自身免疫性疾病系列(共22页).doc

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1、精选优质文档-倾情为你奉上自身免疫性疾病系列自身抗体检测一、 自身免疫病的概念健康个体的正常免疫调节功能会将自身耐受和自身免疫协调在一个相辅相成的合理水平上，当某种原因使自身免疫应答过分强烈时也会导致相应的组织器官损伤成功能障碍，这种病理状态称为自身免疫病。自身抗体：机体B细胞受激活（刺激）条件下，对自身组织成份的抗体二、 自身免疫病的特点1、 患者血液中可检出高滴度的自身抗体，和（或）与自身组织成份起反应的致敏淋巴细胞。2、 患者组织器官的病理特征为免疫炎性并且损伤的范围与自身抗体或致敏淋巴细胞针对的抗原成份相对应3、 用相同抗原在某些实验动物中可复制出相应的疾病模型并能通过自身抗体或相应致

2、敏淋巴细胞使疾病在同系动物间转移以上为自身免疫病的三个基本特点，也是确定自身免疫疾病的三个基本条件，自身免疫病还有以下特点4、 多数病因不明，常呈自发性特发性，5、 病程一般较长，多呈反复发作或慢性迁延的过程6、 有遗传倾向7、 发病的性别与年龄倾向于女性男性,老年青少年8、 多数患者可查到抗核抗体9、 易伴发免疫缺陷病或恶性肿瘤三、 发病机制1、 自身抗原的释放 2、自身组织的改变 3、共同抗原的诱导 4、先天易感性 5、多克隆B细胞活化 6、免疫调节失常 四、 自身免疫病的分类常用方法有两种1、 按发病部位和解剖系统分为A结缔组织病B消化系统病C内分泌病等2、 按病变组织的涉及范围分器官特

3、异性和非器官特异性五、 自身抗体的临床应用1、协助自身免疫疾病的诊断 2、协助判断病情、疗效、及预后3、协助进行不同疾病的鉴别诊断 4、用于各类疾病的免疫病例机制研究及流行病学的调研六、 自身抗体的检测及临床意义（一）、抗核抗体 ANA包含一组自身抗体。在自身免疫性疾病中，细胞核常成为自身免疫反应的靶子。ANA主要是指对核内成分所产生的抗体，此外也包括对核内成分相同的物质所产生的抗体。所以，ANA是抗核酸抗体和抗核蛋白抗体的总称。通常是7sIgG，但也可以是19sIgM。 抗核抗体的核型：ANA的核型有一些临床参考价值。某种核型可能伴有某种特定的ANA和风湿病，但这种关联是不可靠的，况且当血清

4、中含有多种抗体时，随血清稀释度不同，可能会表现不同核型。核型的价值大部分被测定特异抗体所代替。间接免疫荧光抗核抗体（IFANA）检测的核型与临床意义见附表。 临床意义：它可在许多风湿病患者的血清中检出，也可以在健康老年人、感染性疾病、慢性肝病、原发性肺纤维化、肿瘤等，缺乏特异性。甚至服用某些药物如普鲁卡因酰胺、肼苯哒嗪、苯妥英钠、异烟肼等均可出现ANA阳性。约99%的活动期SLE病人ANA阳性，但它的特异性差。在非狼疮性结缔组织病中，ANA阳性率为50%，即使在健康献血者中，偶尔也可检出ANA。所以ANA阳性本身不能确诊任何疾病，但ANA阳性且伴有特征性狼疮症状则支持狼疮诊断。ANA阴性几乎可

5、除外SLE的诊断。但应注意有5%的SLE病人ANA可为阴性，这其中大部分为抗SSA抗体、抗SSB抗体阳性，因为测定ANA通常用鼠肝或鼠肾做底物，而这些组织核内含SSA、SSB、Jo-1、rRNP抗原相对较少，所以不易测出其相应抗体。可加做人喉癌上皮细胞为底物的方法进行检测。ANA作为自身免疫性结缔组织疾病的筛选试验必须强调中高滴度。一般滴度在1：40以上应考虑结缔组织病可能。 ANA对SLE的诊断有帮助，但对预后和疗效观察的意义人们的意见不尽一致。一般认为ANA在狼疮活动期阳性率和滴度均增高，在缓解期阳性率和滴度均减低。 （二）、抗DNA抗体 有的ANA可以作为一种疾病的标记，有两大组血清抗D

6、NA抗体与结缔组织病的发病机制及临床表现有关。(1)抗ds-DNA抗体：即抗双链（天然）DNA抗体。高浓度的抗ds-DNA抗体几乎仅见于SLE，且与疾病活动度、特别是与活动性狼疮性肾炎密切相关。在SLE缓解期抗DNA抗体可转阴或滴度减低，因此单次测定结果阴性，不能除外SLE；(2)抗ss-DNA抗体：即抗单链（变性）DNA抗体。它不仅存在于SLE病人中，也可以存在于非SLE的其他疾病中，包括炎症性疾病、慢性活动性肝炎、药物性SLE、硬皮病等。虽然它在致病性方面与抗ds-DNA相同，但特异性差，对SLE诊断价值较小。（三）抗DNPDNP由DNA和组蛋白组成，由于抗原存在不溶性和可溶性两部分，可分

7、别产生相应的抗体，不溶性抗体通常不完全DNA和组蛋白吸收，它是形成狼疮细胞的引子，可溶性抗原存在各种关节炎病人的滑膜液中，其相应抗体也存在RA病人中。病人血清存在抗DNP抗体时，与DNP致敏乳胶发生凝集把应。SLE阳性率为55%75%。也可见于其他自身免疫性疾病，如RA、SS、SSc，但阳性率很低。 （四）抗组蛋白抗体（AHA）：组蛋白是染色质基本结构核小体的重要组成部分。H1在双螺旋之外，H2A、H2B、H3、H4、被双螺旋包绕。抗组蛋白抗体可在多种自身免疫性疾病（DIL、SLE、SSc 、幼年类风关）中出现，不具诊断特异性。活动期SLE病人阳性率为90，药物性狼疮（DIL）阳性率达95。（

8、五）抗ENA抗体：又称盐水可提取性核抗原的抗体。是抗小分子细胞核核糖核蛋白（snRNPs）和小分子细胞浆核糖核蛋白（scRNPs）的自身抗体，不含组蛋白。主要有七种：抗U1-RNP抗体、抗SS-A/Ro抗体、抗SS-B/ La抗体、抗Scl-70抗体、抗Jo-1抗体、抗r-RNP抗体。对诊断和鉴别诊断有重要意义，与疾病严重程度和活动性无明显相关。1、抗RNP抗体 以抗核内的核糖核蛋白得名。所作用的抗原是U1小分子细胞核核糖核蛋白（U1snRNP），所以又称抗U1RNP抗体。U1snRNP由U1RNP和9种不同的蛋白质组成。混合性结缔组织病(MCTD)中几乎均为阳性，且滴度很高，对确立MCTD的

9、诊断很有帮助。抗RNP抗体阳性的病人常常抗DNA抗体阴性，肾脏受累较少。如和抗ds-DNA抗体、抗Sm抗体同时存在，则发生狼疮肾炎的可能性较大。 2、抗Sm抗体 Sm抗原是U族小分子细胞核核糖核蛋白（UsnRNP），在SLE中阳性率为30.2%。虽然敏感性较低，但特异性较高。在全部抗Sm阳性的病例中，92.2%为SLE。因此，抗Sm抗体为SLE的标记抗体。另外，有人还发现SLE病人由活动期转为缓解期后，狼疮细胞可转阴，ANA、抗DNA抗体效价可降低，但Sm抗体依然存在。因此，对早期、不典型的SLE或经治疗缓解后的回顾性诊断有一定意义。抗Sm抗体阳性均伴有抗U1RNP抗体，而抗U1RNP抗体可以

10、单独存在。3、抗SSARo抗体 R0、SSA抗原在免疫学上是一致的，即有共同的抗原决定簇。SSARo是小分子细胞浆核糖核蛋白（scRNPs），是蛋白和小分子核糖核酸形成的复合物。抗SSA抗体主要见于原发性干燥综合征，阳性率高 达6075。抗SSA抗体在新生儿红斑狼疮发生率几乎是100，该抗体通过胎盘传递给胎儿可引起炎 症反应并且可引起先天性新生儿心脏阻滞。此外，抗SSA抗体常与亚急性皮肤性红斑狼疮、抗核抗体阴性 狼疮临床现象相关联。 4、抗SSB/La/Ha抗体 SSB/La/Ha抗原在免疫学上是一致的。是抗小分子细胞核核糖核蛋白（snRNP）。抗SSB阳性几乎总伴有抗SSA抗体阳性，抗SSB

11、抗体较抗SSA抗体诊断干燥综合征更特异，是干燥综合征血清特异性抗体。原发性干燥综合征阳性率达40左右。其他自身免疫性疾病中如有抗SSB抗体，常伴有继发性干燥综合征。唾液腺、唇腺活检可见大量淋巴细胞浸润。5、抗Scl-70抗体 首先在PSS患者血清中发现抗Scl-70抗体。因其主要见于硬皮病，且其相应抗原分子量为70KD，故取名为抗Scl-70抗体。Scl-70是DNA拓扑异构酶 I 的降解产物。抗Scl-70抗体可在30%40% PSS病人中检出。虽然阳性率不高，但有较高特异性。有抗Scl-70抗体的患者皮肤病变往往弥散广泛，且易发生肺间质纤维化。重症弥漫性PSS（SSc）中抗Scl-70抗体

12、阳性率高达75。有雷诺现象的患者存在抗Scl-70抗体，提示可能发展为PSS。抗Scl-70抗体与恶性肿瘤有明显相关。 6、抗Jo-1抗体Jo-1抗原是组氨酰tRNA合成酶在胞浆中以小分子核糖核蛋白（scRNPs）形式出现。抗Jo-1抗体是目前公认的多发性肌炎和皮肌炎（PMDM）的血清标记抗体。在PM中阳性率达25左右。合并肺间质病变的PMDM患者，阳性率高达60。67抗Jo-1抗体阳性的患者有HLADR3抗原。抗Jo-1抗体综合征：抗Jo-1抗体阳性、急性发热、对称性关节炎、“技工手”、雷诺现象、肌炎、肺间质病变。7、抗rRNP抗体抗rRNP抗体的靶抗原是核糖体大亚基上磷酸蛋白。为胞浆抗原。

13、抗rRNP抗体主要见于SLE，阳性率在10%20%左右，是诊断SLE的特异性抗体。如仅有抗rRNP抗体阳性的SLE患者，ANA常为阴性。抗rRNP抗体阳性患者中枢神经系统病变发生率高。抗rRNP抗体与抗dsDNA抗体的消长相平行，但与抗dsDNA抗体不同的是不会随病情好转立即消失，可持续12年后才转阴。（七）抗着丝点抗体 着丝点是纺缍丝在染色体上的附着点。抗着丝点抗体能与结合在DNA上分子量分别为140kD，80kD和1 7kD的着丝点蛋白起反应。抗着丝点抗体是硬皮病的血清特异性抗体。硬皮病中的良性变异型CREST 综 合征阳性率可达80。抗着丝点抗体在不同疾病中的阳性率分别为：CREST为1

14、7%96%，弥散型硬皮病为8%12%，雷诺现象为20%29%，MCTD为7%，SLE为5%，其他CTD为0。 抗着丝点抗体的临床意义可概括为下列几点：(1)在CREST综合征中检出率高；(2)有着丝点抗体的患者，肾、心、肺及胃肠受累较少(2周，请分离血清并于-20以下，保存待检。抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）91概述1982年，Davies等在8例节段性坏死性肾小球肾炎患者中首次发现ANCA，其后的近10年中对ANCA及其靶抗原的性质，相关性疾病的致病机制，检测方法等方面进行了深入研究，现已认为ANCA自身抗体谱包括十余种特异性抗体，ANCA对系统性血管炎、炎症性肠病等疾病的诊断与鉴别诊断具

15、有重要意义。已成为自身免疫性疾病重要的临床常规检测项目。92临床意义921.ANCA的荧光模型主要表现为：9211中性粒细胞胞浆弥漫性颗粒样荧光，并在核叶之间有荧光加强为胞浆型ANCA（cANCA）。9212中性粒细胞胞浆环绕细胞核周围胞浆亮染为核周型ANCA（pANCA）。9213非典型ANCA（aANCA ）此型荧光模型兼有cANCA和pANCA两种特性。不同疾病中出现的ANCA抗体及其可能对应的抗原相关疾病荧光模型抗原Wegeners肉芽肿cANCA，偶见pANCAPR3，偶见MPO微动脉炎cANCA，pANCA PR3，MPOChurg-Strauss综合征pANCAMPO，偶见PR3

16、结节性多动脉炎ANCA（阳性率低）偶见PR3或MPO类风湿性关节炎pANCA ，不典型ANCA偶见MPO，乳铁蛋白播散性红斑狼疮pANCA偶见MPO，乳铁蛋白溃疡性结肠炎pANCA，不典型ANCA组织蛋白酶G，乳铁蛋白，原发性硬化性胆管炎弹性蛋白酶，溶酶体和其它未克罗恩病知抗原自身免疫性肝炎pANCA，不典型ANCA922.ANCA的靶抗原9221 PR3-ANCAPR3-ANCA在临床上与WG（Wgeeners肉芽肿）密切相关，活动性典型的WG几乎100%阳性，另一方面，该抗体的滴度与疾病的活动性一致，在WG等原发性血管炎患者中常被作为判断疗效，估计复发的指标，从而能指导临床治疗。9222

17、MPO-ANCAMPO-ANCA主要与MPA、NCGN、过敏性肉芽肿性血管炎相关，每一个怀疑血管炎或肾小球肾炎的患者主要原因不明，就应检测ANCA，MPO-ANCA阳性强烈提示坏死性血管炎或特发性NCGN。9223 BPI-ANCA主要见于肺部炎症性疾病，并与长期的慢性绿脓杆菌感染有一定关系，如成人肺囊性纤维化（CF）、部分原发性支气管扩张症及部分原发性肺纤维化。此外BPI-ANCA亦可在系统性血管炎、IBD和自身免疫性肝炎中出现。923 cANCA的临床意义cANCA可见于多种系统性血管炎。主要见于Wegeners肉芽肿，约占ANCA阳性率的80%-95%。cANCA被认为是活动性Wegen

18、ers肉芽肿及微动脉炎的特异和敏感的标志抗体。很多资料提示，ANCA阳性的微动脉炎，通常与肾小球肾炎和/或肺毛细血管炎相关。该抗体还见于变应性肉芽肿性脉管炎（Churg-Strauss综合征）等。924 pANCA的临床意义pANCA对UC的敏感性为70%，特异性为90%，可作为对UC和CD的鉴别诊断及UC的早期诊断。pANCA见于多种系统性血管炎。该抗体也可见于Wegeners肉芽肿，但仅占ANCA阳性率的5%-20%，靶抗原主要为MPO。40%-80%的微多动脉炎与MPO-ANCA相关。PANCA还见于Churg-Strauss综合征、炎症性肠病（通常为非MPO抗原，在溃疡性结肠炎阳性率4

19、0%-80%，在克罗恩病阳性率10%-40%）、性自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎，系统性风湿病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、多发性肌炎等，但许多靶抗原尚属未知）等。93标本采集常规采集病人静脉血液4ml，2-8保存待检，如送检时间2周，请分离血清并于-20以下保存。抗心肌抗体101概述当心肌受炎症、缺氧、缺血及手术等各种因素引起的损害时，可释放出心肌抗原，能引起机体产生抗心肌抗体。如冠心病、反复心绞痛发作、心肌梗死、风湿热及心脏手术时使心肌受损，均可呈现抗心肌抗体阳性。抗心肌抗体的抗原非常复杂，常见的产生情况有：属交叉性抗原引起的抗心肌抗体，这是A组链球菌的细胞壁成分作为抗

20、原引起的。由于在病毒的诱导下心肌细胞抗原暴露，人类白细胞抗原（HLA-）的异常表达并且将自身抗原信息传递给T淋巴细胞，引起心肌自身细胞和体液免疫损伤，导致抗心肌抗体的产生。由于心肌梗死或心包切开等使部分心肌变性坏死，形成一种变性心肌抗原，引起抗心肌抗体的产生由于长期反复冠状动脉痉挛缺血，造成局部心肌抗原的改变，也可出现心肌抗体102临床意义1021风湿热 风湿热是与A组溶血性链球菌感染有关的一种变态反应性全身性结缔组织疾病。主要累及心脏、关节、中枢神经系统、皮肤和皮下组织。目前临床对于该病的诊断主要依靠临床表现，辅以实验室检查。有资料显示80%的风湿热患者抗心肌抗体呈阳性，且持续时间长，可达5

21、年之久，复发时又可增高，在急性期或慢性期风湿活动性增高时可呈现阳性反应。55%风湿性心脏炎病人抗心肌抗体阳性，风湿性慢性心瓣膜病无明显风湿热活动病人，2030%可为阳性。链球菌感染后状态亦可呈阳性。在风湿热患者中测定抗心肌抗体有助于判断有无并发心脏炎症，动态检测抗心肌抗体还有助于监测病情，指导治疗及判断预后。1022病毒性心肌炎病毒性心肌炎是由多种病毒侵犯心脏，引起局灶性或弥慢性心肌间质炎性渗出和心肌纤维变性、坏死或溶解的疾病，有的可伴有心包或心内膜炎症改变。可导致心肌损伤、心功能障碍、心律失常和周身症状。在疾病的后期，病毒多不活动，由病毒或受损心肌作为抗原，诱发体液及细胞免疫反应，在患者血清

22、中会出现抗心肌抗体，病毒性心肌炎的抗心肌抗体滴度较高，而且持续的时间较长，经过激素治疗后可转为阴性。1023部分扩张性心肌病病人部分扩张性心肌病病人血清中抗心肌抗体也为阳性，其阳性率与心功能不全的程度相关。无心功能部不全的病例，其抗心肌抗体为阴性，而当出现心功能不全的症状时的05年的阳性率为36，510年的阳性率为100。1024心脏手术、心肌梗死等引起的心肌受损由于心肌受缺血、缺氧等各种因素引起损害时，可释放出心肌抗原，使机体产生相应的抗体，提示预后不良。1025标本采集采集病人静脉血液4ml，2-8保存待检，如送检时间2周，请分离血清并于-20以下保存。抗骨骼肌抗体111概述当怀疑患有重症

23、肌无力或发现有相应的症状时，而抗乙酰胆碱受体的检测结果为阴性时，检测抗骨骼肌抗体能提供辅助诊断的依据。同时，检测抗骨骼肌抗体对重症肌无力患者是否并发有胸腺瘤提供的诊断信息是敏感和特异的。112临床意义1121重症肌无力是以神经生理和免疫异常为特点的神经肌肉连接疾病，主要由运动终板上乙酰胆碱受体被可逆性阻断致肌肉兴奋传递障碍引起，此病的典型症状为横纹肌的劳累性乏力，主要见于女性，常为20-40岁，男性发病常在50岁后。该病患者除了检测抗乙酰胆碱受体外，还应该抗骨骼肌抗体。因为当抗乙酰胆碱受体的检测结果为阴性时，检测抗骨骼肌抗体能为该病提供辅助诊断的依据，当出现高滴度抗体时，对该病有极高的诊断价值

24、。1122另外，对于同时患有重症肌无力及胸腺瘤的病人，其抗骨骼肌抗体阳性率可达80%-90%，而小于40岁的无胸腺瘤的重症肌无力患者该抗体的阳性率仅为6%，故抗骨骼肌抗体对重症肌无力患者是否并发有胸腺瘤提供的诊断信息是敏感和特异的。特别是20-60岁的患者，为最易并发胸腺瘤的年龄，如果该抗体阴性，基本上可排除重症肌无力并发胸腺瘤的诊断。1123抗骨骼肌抗体通常见于年龄较大的重症肌无力患者及成年发病的重症肌无力患者，而少见于小于20岁的重症肌无力患者。1124抗骨骼肌抗体的检测对于调控骨髓移植后自身免疫并发症（包括移植物抗宿主病）的免疫抑制治疗有一定价值。1125抗骨骼肌抗体罕见于合并有类瘤性神

25、经病的原发性肺癌患者、多发性肌炎及肌营养障碍患者。约有25%使用青霉胺治疗的类风湿关节炎患者可检测到骨骼肌抗体，但主要为IgM型抗体。个别正常人可检测到抗骨骼肌抗体。但通常滴度很低，多为IgM型，且常于抗心肌抗体有交叉反应。113标本采集常规采集病人血液2ml，分离血清送检。抗线粒体抗体(AMA)121概述抗线粒体抗体对于原发性胆汁性肝硬化的特异性和敏感性均超过了95%，95%的患者均可出现抗线粒体抗体。122临床意义1221原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis,PBC）是一种可能与自身免疫有关的慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病，主要发生于中年女性，年龄在3065

26、岁之间（男：女比例为1:9），病理表现为肝内胆管非化脓性炎症破坏，从而导致胆汁淤积，发生肝纤维化及肝硬化。1222. PBC常伴有高滴度的抗线粒体抗体(AMA)，病程早期就出现AMA是本病的特点。如果AMA出现阳性的高滴度，即使无PBC的症状及生化异常，也强烈提示为PBC，建议列为高危人群，应该定期进行复查，有可能的情况下可进行肝脏穿刺病检。1223到目前为止，发现线粒体膜上存在9种自身抗原（M1-M9），与PBC关系最大的是M2，M2亚型抗线粒体抗体对诊断PBC的特异性最高。AMA的特异性抗原M2抗原属于线粒体内膜的丙酮酸脱氢酶复合体（pyruvate dehydrogenase compl

27、ex,PDC），即E1（2-氧-酸脱氢酶复合体，50kDa）、E2(2-氢酯酰胺乙酰转移酶，74kDa,和E2有交叉反应)。其中，最常见的是AMA M2和PDC-E2发生反应。AMA的滴度水平及反应类型和PBC的临床病情无关。应用药物治疗及肝脏移植成功后，血清AMA不消失。1224 AMA亚型与疾病的相关性如下表：抗体对应的抗原相关疾病M1梅毒（提示活动性）系统性红斑狼疮进行性系统性硬化症，干燥综合征夏普综合征，类风湿性关节炎原发性胆汁性肝硬化（高滴度）其它慢性肝病进行性系统性硬化症M3假性狼疮综合征M4原发性胆汁性肝硬化M5非特异性胶原病M6肝炎（异丙异烟肼引起）M7急性心肌炎心肌病M8原发

28、性胆汁性肝硬化M9原发性胆汁性肝硬化其它类型的肝炎123标本采集常规采集病人血液2ml，分离血清送检。124注意事项有极少数患者（5%）临床、生化及组织学均符合PBC的诊断但AMA检测阴性，称为AMA阴性的PBC，这些患者的自然病程及相关的自身免疫状况和AMA阳性的PBC患者无差异。抗肾小球基底膜抗体131概述抗肾小球基底膜抗体是抗肾小球基底膜抗体型的肾小球肾炎的标志性抗体，活动性的经典的抗肾小球基底膜病Goodpasture综合征(肺出血-肾炎综合征)，其抗肾小球基底膜抗体几乎100%阳性。另外，急性进行性肾小球肾炎的型：抗肾小球基底膜抗体也同样出现阳性。132临床意义1321 Goodpature综合征（肺出血肾炎综合征）本病为病因不明的过敏性疾病，血液内有免疫循环复合物：抗肾小球基底膜抗体及免疫球蛋白和补体呈线样沉积于肾小球基膜,造成肺出血伴严重进行性发展的肾小球肾炎为特点。Goodpature综合征的发病原因可