护骨消积方治疗骨转移癌的疗效及ntx与肾虚证型的研究-陈显.pdf

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1、广州中医药大学学位论文原创性声明本人郑重声明： 所呈交的学位论文，是个人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经特别加以注明引用的内容外，本论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明并致谢。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名坦日期：加脚年年月)o日关于学位论文使用授权的声明本人完全了解广州中医药大学有关保留使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门机构送交论文的复印件和电子版，允许被查阅和借阅。本人授权广州中医药大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以

2、采用影印、缩印或其他复印手段保存和汇编本学位论文。(保密论文在解密后应遵守此规定)论文作者签名酶星 论文导师签名害瞄日期：如印年9月弘日摘 要目的：评价护骨消积方联合唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移的疗效，并探讨骨转移患者中医证型与I型胶原交联氨基末端肽(NTX)水平的关联性。方法；48例既往未接受过唑来膦酸治疗的新发骨转移患者，采用流行病学方法采集中医证候信息，按肾虚诊断标准判断有无肾虚证候，并检测患者血清NTX水平，统计分析NTX水平与中医肾虚证候的关联性。并将符合纳入标准的32例患者随机分为两组，每组16例，中药组给予护骨消积方联合唑来膦酸治疗，对照组单纯用唑来膦酸，观察治疗后患者的NRS评分

3、、镇痛效果及生活质量BPI评分、KPS评分的改善。结果：148例骨转移患者中，肾虚证型者3l例(646)，且与非肾虚证患者比较，肾虚证患者的NTX水平相对较高(1739931 VS 1293183，P18岁，男女不限；2组织学或细胞学证实恶性肿瘤；3影像学检查证实至少发生一处恶性肿瘤引起的骨转移；4既往未接受过双膦酸盐治疗；5预计生存期超过3个月：6ECOG评分2；7已签署患者知情同意书。(三)排除标准：1妊娠或哺乳期妇女；2有症状的骨质增生患者；3有临床症状的脑转移患者；4目前正在使用任何双膦酸盐，或在既往使用过任何双膦酸盐；5目前有活动性牙科疾病，包括牙齿感染或下颌骨疼痛，牙齿、上颌或下颌

4、部外伤，目前或既往曾经诊断为下颌骨坏死，或口腔内骨暴露，或牙科操作后愈合缓慢；6合并严重的任何疾病，可能影响研究的评估；7目前正在参加其他未上市药物的临床试验或盲法临床试验；8研究者判定无法获取长期随访数据(由于无法获得或严重的伴发疾病等原因)的患者。(三)退出或终止实验1，死亡2失访3患者撤销知情同意4研究者判断患者应退出试验10护骨消积方治疗骨转移癌的疗效及NTX与。净虚证型的研究三、研究方法(一)中医肾虚诊断标准采集新发骨转移患者的中医证候信息，按照中医肾虚诊断标准分别计算肾虚与非肾虚患者的例数及比例(A项3分，B项2分，C项1分，D项0分，总分在3分以上则诊断为肾虚)1腰膝酸软或酸痛：

5、A不经坐立即可见。 B稍经坐立即可见。 C坐立时间稍长可见，尚可小劳。D无2耳聋：A大声说话，仍不可闻B大声近耳说话可闻，正常说话即不可闻C正常说话间或可闻，常听错话D无3耳鸣：A持续耳鸣，鸣声如潮，按之不减B间断出现，鸣如蝉声，时轻时重，按之可减C偶尔出现，鸣声低微，时作时止。D无4发脱(50岁以前)：A发脱露顶B顶发稀疏C轻度脱发D无5发白(50岁以前)：A大多数变白B半数变白C白发散见D无6齿摇：A齿落甚多或普遍松动，难以咀嚼B半数松动，不耐咀嚼C个别松动，不耐硬食物D无7足跟疼痛：A足跟疼痛，不能任地B足跟疼痛，尚可勉力行走C疼痛绵绵，行走无碍D无8夜尿：A每夜3次以上 B每夜2次 C

6、每夜1次 D无夜尿9脉迟无力：A一息三至以下，脉象似有似无，应指不显B一息三至，脉象虚软，应指乏力C一息三至，应指力度略欠D一息三至，脉象应指力度可(二)血清NTX的采集采集所有新发骨转移患者早晨空腹静脉血3 ml，室温下放置使之完全凝固后留取血清，一80保存待测NTX水平。用酶联免疫吸附法(ELISA法)测定血清NTX，并统计分析肾虚证型与NTX水平的关联性。(三)治疗方法将新发骨转移患者中符合纳入标准、无排除标准的患者随机分为对照组及中药组，治疗方案如下：1对照组：唑来磷酸4mg+NS 250ml ivd(15min)，每4周1周一次。广州中医药大学2014届硕士学位论文2中药组：护骨消积

7、方(组方补骨脂159；骨碎补159；仙灵脾209：制南星159；全虫lOg：地龙lOg；透骨草159)，辨证加减，每日1次，每30天为一疗程，连服2个疗程。唑来磷酸4mg+NS 250ml ivd(15min)，每4周1周一次。连续2个周期后进行疗效评价。(四)研究药物1注射用唑来膦酸(择泰)4mg，1支盒(另附1瓶5ml溶媒)：诺华制药有限公司；2中药饮片：护骨消积方(补骨脂159；骨碎补159；仙灵脾209；制南星159；全虫lOg；地龙lOg；透骨草159)：康美药业股份有限公司。(五)研究试剂及器材1Human NTX ELISA KIT 96T 生厂商：武汉华美2中性PBS洗涤液 生

8、厂商：武汉华美3多孔微量加样器 广东省中医院中心实验室提供4全自动酶标仪、全自动洗板仪 广东省中医院中心实验室提供5白洋B600A离心机 广东省中医院中心实验室提供6检测由广东省中医院中，心实验室完成。四、疗效判定(一)疼痛程度分级标准陋9。疼痛程度按WHO数字疼痛分法(NRS)分级：0为无痛；l-3为轻度疼痛(I度)：疼痛可耐受，不影响睡眠；47为中度疼痛(II度)：疼痛明显，影响睡眠，需用一般性镇痛药；810为重度疼痛(度)：疼痛剧烈，伴有自主神经功能紊乱，严重影响睡眠，需用麻醉性止痛药。(二)止痛疗效评定标准b印完全缓解(CR)：疼痛完全消失；部分缓解(PR)：疼痛分级标准下降1级以上；

9、无效(NR)：疼痛分级无下降或上升。止痛总有效率=(CR+PR)该组总例数。(三)生活质量KPS的评分标准H引：得分越高，健康状况越好，等分越低，健康状况越差。100分：正常，无症状和体征；90分：能进行正常活动，有轻微症状和体征；80分：勉强进行正常活动，有一些症状或体征；70分：生活能自理，但不能维持正常生活和工作；60分：生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助；50分：常需要人照料；40分：生活不能自理，需要特别照顾和帮助；30分：生活严重不能自理；20分：病重，需要住院和积极的支持治疗；10分：重危，临近死亡；0分：死亡。(四)采用BPI简明疼痛量表对患者日常生活、情绪、行走能力、正常工

10、作、与他人交往、睡眠及生活兴趣7个方面进行评估，以010数字表示，0分表示无影响，10表示完全影响H。(五)不良反应的观察：研究期间密切观察患者有无出现治疗相关的不良反应，主要护骨消积方治疗骨转移癌的疗效及I、TX与肾虚证型的研究包括：低钙血症、一过性疼痛加剧、肾脏毒性、流感样症状、发热、局部皮肤反应、胃肠道反应及下颌骨坏死等。五、统计学方法使用SPSS 170统计软件建立数据库并进行统计分析，符合正态分布的计量资料采用均数标准差描述，以t检验比较；非正态分布的计量资料则采用中位数(最大值、最小值)描述，以秩和检验比较。计数资料采用百分比及率来描述，组问比较采用卡方检验或确切概率法，等级资料采

11、用非参数检验的方法比较，两组多个观察时点比较，采用重复测量方差分析。所有数据均截尾至2014年3月，Q取005。广州中医药大学2014届硕士学位论文第三章研究结果第一节基线情况一、按是否肾虚分组2013年7月2014年3月连续入组在我院肿瘤科确诊的新发骨转移的恶性肿瘤患者共48例，其中，肾虚证型31例，非肾虚证型17例，男性25例，女性23例，年龄36-85岁，平均年龄为63岁，肺癌35例，乳腺癌3例，肠癌3例，肝癌2例，肾癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌各1例(表1)。表1 按肾虚分组基本情况注：上述基本资料经卡方检验或者t检验分析二、按照治疗措施分组48例患者中符合纳入标准、无排除标准患者

12、32例，随机分为2组，中药组16例中，男性9例，女性7例，年龄3877岁，肺癌10例，乳腺癌2例，肝癌l例，胃癌1例，卵巢癌1例，肾癌1例；I度疼痛9例，II度疼痛6例，III度疼痛1例。对照组16例，男性ll例，女性5例，年龄4378岁，肺癌12例，肠癌2例，乳腺癌1例，肝癌1例；轻度疼痛9例，中度疼痛5例，重度疼痛2例。两组患者性别、年龄、原发病灶、疼痛程度方面比较差异无统计学意义(P005)，具有可比性(表2， 3)。表2按治疗分组基本情况注：上述基本资料经卡方检验、确切概率法或者非参数检验分析表3两组年龄、KPS情况注：上述基本资料采用t检验护骨消积方治疗骨转移癌的疗效及NTX与肾虚证

13、型的研究第二节结果统计一、中医证型与NTX的关联性如表4所示，31例肾虚证型的骨转移患者中，血清NTX平均值为1739(6375，1043)，非肾虚证型患者血清NTX平均值为1293(2737，1121)，经秩和检验后差异有统计学意义(P005)。提示中药组具有获得较对照组较好止痛作用的趋势，还有待增大样本量进行统计学检验加以验证。表5两组治疗前后疼痛评分的比较组别 N O 1周 2周 3周 4周 5周 6周 7周8周中药组 16 58 49 43 37 33 32 28 26 23对照组 16 57 50 45 41 37 35 32 29 27注：上述资料统计采用秩和检验分析0 l 2 3

14、 4 5 6 7 8观察时间(周)图1两组治疗前后NR$评分的比较765432lO求皋螓敏广州中医药大学2 014届硕士学位论文三、治疗后两组疼痛疗效对比如表5所示， 采用护骨消积方联合唑来膦酸治疗后，中药组患者止痛有效率(CR+PR)为813，高于对照组563，RR值达0692，但差异无统计学意义(P=-O252，RR=O692，95CI0423 1132)。表6 两组疼痛疗效对比注：经Fisher确切概率检验分析，两组间止痛疗效的差异无统计学意义四、治疗后两组BPI评分比较由表7可以看出中药组与对照组在用药后生活质量BPI评分均呈进行下降，且两组差异均有统计学意义(P005)如图2所示，治

15、疗后BPI评分较基线的平均变化，中药组下降趋势较对照组相对明显，且两者具有统计学意义(PO05)。表7治疗后BPI评分情况组别 N 治疗前 1周 2周 3周4周 5周 6周7周8周中药组 16 76 75 73 70 68 63 60 58 54对照组 16 74 73 70 69 67 64 62 59 57注：上述资料采用秩和检验基锹露g螂瑚酃H盛观察时间(周)图2 BPI较基线的平均变化五、治疗后两组KPS评分比较治疗后，中药组KPS为8375806，显著高于治疗前(P=0029)；对照组KPS为73751147，与治疗前相比P=O05。治疗后中药组KPS评分显著高于对照组，161拍护骨

16、消积方治疗骨转移癌的疗效及NTx与肾虚证型的研究注：上述资料采用t检验六、两组不良反应比较治疗过程中，两组出现的不良反应如表9所示，两组问无明显差异。表9两组不良反应情况()嘉N懈血症一芎铲性流感样就发热曼 胃 下2肠 颌釜 道 骨鉴反 坏圣 应 死脱中药组对照组16 2(125)3(1875)1(625)3(1875)3(1875)0 016 2(125)4(25)0(0) 2(125)4(25)0 0 0广州中医药大学201 4届硕士学位论文讨 论骨转移是恶性肿瘤最常见的并发症，约20一70肿瘤患者最终均有骨转移发生b。肿瘤发生骨转移提示已进展至晚期，其引发的疼痛，甚至病理性骨折、瘫痪等骨

17、相关事件，往往成为肿瘤患者虽大的痛苦，严重影响患者生活质量。双磷酸盐是目前西医标准的治疗药物。唑来膦酸属第三代含氮双磷酸盐药物，已成为治疗和预防骨转移的标准化治疗药。其药理作用主要是抑制骨吸收，在体外可抑制破骨细胞活性，诱导破骨细胞死亡，亦可抑制由肿瘤释放的多种刺激因子引起的破骨细胞活性增强和骨钙的释放，从而降低对骨的破坏，减轻患者骨痛症状口引。本研究数据亦证实唑来膦酸可改善骨转移患者的疼痛症状，有效率为563，与目前大多数相关的临床研究结果相似b5361。但仅有50一60左右的患者能从该治疗中获益，有效率比较有限，因此，有必要寻找进一步提高临床疗效的方法，这也是当前研究的热点。近年来，中医学

18、以其独特的理论体系，采用中药内服、外用、针灸等方法，开展对癌性疼痛的治疗研究，取得了确切的疗效。中药内服经皮肤吸收，作用直接，且副作用较小，配合其他疗法具有增效减毒、提高生存质量、延长生存期的作用，增加了中药治疗效果。本研究通过流行病学的方法采集新发骨转移患者的证候信息，初步观察骨转移癌患者的中医证候特点，并统计分析中医症候与NTX水平的关联性；并将符合纳入标准的患者，根据随机对照临床研究，评价护骨消积方联合唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移的疗效。一、护骨消积方治疗骨转移的理论基础探究骨转移瘤属中国医学“骨瘤”、“骨疽”、“骨蚀”等范畴。早在内经时代文献就有记载，素问长刺节论日：“病在骨，骨重不可举

19、，骨髓疼痛，名日骨痹”。 “肾主骨，肾藏精，精生髓，髓生骨，故骨者，肾之合也，其充在骨。”医学入门卷五：“肾主骨，劳伤肾水，不能荣骨而为肿，曰骨瘤。”是故，中医认为“肾为先天之根”，“肾主骨，生髓”、“其充在骨”，“肾藏骨髓之气也”。是故凡骨有病痛者，除暴力外伤所致外，多与肾相关。肾气壮则肾水旺，则骨髓充而骨骼坚强而邪气不入。肾之精气不足，以致骨髓空虚，致骨不生、不强、不坚，骨失所养，体内癌毒邪气乘虚而入，羁留骨髓之间，聚而成瘤，腐骨蚀络。可见本病以肾虚为本，肾虚不能养髓生骨，固有“不荣则痛”。在此病的发病机制上，邪实是引起临床症状的关键因素。气机阻滞，血行不畅，脉络损伤，致使气质血瘀，“不通

20、则痛”，且久病则痰浊与气血相搏结，成胶着之态，故疼痛缠绵难愈。且现代药理研究显示，补肾壮骨中药治疗肿瘤骨转移的作用的机制包括：激活肾脏中1一Q羟化酶，提高骨钙调节激素l，25(OH)2D3水平。调节垂体性腺轴或通过植物激素成分商接作用于受体而发挥作用。减少破骨细胞的生成，抑制破骨作护骨消积方治疗骨转移癌的疗效及NTx与肾虚证型的研究用2“。上调护骨素，下调K B受体活化因子配体的表达，促进破骨细胞凋亡，同时促进成骨细胞增殖和分化，从而调节骨吸收乜232“。姚氏心朝对淫羊藿等补。肾壮骨中药进行了研究，结果表明其具有减轻大鼠乳腺癌骨转移模型上癌性骨痛和骨质破坏的作用。本次研究结果显示肾虚证型占入组

21、患者的646，证实了骨转移患者的中医证型以肾虚多见，进一步佐证了上述中医对骨转移癌病因病机的认识。因此，我科协定方护骨消积方，针对中医理论对骨转移癌的基本病因病机，以补肾壮骨，化痰祛瘀作为基本治法，方中重用骨碎补、补骨脂、淫羊藿等补肾壮骨，制天南星、地龙、全蝎等化痰散结、通络止痛。诸药合用，共奏补肾壮骨，化痰祛淤之功，以达抗癌止痛之效。本研究的结果亦提示护骨消积方联合唑来膦酸具有治疗骨性疼痛，提高生活质量的作用。二、护骨消积方对骨转移疼痛症状及生活质量BPI评分、KPS评分的影响近年来，国内多项研究均提示补肾壮骨中药治疗在改善骨转移患者的疼痛症状及生活质量KPS评分上有一定的优势。吴氏啪3使用

22、独活寄生汤治疗肿瘤骨转移，研究证明与单独止痛治疗肿瘤骨转移相比，独活寄生汤疼痛缓解率高，肿瘤标志物下降率高，SRE发生率低，全身情况改善、骨破坏的改善显著。陈氏心73运用健脾补肾药物治疗19例骨转移癌患者，随访4-6个月，结果患者骨痛、食欲、睡眠等症状的改善及生存率明显提高。李氏m3运用自拟益肾壮骨方对骨转移癌患者进行治疗并随访，结果显示除了对骨转移癌有疗效之外，同时还能提高患者免疫功能，减轻患者晚期的全身症状，是患者生活质量得到明显的改善。张氏口钾应用帕米膦酸二钠配服中药汤剂(益肾健脾为主，活血祛毒为辅)治疗恶性肿瘤骨转移疼痛疗效显著，对患者生存质量亦有明显改善，安全方便，副作用小。冯氏01

23、进行了随机临床研究，结果表明中药联合唑来膦酸在治疗骨痛的有效率75，较单纯西药治疗的60，有显著性的优势(PO05)，且不增加治疗的副作用，应证它在临床推广应用的价值。林氏阳妇应用唑来膦酸抑制骨破坏结合中医补益肝肾，活血化淤和骨，祛邪止痛治疗，缓解骨转移癌疼痛显着的优势，其产生的副作用较单用唑来膦酸组明显降低，同时改善患者生存质量，延长病人的生存时间。王氏拈鲫随机对比了益肾活血剂联合骨膦与单纯骨膦治疗恶性肿瘤骨转移的疗效，结果提示9211的患者从中药治疗中获益，效果显著好于纯西药组(PO05)，尤其在止痛、生活质量及肢体功能上有明显的优势。本次研究结果显示，治疗后，中药组的NRS评分下降趋势较

24、对照组明显，且在止痛疗效上，中药组有效率为813，较对照组的563有升高趋势，虽然p=O25，但RR=O692，提示临床有效，之所以无统计学意义，考虑为样本量不足所致，理论上至少需要每组78例患者才能显示出统计学意义。因此，有必要扩大样本量，继续进一步研究。生活质量方面，如图2所示，治疗后BPI评分较基线的平均变化，中药组下降趋广州中医药大学2014届硕士学位论文势较对照组明显，且两者具有统计学意义；KPS评分上，中药组与对照组治疗前后的KPS评分均有差异，且差异均有统计学意义，但治疗后中药组KPS的8375_+806明显高于对照组的7375+1147，且pO05。综合治疗后BPI及KPS评分

25、的改善，说明中药组在改善患者生活质量方面具有优势。三、骨转移癌患者肾虚证型与NTX的关联性NTX，即I型胶原交联t氨基末端肽(urinary pyridinoline CROSS1inkedNtelopeptides of type I coagen)，是血、尿中稳定的骨质溶解最终产物，是特异性反映骨溶解的标志物。肿瘤发生骨转移后，骨的破坏主要是由破骨细胞引起的，因此，骨转移时NTX水平会发生异常。研究表明，NTX水平与骨转移的发生及死亡风险呈正相关，可能是预测骨转移患者预后的重要指标阻“。根据BLEST和ZEST研究，NTX水平的变化可能作为临床预后的提示指标，经过治疗后NTX下降的病人预后

26、往往较好。总的来说，NTX可作为临床上骨转移癌的预测以及预后评估的指标。本次研究结果提示，肾虚证型的骨转移患者中，血清NTX平均值为1739+931，非肾虚证型患者血清NTX平均值为1293183，肾虚证型患者NTX水平较非肾虚患者高，且两者差异具有统计学意义(p0。05)，提示肾虚证型的患者预后不良，更需要临床干预措施。护骨消积方是以补肾壮骨为主要治法，从中医的理论上讲，该方可通过改善患者肾虚症状，达到治疗骨转移的目的。并且本次研究数据显示，护骨消积方可以改善患者疼痛症状及生活质量。因此，护骨消积方补肾壮骨治疗有可能迸一步改善骨转移患者的PFS和OS，提示有必要进一步研究其对PFS和Os的影

27、响。四、安全性及不良反应观察由表9结果可见在临床治疗过程中中药组未出现护骨消积方引起的不良反应，两组出现的不良反应均为唑来膦酸常见的不良反应，且两者无明显差异。可见，在唑来膦酸的基础上加用护骨消积方中药治疗在提高疗效的同时并未增加治疗的不良反应，提示可在临床上进一步推广。五、本研究中的不足本研究为单中心研究，各组所观察的病例数较少，需扩大样本量、延长观察时间，开展多中心、大样本的协作研究，以期进一步观察患者的PFS及0S，但该研究已显示出其潜在的意义，值得进一步研究探讨。六、结论(一)入组的骨转移患者中，肾虚证型患者比率为646；肾虚组NTX水平明显高于非肾虚组，且两者差异具有统计学意义，说明

28、中医肾虚证型与NTx可能存在相关性。(二)护骨消积方联合唑来膦酸治疗改善了恶性肿瘤骨转移患者的疼痛症状及生活质量BPI及KPS评分。与单纯的唑来膦酸治疗相比有优势。护骨消积方治疗骨转移癌的疗效及ffTX与肾虚证型的研究结 语本课题通过小样本量的临床研究，以改善疼痛症状及生活质量KPS评分为评价指标，探讨唑来膦酸加护骨消积方中药补肾壮骨治疗骨转移癌患者的疗效，为临床治疗骨转移癌提供理论依据。并初步探讨中医肾虚证型与NTx之间的关联性。本课题结果提示：一、入组的骨转移患者中，。肾虚组NTX水平明显高于非肾虚组，且两者差异具有统计学意义，说明中医肾虚证型与NTx可能存在相关性。二、护骨消积方联合唑来

29、膦酸治疗明显改善恶性肿瘤骨转移患者的疼痛症状及生活质量。与单纯的唑来膦酸治疗相比有优势。综上研究结果所述：骨转移患者的中医证型以肾虚多见，且肾虚证型与NTX水平之间存在关联性。且护骨消积方联合唑来膦酸在改善恶性肿瘤骨转移的疼痛及生活质量方面具有一定的协同作用，值得迸一步研究。因本研究所观察的病例数较少，需扩大样本量继续观察，同时延长观察时间，以期进一步观察患者的PFS及OS，以进一步明确护骨消积方联合唑来膦酸对恶性肿瘤骨转移患者的PFS及OS的影响。广州中医药大学2014届硕士学位论文参考文献1Mundy GRMeehanisms of bone metastaseJCancer，1997，8

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39、tom involved inthe pathogenesis of bone metastasisJJ Clin Oncol，1996：314521曾天舒，陈璐璐，夏文芳补肾壮骨中药对大鼠去卵巢后早期白细胞介素6介导的骨髓源性破骨细胞形成的影响J中国中西医结合杂志，2005，25(2)：14314622张秀珍，杨黎娟淫羊藿甙对大鼠成骨细胞护骨素、RANKL表达的影响J中华内分泌代谢杂志，2006，22(3)：22222523李晶晶，于世风，李铁军，等淫羊藿对口腔各矿化组织破骨细胞性骨吸收的体外实验研究J中华口腔医学杂志，2002，37(5)：39139424殷晓雪，陈仲强，党耕町，等淫羊藿苷

40、对人成骨细胞增殖与分化的影响J中国中药杂志，2005，30(4)：289-29125姚暄，贾立群，谭煌英，等补肾壮骨中药对大鼠乳腺癌骨转移模型骨痛及骨质破坏的影响J中医药学报，2012，40(2)：141626吴秀玲独活寄生汤治疗肿瘤骨转移J中国医药指南，2009，7(21)：141527陈怀红健脾补肾药物治疗肿瘤性骨转移疗效观察J中国中医药信息杂志，2004，11(4)：34328李涌健自拟益肾壮骨方治疗恶性肿瘤骨转移32例J中医研究，2001，14(3)：343529张肖晗中药合并帕米膦酸二钠治疗恶性肿瘤骨转移的临床观察J光明中医，2007，22(2)：363730冯大刚，陈玉，何秀云中药

41、联合唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移临床疗效观察J医学信息，2011，24(6)：15131林燕，陆明中药结合唑来磷酸治疗骨转移癌症的临床观察J新疆医学，201l，41：656732王居样，朱超林，戴虹益肾活血剂台并骨瞵治疗恶性肿瘤骨转移的临床观J肿瘤研究与临床，1998；i0(I)：323433陈玉峰，邱若光，宋爱芹，等1251粒子组织问插植联合中药治疗恶性骨肿瘤及骨转移瘤J中国现代药物应用，2012，6(10)：10310434AIi SM，Deme，Leitzel K，el：a1Baseline 8enlln NTx levels are prog-nostic inmetastatic br

42、east ccer patients with boneonlyetastasiSJAnn Oncol，2004，15(3)：858635osenLS，Gordon D，Tchekmedyian S，et a1Zoledronic acid versus placebo in the treatmentof skeletal metastases in patients with lung cancer and other solid tumors：aphase，double-blind，randomized trial一-the Zoledronie acid lung cancer and

43、 otherJJ CIinOnc012003：21(16)：3150315736安爱军等三种双瞵酸盐治疗恶性肿瘤骨转移骨痛的成本一效果分析J中国医学创新，2013，2237罗丽华等唑来膦酸联合甲羟孕酮治疗恶性肿瘤骨转移的疗效分析J实用癌症杂志，2013，338黄腾辉等肾虚证症状量化等级评判标准的研究J卫生职业教育，2005，2 139秦叔逵，王琳，何泽明等榄香烯乳治疗骨转移癌的临床研究J肿瘤防治研究，1997，1(24)5140朱婷，房传武，鲍杨漪等奥施康定治疗中重度癌症疼痛的疗效观察及安全评估J中华实用诊断与治疗杂志，2008，22(9)：69441elines GA，Guise TAHyp

44、ercalcaemia of malignancy and basic research OD mechanismsresponsible for osteolytic and osteoblastic metastasis to boneJEndocr Relat Cancer，2005，12(3)：54958342Al i SM，Deme LM，Leitzel K，et a1Basel ine 8enlln NTx levels are prog-nostic inmetastatic breast ccer patients with boneonlymetastasisJ3Ann 0n

45、col，2004，15(3)。433章利亚，潘美娥等吗啡缓释片治疗138例中重度癌痛临床研究刀医药前沿，2013，32(2)：017724护骨消积方治疗骨转移癌的疗效及NTx与肾虚证型的研究附 录附 件：病例报告表(Case Report Form)受试者编号：口口口口受试者姓名：患者姓名拼音缩写：口口口口受试者地址：受试者电话：观察单位： 广东省中医院内一科观察医生：病例入组日期：口口口口年口口月口口日研究完成日期：口口口口年口口月口口日广州中医药大学2 014届硕士学位论文病例报告表填写说明1同一病例必须由同一位医师负责观察记录2填表要求字迹清楚，使用蓝色或黑色圆珠笔或签字笔。3所有表格项

46、目均必须填写，如没有发生则在相应空格或项目上注明或划“一”。4表中凡有“口”的项，请在符合的方框内打“”，或填写相关数字，如果未做或数据无法获得，请在相应空格上填写ND或NK。5每项填写内容务必准确，不得随便涂改，如发现填写内容有误，应在原记录上划单横线，在右上方注明正确内容，并注明修改者的姓名及日期。6受试者姓名拼音缩写四格应填满，两字姓名按每个字前两个字母填写，三字姓名按每个字的首个字母和第三个字的第二个字母填写；例：张鸿ZHHO，李书名LSMI。7不要改变病例报告表的格式，如发现表中没有填写位置填写记录者希望记录的资料时，请将有关信息记录在空白附页中。26护骨消积方治疗骨转移癌的疗效及I

47、、TX与肾虚证型的研究知情同意书童量：我们诚邀您参加关于骨转移癌治疗的临床研究!我院(广东省中医院)内一科，通过临床观察发现唑来膦酸联合中医药治疗在骨转移患者的疼痛及生活质量方面有明显的疗效。施治方便、使用安全，同时能有效改善临床症状。塑簦垄矍：若您参加了此研究，您需协助医生完成调查表中所需填写的项目，内容主要涉及您发病的情况，生活状况和诊治后的情况，您还需要留下您的联系电话和住址，以便医生对您的疾病情况进行随访。壅堇：您可以全面了解您的诊疗情况和相关检查信息，咨询对您健康有益的相关医学问题，指导您的养生与保健。堡童丝：您所有信息均保密，您的姓名、电话、住址及其他所有基本信息绝不会泄露给其他非研究人员和组织。鱼堡丝：您参加本研究完全出于自愿，若您拒绝参加本研究，不会受歧视，仍可得到其他治疗方式和手段。广州中医药大学20：1 4届项士学位论文一、纳入标准纳入标准和排除标准组织学或细胞学证实恶性肿瘤并且影像学检查证实至少发生 1是口 0否口一处恶性肿瘤引起的骨转移年龄】8岁 1是口 0否口既往未接受过双膦酸盐治疗 1是口 O否口预计生存期超过3个月 1是口 O否口PS2分 1是口 0否口如果以上