环丙持续性工艺验证方案(共16页).doc

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1、精选优质文档-倾情为你奉上盐酸环丙沙星片（0.25g ）持续性工艺验证方案 二车间 2016年 6月验证类别：GY部门：二车间页号：共12页 第1页 验证编号：02-GY-1605-F-01题目：盐酸环丙沙星片（0.25g ）持续性工艺验证方案 目录1.概述2.验证目的3.验证小组成员及其职责4.风险评估5.验证范围6.验证前提7.验证相关文件与设备8.可接受标准9.持续性验证10.数据统计11.验证报告验证编号：02-GY-1605-F-01 页号：共12页 第2页1.概述：盐酸环丙沙星片（0.25g ）现在二车间生产,依据2010版GMP和公司2016年度验证计划,确认用现行工艺规程中规定

2、的工艺参数在正常生产条件下，使用现有设备，能生产出质量符合现行公司内控质量标准（编号：ZYYY-SMP06222）的成品。2.验证目的2.1.通过本次验证证明现行版工艺规程中规定的参数稳定、可靠。2.2.通过本次验证证明批与批的质量稳定。2.3.通过本次验证证明在正常生产条件下，使用现有设备，能生产出质量符合现行公司内控质量标准（编号：ZYYY-SMP06222）的成品。3.验证小组成员及职能：部门职务职责签名日期二车间工艺员负责起草验证方案，汇总验证报告。二车间制剂组成员参与验证。 二车间主任生产车间负责人。负责审核验证方案，参与验证。生产制造部技术主管负责组织协调验证工作，参与审核验证方案

3、及验证报告。质量部现场QA负责现场监督, 参与验证QA主管QA负责人，负责验证方案、验证报告的审核。QC主管QC负责人，负责对各种取样样品的检验工作。部长质量部负责人，负责验证方案、验证报告的审核。生产主管经理负责验证方案、验证报告的批准。质量主管经理负责验证方案、验证报告的批准。验证编号：02-GY-1605-F-01 页号：共12页 第3页4.风险评估4.1.本风险评估适用于盐酸环丙沙星片（0.25g）生产工艺，主要对该工艺的工艺步骤进行评估，评估结果作为盐酸环丙沙星片（0.25g）生产工艺的关键工艺步骤，并对其进行验证。关键工艺步骤评估原则：1.任何改变产品性状的步骤；2.所有影响产品均

4、一性的步骤；3.所有影响鉴定、纯度或质量标准的步骤；4.包括延长储存的步骤。只要工艺步骤中有符合其中一项定为关键工艺步骤。4.2.风险评估内容4.2.1关键工艺步骤评估4.2.1.1盐酸环丙沙星片（0.25g）生产工艺步骤工艺步骤评估原则是否为关键工艺步骤1234原辅料核重否否是*否可选预混合否是是否可选制粒制湿颗粒是是是否是干燥是否是否是整粒是否否否否总混否是是否是压片是否是否是包衣是否是否是铝塑否否否是是备注（1）其中评估原则项下的“1、2、3、4”分别为“4.1.”项关键工艺步骤评估原则中的“1、2、3、4”。（2）“*”表示该工艺步骤虽然符合其中一项，但也可以判定为非关键工艺步骤，对其

5、不进行验证，只作为日常项目监测。4.2.1.2.评估分析4.2.1.2.1.原辅料核重虽然对产品的标示量会产生影响，但该过程主要通过电子秤的校准以及称量过程的双人复核来保证，故不将该工序列为关键工艺步骤，只作为日常项目监测。4.2.1.2.2.预混合的目的是将制粒的原辅料（淀粉、微晶纤维素、内加羧甲基淀粉钠、盐酸环丙沙星原粉）预混合，增加物料的均一性，由于后续还有制粒、整粒、总混等步骤，故在总混后取中间产品-颗粒进行混合均匀性检测，本步骤作为可选步骤，对其不进行验证。4.2.1.2.3.制粒步骤包含制湿颗粒、干燥、整粒步骤，其中制粒为工艺过程重要步骤，其目的是改变物料粒径，直接影响后续的混合、

6、压片工艺，对产品的片重差异、含量均匀性均有影响。故将其定位关键工艺步骤。验证编号：02-GY-1605-F-01 页号：共12页 第4页4.2.1.2.4.总混步骤是使物料混合均匀的关键步骤，对最终产品的含量均匀度、含量以及溶出度均有影响，直接影响最终产品质量，故将其定位关键工艺步骤。4.2.1.2.5.压片步骤对产品质量影响较大，直接影响产品的片重差异、硬度、脆碎度以及溶出度等，故将其定位关键工艺步骤。4.2.1.2.6.薄膜包衣步骤影响成品包衣外观等质量属性，也影响产品效期内的水分及有关物质等检测项，故定位关键4.2.1.2.7.铝塑内包装对效期内产品质量和稳定性有直接影响，故将其定位关键

7、工艺步骤。 4.2.1.3.评估结果：盐酸环丙沙星片（0.25g ）生产工艺步骤中制粒、总混、压片、包衣、铝塑内包装为关键工艺步骤。专心-专注-专业验证编号：02-GY-1605-F-01 页号：共12页 第5页成品关键质量属性：A：性状B：有关物质C：片重/重量差异D：含量/含量均匀度E：水分F：溶出度G：微生物H：贮藏中间产品关键质量属性/控制参数4.2.2.关键质量属性及关键工艺参数：根据盐酸环丙沙星片（0.25g ）成品质量标准（编号：ZYYY-SMP06222）规定的质量标准，通过鱼骨图分析可以得出关键的质量属性和工艺参数，具体如下：制软才时间外观、进风温度、出风温度影响成品质量：

8、A、C、D、F影响成品最终质量：密封性影响产品效期内的稳定性、H包 衣热封温度铝塑包装压片工艺参数：性状、片重差异/平均片重、硬度、溶出度、压片速度干燥时间、温度影响成品质量： A、C、D、F影响后续成品质量： C、D、F影响最终产品质量属性：C、D总混影响后续成品质量：C、D影响后续成品质量： C、E混粉物理特性最终影响项目：A、B、C、D混合时间、转速压 片筛网目数预混合时间制粒整粒制湿颗粒干燥所影响的成品关键质量属性预混合原辅料核重生产工艺步骤验证编号：02-GY-1605-F-01 页号：共12页 第6页4.2.3.评估结果：通过上述评估，可以看出关键工艺步骤及其中间产品关键质量属性/

9、控制参数所影响的成品关键质量属性，汇总如下：工艺关键工艺步骤中间产品关键质量属性/控制参数所影响的成品关键质量属性盐酸环丙沙星片（0.25g ）生产工艺制粒制湿颗粒制软材时间片重/重量差异、含量/含量均匀度、溶出度干燥干燥时间、温度片重/重量差异、水分整粒筛网目数片重/重量差异、含量/含量均匀度总混混合时间、转速片重/重量差异、含量/含量均匀度压片片重差异、硬度、溶出度、压片速度性状、片重/重量差异、含量/含量均匀度、溶出度包衣外观、出风温度性状、片重/重量差异、含量/含量均匀度、溶出度铝塑内包装热封温度产品效期内的稳定性、贮藏所以盐酸环丙沙星片（0.25g ）工艺根据上述表格中涉及到的关键质

10、量属性，关键工艺步骤，关键工艺参数进行验证。5.验证范围：离开以下范围验证无效5.1. 盐酸环丙沙星片0.25g产品使用的所有原辅料均由审计合格的供应商提供，且质量检验均符合公司标准。5.2.1.依据片剂原辅料处理工序标准操作规程（编号：ZYYY-SOP02001）进行操作。5.2.2.依据片剂制粒工序标准操作规程（编号：ZYYY-SOP02002）进行操作。5.2.3.依据片剂压片工序标准操作规程（编号：ZYYY-SOP02003）进行操作。5.2.4. 依据片剂包衣工序标准操作规程（编号：ZYYY-SOP02004）进行操作。5.2.5.依据已批准的铝塑内包工序标准操作规程（编号：ZYYY

11、-SOP02006）进行操作。5.2.6.生产完成后按岗位清洁标准规程进行清洁。5.3.依据取样、分样操作规程（编号：ZYYY-SOP06002）进行取样。5.4.按照微生物限度检查标准操作规程（编号：ZYYY-SOP06017）进行检测。5.5.按照质量风险标准管理规程（编号：ZYYY-SMP06025）进行风险评估。5.6.成品按照盐酸环丙沙星片0.25g检验标准操作规程（ZYYY-SOP06222）进行检测。6.验证前提6.1.在所有批次的生产过程中，没有工艺和设备的变更，环境控制符合规定。6.2.生产过程中所有设备安装和运行确认的有效期均在验证的有效期之内。（验证文件编号：02-SB-

12、1301-B-01）验证编号：02-GY-1605-F-01 页号：共12页 第7页6.3. 厂房空气净化系统均经过验证。（验证名称：二车间片剂楼二层空气净化系统（60机组）回顾性验证 编号：04-KT-009-01）净化环境符合生产要求6.4.纯化水系统编号 P001 经过验证（确认）满足生产需求。（验证名称：二车间FSG0.5-2型纯化水制备系统再验证 编号：04-CS-002-1）6.5.生产过程中的仪器仪表经过校验且校验的有效期均在验证的有效期内。6.6.药品检验方法与检验效果经过验证且在验证的有效期之内。6.7.与本次验证相关的人员经过培训且培训合格。（试卷、签到表见附件1）7.相关

13、生产设备与文件7.1.相关文件文件名称文件编号存放地点片剂原辅料处理岗标准操作规程ZYYY-SOP02001制剂组片剂制粒岗标准操作规程ZYYY-SOP02002片剂压片岗标准操作规程ZYYY-SOP02003铝塑内包岗标准操作规程ZYYY-SOP02006原辅料岗清场标准操作规程ZYYY-SOP02041颗粒岗清场标准操作规程ZYYY-SOP02042压片岗清场标准操作规程ZYYY-SOP02043包衣岗清场标准操作规程ZYYY-SOP02044铝塑岗清场标准操作规程ZYYY-SOP02045原辅料岗设备维护、维修标准操作规程ZYYY-SOP02071颗粒岗设备维护、维修标准操作规程ZYYY

14、-SOP02072压片岗设备、维护、维修标准操作规程ZYYY-SOP02073包衣岗设备、维护、维修标准操作规程ZYYY-SOP02074铝塑岗设备维护、维修标准操作规程ZYYY-SOP02075METTLER AE100与METTLER AE200电子天平使用维护维修标准操作规程ZYYY-SOP06042质量部LRH-150-II生化培养箱使用维护维修标准操作规程ZYYY-SOP06043SHP-250B型 生化培养箱使用维护维修标准操作规程ZYYY-SOP06045YXQ-LS-50SII型全自动立式压力蒸汽灭菌器使用维护维修标准操作规程ZYYY-SOP06046ZRS-8G型智能溶出试验

15、仪使用维护维修标准操作规程ZYYY-SOP06051RCZ-8A型智能溶出试验仪使用维护维修标准标准规程ZYYY-SOP06054Agilent1200型高效液相色谱仪使用维护维修标准操作规程ZYYY-SOP06062METTLER TOLEDO AL204电子天平使用维护维修标准操作规程ZYYY-SOP06071验证编号：02-GY-1605-F-01 页号：共12页 第8页7.2.相关生产设备操作间名称房间编号洁净级别设备名称编号设备型号材质数量生产能力设备确认编号粉碎室02-2012D级万能粉碎机PO0730BIV BX不锈钢1200kg/h颗粒一室02-2014D级湿法制粒机P002H

16、LSG220D不锈钢1220kg/hHLSG220D湿法制粒机、FG120立式沸腾干燥机、FL120立式沸腾干燥机、FZ400方锥混合机、GZPL40高速压片机设备确认02-SB-1301-F、B-01摇摆制粒机P041YK-160A不锈钢160kg/h立式沸腾床P002FG120不锈钢1200kg/h颗粒二室02-2015D级湿法制粒机P005HLSG220D不锈钢1220kg/h摇摆制粒机P002YK-160B不锈钢160kg/h立式沸腾床P001FL120不锈钢1200kg/h总混室02-2019D级方锥混合机P015FZ400不锈钢11000L压片一室02-2021D级压片机P018P

17、L40不锈钢114万片/h压片二室02-2023D级压片机P016PL40-CA不锈钢114万片/h铝塑内包室02-2038D级铝塑包装机P008DPH130不锈钢123000板/h验证编号：02-GY-1605-F-01 页号：共12页 第9页位置房间号洁净级别设备名称设备编号规格型号材质仪器三室-高效液相色谱仪L025LC1260/仪器三室-高效液相色谱仪L024LC1260/天平室-电子天平L013AE100/天平室-电子天平L002AE200/成品检测一室-智能溶出试验仪L044ZRS-8L/成品检测一室-智能溶出试验仪L045ZRS-8L/成品检测一室-智能溶出试验仪L041ZRS-

18、8L/微生物室-低速常温离心机L100SC-3012/微生物室-水浴恒温振荡器L004HZSH/微生物室-不锈钢净化台L009SW-CJ-1FD/微生物室-水平超净工作台Z007/8.可接受标准8.1. 盐酸环丙沙星片（0.25g）颗粒可接受的标准 文件编码ZYYY-SMP062228.1.1.外观：类白色至微黄色颗粒8.1.2.干燥失重：3.06.0%8.1.3.含量: 90.0102.0%8.2. 成品质量标准（质量标准文件编码：ZYYY-SMP06222）：执行中国药典2015年版二部998页 标 准项 目法 定 标 准内控标准性 状本品为白色或类白色片或薄膜衣片，除去包衣后显白色至微黄

19、色。同法定标准鉴 别（1）HPLC：供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。同法定标准（2）应显氯化物的鉴别反应。同法定标准检 查重量差异：5%4.5%验证编号：02-GY-1605-F-01 页号：共12页 第10页有关物质：杂质A（262nm检测）按外标法以峰面积计算，不得过0.3%。杂质C（278nm检测）按校正后峰面积计算（乘以校正因子0.6）不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍（0.5%）；杂质B、D和E（278nm检测）按校正后的峰面积计算（分别乘以校正因子0.7、1.4和6.7），均不得大于对照溶液主峰面积（0.2%）；其他单个杂质（278nm检测）峰面积不得大于

20、对照溶液主峰面积（0.2%），各杂质（278nm检测）校正后峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3.5倍（0.7%）。同法定标准溶出度：不低于标示量的80%不低于标示量的85%含盐酸环丙沙星应为标示量的90.0%110.0%。91.5107.0%需氧菌总数：2000 cfu/g；霉菌及酵母菌总数：200 cfu/g；大肠埃希菌：不得检出/g。需氧菌总数:1600 cfu/g；霉菌及酵母菌总数160 cfu/g；大肠埃希菌：不得检出/g。产品编码批准文号国药准字H包装规格0.25g10片/板1板/袋30袋/中盒40中盒/箱贮 藏遮光，密封保存。有 效 期36个月8.5.批与批产品之间的主要指标均

21、稳定，确定范围颗粒岗总混岗压片岗包衣岗内包岗制软材时间时间转速显示压力压片转速出风温度成型温度热封温度3-4分钟20分钟14r/分1318KN8-10万片/小时30451201502002209.持续性验证：验证编号：02-GY-1605-F-01 页号：共12页 第11页9.1.计划及进度：9.1.1.第一阶段:根据已批准的SOP和SMP进行盐酸环丙沙星片（0.25g）的生产，生产期间由车间工艺人员对2016年全年连续生产的产品进行数据的积累。组长、工艺人员和QA人员进行生产现场参数的监督。9.1.2.第二阶段：根据4.2.3.项下中间产品关键质量属性/控制参数,汇总盐酸环丙沙星片（0.25

22、g）生产各项关键参数，进行趋势分析。10.数据统计： 根据4.2.3.项下关键参数汇总,见附表1 。 11.报告：11.1.确认的概述： 11.2.数据统计:11.3.趋势分析图 11.3.1.颗粒岗趋势分析图1 颗粒含量趋势分析图制图人： 日期：评价：图2 颗粒干燥失重趋势分析图制图人： 日期：评价：11.3.2压片岗趋势分析图3素片溶出度趋势分析图验证编号：02-GY-1605-F-01 页号：共12页 第12页制图人： 日期：评价：11.3.3.成品检测数据趋势分析图3 溶出度趋势分析图制图人： 日期：评价：11.4.偏差及异常情况：在盐酸环丙沙星片（0.25g）制粒、压片关键岗位验证的

23、验证过程中，应严格按照本方案进行，操作标准按照现行工艺规程、岗位操作规程、岗位清场操作规程、取样、分样操作规程、检验标准规程和质量标准进行生产，若出现个别检测项目不符合标准时，按照以下程序处理：11.4.1.如分析可能由于取样、检验等因素造成的影响，按照OOS进行调查则重新进行取样化验，重新取样化验的项目指标应检验合格后才视为合格。11.4.2.若由于设备或环境系统运行方面的原因，使验证失败，上报设备动力部门，并重新进行验证。11.4.3.若是验证方案导致验证失败，则根据化验结果提供的线索进行分析，重新修正验证方案。必要时，修改岗位操作规程和工艺规程。11.4.4.验证过程中出现偏差，按照偏差

24、管理规程（编号：ZYYY-SMP06017）进行处理，并对产生的偏差进行调查，并进行质量风险评估。11.4.5.验证过程中的异常情况及处理过程均应记录在案。11.5.结论11.6.建议11.7.变更11.7.1.软件有无变更 11.7.2.硬件有无变更11.8.再验证周期验证（确认）方案口报告口审核表编号：ZYYY-SMP06009-7题目：盐酸环丙沙星片（0.25g ）持续性工艺验证方案申请部门二车间 年 月 日起草人生效日期： 年 月 日文件编号：02-GY-1605-F-01页 数共 页审核部门意 见申请部门 签名： 年 月 日生产制造部 签名： 年 月 日设备动力部 签名： 年 月 日

25、质量部QA 签名： 年 月 日质量部 签名： 年 月 日主管经理 签名： 年 月 日附表 1 关键参数统计表批号颗粒岗干燥整粒总混压片包衣内包制软材时间干燥时间干燥温度筛网目数混合时间转速硬度溶出度显示压力压片速度出风温度成型温度热封温度4min20min6514目20min14r/分9.69-12.77KN97.80%17.2-17.9KN10万片/小时371502204min20min6514目20min14r/分9.20-12.70 KN98.90%14.5-16.8 KN10万片/小时371502204min20min6514目20min14r/分9.20-12.50 KN96.30%

26、15.2-16.8 KN10万片/小时361402204min20min6514目20min14r/分9.30-12.85 KN93.50%16.2-16.8 KN10万片/小时361402204min20min6514目20min14r/分10.05-12.80 KN93.40%13.3-13.9 KN10万片/小时341402204min20min6514目20min14r/分11.02-12.80 KN96.20%15.2-15.8 KN10万片/小时341502204min20min6514目20min14r/分9.26-12.80 KN99.00%15.2-15.9 KN10万片/小

27、时341502204min20min6514目20min14r/分9.46-12.80 KN96.00%15.2-15.8 KN10万片/小时341502204min20min6514目20min14r/分9.37-12.81 KN96.80%15.2-15.8 KN10万片/小时341502204min20min6514目20min14r/分9.28-12.85 KN98.60%15.2-15.9 KN10万片/小时341502204min20min6514目20min14r/分10.25-12.95 KN96.30%16.2-16.8 KN10万片/小时341502204min20min6

28、514目20min14r/分9.22-10.83 KN96.50%15.3-15.9 KN10万片/小时341502204min20min6514目20min14r/分9.20-12.85 KN95.70%15.2-15.8 KN10万片/小时341502204min20min6514目20min14r/分9.48-12.85 KN96.20%15.2-15.9 KN10万片/小时341502204min20min6514目20min14r/分9.25-12.75 KN96.30%16.2-17.8 KN10万片/小时341502204min20min6514目20min14r/分9.46-1

29、2.94 KN96.50%16.6-17.8 KN10万片/小时341502204min20min6514目20min14r/分9.20-12.50 KN94.50%15.2-16.8 KN10万片/小时341502204min20min6514目20min14r/分9.28-12.85 KN100.30%15.2-15.9 KN10万片/小时341502204min20min6514目20min14r/分10.25-12.95 KN93.00%16.2-16.8 KN10万片/小时341502204min20min6514目20min14r/分10.05-12.80 KN95.30%13.3-13.9 KN10万片/小时34150220