度，并且SDZ RAD可以与CsA同时给药，因它的半衰期比西罗莫司短，期试验将它与由CsA、激素和骁悉构成的标准方案进行比较，已取得一定进展。4、霉酚酸酯（Mycophenolate Mofetil，MMF，RS-61443） 霉酚酸酯由青霉素属真菌产生的具有抗代谢的霉酚酸半合成物,是由美国Syntex公司的Nelson合成的，商品名为骁悉（Cellcept）。此药中的活性成分为霉酚酸（MPA），霉酚酸酯是霉酚酸的2-乙基酯类衍生物，具有较强的免疫抑制作用。5、咪唑立宾（mizoribine,MZ,bredinin,布累迪宁） 咪唑立宾是日本旭化成从土壤霉菌Eupenicil-liumbrefeldianum的培养滤液中获得的咪唑类抗生素。作为免疫抑制剂，1991年12月起在日本临床肾移植中应用。日本许多临床移植中心已将咪唑立宾作为肾移植后的常规免疫抑制药物。我国近年也将其作为肾移植抗排斥药用于临床。咪唑立宾与同类药物硫唑嘌呤相比，肝毒性和骨髓抑制作用要小，它的主要不良反应是胃肠道反应、血液系统障碍和过敏症状，偶见骨髓功能抑制和急性肾功能衰竭。专心-专注-专业