聚乙二醇干扰素为基础的疗法治疗慢性乙型病毒性肝炎发生hbsag阴转或血清学转换的荟萃分析-陈思路.pdf

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1、河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师(或指导小组)的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获得的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署名为单位河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则，承担相应法律责任。研究生签名：甬钵露叛努师签章河北医科大学研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰

2、写，文责自负。研究生签名：目 录中文摘要l英文摘要4研究论文聚乙二醇干扰素为基础的疗法治疗慢性乙型病毒性肝炎发生HBsAg阴转或血清学转换的荟萃分析前言1 刚舌资料与方法8结果10附图13附表j18讨论29结论32参考文献：33综述慢性乙型病毒性肝炎患者表面抗原清除的影响因素38致谢48个人简历49中文摘要聚乙二醇干扰素联合为基础的疗法治疗慢性乙型病毒性肝炎发生HBsAg阴转或血清学转换的荟萃分析摘 要目的：慢性乙型病毒性肝炎(Chronic hepatitis B，CHB)的抗病毒治疗在近年来已取得极大进展，大多数CHB患者通过“长期抗病毒治疗而获益。乙型病毒性肝炎抗病毒治疗的理想目标为乙型

3、病毒性肝炎表面抗原(Hepatitis B surface antigen，HBsAg)消失甚至发生HBsAg血清学转换，此时接近临床治愈，代表HBV感染者的免疫控制，可以实现安全停药或停药后不复发【l1。目前认为，经过常用的抗病毒药物治疗后HBsAg阴转率仅为31176，7】，且HBsAg自发阴转率每年不足12【81。如何利用现有药物对患者进行个体化治疗，使其达到理想的治疗目标是目前临床亟待解决的焦点问题。目前我国国家食品药品监督管理局批准的临床第一线抗HBV药物包括干扰素(interferon，IFN)矛I核苷(酸)类似物(Nucleosi(t)deanalogues，NAs)，二者既可以

4、单药治疗，也可以联合治疗。目前对于联合治疗的疗效及在药物经济学方面的评价尚存在争议9,101。本研究通过比较聚乙二醇干扰素(pegylated interferon，PEGIFNa)和NAs联合疗法与PEGIFNa单药疗法对比及PEGIFNa为基础的疗法(PEGIFNa和NAs联合或PEGIFNa单药)与NAs单药疗法对比治疗CHB患者发生HBsAg阴转及血清学转换的情况，探讨PEGIFNa为基础的疗法对CHB患者HBsAg阴转率及血清学转换率的影响。方法：检索PubMed、MEDLINE、EMBASE、OVID数据库、中国知网、万方数据库、Corchrane图书馆及二次资源。检索词：聚乙二醇

5、干扰素或PEGIFNGt、拉米夫定或LAM、阿德福韦酯或ADV、恩替卡韦或Entecavir、慢性乙型肝炎或慢性乙型病毒性肝炎或慢乙肝或Chronichepatitis B或CI-IB、乙型肝炎表面抗原或HBsAg。纳入标准：临床对照试验；研究对象为慢性乙型肝炎患者(血清HBsAg阳性6个月)；分别应用PEGIFNa为基础的疗法(PEGIFNa和NAs联合或PEGIFNa单药)与PEGIFNa单药疗法或者是NAs单药疗法治疗CHB患者。采用比值比(odds ratio，0R)和95可信区间(95confidence interval，95ci)中文摘要作为评价PEGIFNa和NAs联合疗法与P

6、EGIFNa单药疗法对比及PEGIFNa为基础的疗法与NAs单药疗法对比发生HBsAg阴转或HBsAg血清学转换有无差异的指标。统计学分析应用RevMan50软件，采用固定效应模型(Fixed effect model，FEM)和或随机效应模型(Random effectmodel，REM)进行荟萃分析。共纳入7篇PEGIFNa与LAM联合的研究，5篇PEGIFNa与ADV联合的研究及3篇PEGIFNa与ETV单药对比的研究。结果：检索到的文献中共有15个研究满足纳入条件，共计2717例患者。荟萃分析结果显示：1 PEGIFNa和NAs(LAMADV)联合疗法的总体HBsAg阴转率(OR=12

7、0，95CI(076187)，P=043)及HBsAg血清学转换率(OR=135，95CI(O77236)，P=030)与PEGIFNa单药疗法比较均无明显差异(胗O05)；其中PEGIFNa和LAM联合疗法与PEGIFNa单药疗法比较两组间的HBsAg阴转率(7OVS63)及HBsAg血清学转换率(37VS35)亦无显著差异(P005)；与PEGIFNa单药治疗组比较，PEGIFNa和ADV联合疗法获得的HBsAg阴转率(73VS36)和HBsAg血清学转换率(86vsO)与单药治疗组间也无显著差异(胗O05)：2 PEGIFNa为基础的疗法(pegIFN和NAs(LAMADV)联合或PEG

8、IFNa单药)获得的总体HBsAg阴转率高于NAs(LAMADVETV)单药疗法(59VSO2)，两组间差异有统计学意义(氏O05)；PEGIFNa为基础的疗法(pegIFN和NAs(LAMADV)联合或PEGIFNa单药)获得的总体HBsAg血清学转换率高于NAs(LAMADV)单药疗法(28VSO)，两组间差异有统计学意义(尸O05)And there were also no significant differences between PEGIFNaand LAM combination therapy and PEGIFNa monotherapy on both HBsAgcle

9、arance rate(7OVS63)and HBsAg seroconversion rates(37VS35)(胗005)Compared to PEGIFNa monotherapy，there were also no5英文摘要一significant differences on both HBsAg clearance rate(73VS36)andHBsAg seroconversion rate(86VSO)(P005)between PEG-IFNa andADV combination therapy and PEG-IFNa monotherapy；2 The HBsAg

10、 clearance rate of PEGIFN0【based therapy group(PEG-IFN0【and NAs(LAMADV)combination therapy or PEGIFNa monotherapy)1Shigher than NAs(LAMADVETV)monotherapy(54VSO)，and thedifference between the two groups is of statistic significance妒010表示各研究结果之间无统计学异质性，此时采用FEM进行分析；P005)。采用FEM合并分析，结果分别为贸=362，df=5，12=o，

11、P=060)和(xj=129，dr=3，12=o，P=073)，提示各组内无统计学异质性pO05)，见Fig2和Fig3。两组分析结果提示：PEGIFNa和LAM联合疗法获得的HBsAg阴转率及H3sAg血清学转换率并不优于PEGIFNa单药治疗组。有3篇25-27】报道PEGIFNa和ADV联合疗法与PEGIFNa单药疗法对比发生HBsAg阴转的研究。分析结果显示PEGIFNa和ADV联合治疗组与PEGIFNa单药治疗组的HBsAg阴转率分别为73和36，(OR=190，95CI(O4974 1)，P=-036)，两组比较无统计学差异(胗005)，见Fig7。采用FEM对数据进行合并分析，结

12、果为(#=024，df=2，Iz=o，P=089)，表明各组内无统计学异质性(胗O05)见Fig4。另有3篇【27。29】关于PEGIFNo【和ADV联合疗法与PEGIFNa单药疗法对比发生HBsAg血清学转换的研究。分析结果显示联合治疗组的HBsAg血清学转换率高于单药治疗组(86VSO)，(OR=544，95CI(091324)，P=006)，但两组间无统计学差异差异(尸005)，见Fig5。异质性检验采用FEM进行，结果为(x2=o01，df=-2，12=0，P=I00)，提示各组内无统计学异质性胗O05)。两组分析结果显示：PEGIFNa和ADV联合疗法在HBsAg阴转方面并不优于PE

13、GIFNa单药疗法，联合疗法所获得的HBsAg血清学转换率也不优于PEGIFNa单药疗法。222 PEGIFNa和NAs(ADVLAM)联合疗法VSPEGIFNa单药疗法关于PEGIFNa和ADVLAM联合疗法与PEGIFNa单药疗法对比报道HBsAg阴转的文献共有9篇【18，20之71，报道HBsAg血清学转换的文献共有7篇【18也1，27之91。分析结果显示联合治疗组与单药治疗组的HBsAg阴转率分别为7O和6O，(OR=120，95CI(O76187)，p=-043)，见Fig6。联合治疗组与单药治疗组的HBsAg血清学转换率分别为42和31，(OR=135，95CI(O77236)，P

14、=030)，见Fig7。两组间的HBsAg阴转率与血清学转换率均无显著差异pO05)。采用FEM进行合并分析结果分别为(#=433，df=8，12=o，P=o83)和(f=41 6，df=6，12=o，P=065)，提示各组内无统计学异质性(胗O05)，见Fig6和Fig7。两个研究汇总后的漏斗图基本对称(见Fig8)，提示无发表偏倚。该汇总分析结研究论文果提示：PEGIFNa联合NAs(ADVLAM)治疗获得的HBsAg阴转率及HBsAg血清学转换率并不优于单药治疗组。23 PEGIFNa为基础的疗法(PEGIFNa和NAs联合或PEG。IFNa单药)VSNAs单药疗法231 PEGIFNa

15、为基础的疗法(PEGIFNa和NAs(LAMADV)联合或PEG。IFNa单药)VSNAs(LAMADVETV)单药疗法有7篇18,24,26-27,30-321关于PEGIFNa为基础的疗法与NAs单药疗法对比发生HBsAg阴转的文献，分析结果显示两组的HBsAg阴转率分别为59和O2，(OR=806，95CI(2792352)，P=00001)，两组间差异有统计学意义(p005)，见Fig9。两组分析结果提示：PEGIFNa为基础的疗法在HBsAg阴转方面显著优于NAs(LAMADVETV)单药疗法。232 PEGIFNa为基础的疗法(PEGIFNa和NAs(LAMADV)联合或PEGIF

16、Na单药)VSNAs(LAMADV)单药疗法有4篇18,19,27,291关于PEGIFNa为基础的疗法与NAs单药疗法对比发生HBsAg血清学转换的文献，分析结果显示两组的HBsAg血清学转换率分别为28和O，(OR=795，95CI(1883362)，P=0005)，两组间差异有统计学意义(p005)，见Fig10。两组分析结果提示：PEGIFNa为基础的疗法在HBsAg血清学转换方面显著优于NAs(LAMADV)单药疗法。12研究论文附 图Fig1 Diagram of research selectionP髓II：NaLA嗣 PE!G羽帕O确誊融辩 Odds艇的Fig2 HBsAg c

17、learance rate of PEG-IFNa and LAM combination therapy VSPEGIFNot monotherapy13研究论文p转B簪抖o1矗骗p瞄，辑触Odds R蹦船Odds妇l轴Fig3 HBsAg seroconvertion rate of PEGIFNa and LAM combinationtherapy VsPEGIFNa monotherapyod6S角蛐婚 OalllSi麓liaFig4 HBsAg clearance rate of PEG-IFNa and ADV combination therapy VSPEGIFNa mono

18、therapyFig5 HBsAg seroconvertion rate of PEGIFNa and ADV combination therapyVSPEGIFNa monotherapy14研究论文Odds艇HO O喇s勋细-Fig6 HB sAg clearance rate of PEGIFNa and AD汐zAM combinationtherapy VSPEGIFNa monotherapyOdds晒鹱o O哇I如R蹦辆JinSSen HU如O巷协U硌J(K鞠105Ma婶eUtn P，2了辫2010石小辘2006臌20i2黼20t31鞫271t792213於蕊 368 2T1

19、5 ，r尹鑫 20 14O 26O 2I38O 137胃。3，8诺3e，6簧 ，静3，。2rol2鬟3 O59静、14。：49I羔2薯喜oo lO23。l鸯l袁8薯 206I乱IS,2鼋7l2。O铬毒蠡lO 2敷，353辨2、2冀52llO24。1 4llI醴踮悖擘嗨e锋骞稻奄锚1窈 10S垂o77。豹毒1TOgalev朝怄 28 21He酶ro囊el蹲I绁eh尹=1鼠讲：8护=O庵皲11-O强戤如l蝴#eeectZ掌1。萨：030)瓴01 0j l lO 100Fig7 HBsAg seroconvertion rate of PEG-IFNa and ADVLAM combinationt

20、herapy VSPEG-IFNa monotherapy15研究论文jE(109 两、， 、， o O、，7 0， 、， 、，O 、，一 、， O o ； O 、，O 、， 。 、ORFig8 Forest plot of PEG-IFNa and ADVLAM combination therapy VSPEGIFNa monotherapypeg麒阳蛔s酣the嘎舛挝As Odds Ratio odds i妇lttoA0 FJ 201 0ChenVI，L201 0Chert XF 2009Chert)(F 201 0DingWM 2010Mareellin P2004Marcellin

21、P 2009312561 21 87316275042356230枷195冀CI) 794TotaI events 47Heterogeneity Chff=095dr=6(P=099)：Il-0Testforoverall effect：Z：385(P：00001)40 1 4417 10428 1 0550 21123 128181 1 5085 15702【02079831339【Q1 389371559【02612196】544 10614840】837 1045。1 5562l131 7【0 782237314日9【089249811424 1000806【279，2331】001

22、01 1 10 100PegJ,FNe based therapy NAsFig9 HBsAg clearance rates of PEG-IFNa based therapy VSNAsmonotherapy16研究论文pe口嚣based蛹erapq地随lMIVI_KM Odds Ratio Odds RaOChenHO 2013DingWM 201 0Lau 0KK 2005Marcellin P 200422168Tolal 195C日T0taI events 284942542356嘲Heterogene眦ChP=121dr=3俨=075)：II：0Testforoverall ef

23、fectZ=282(P：0005)00002 25023 2392T2 2551 80 256258【01 25585】290【0136304】1 708【10228577l880【051153 41l499 1000 785f18833621001 01 1 1 0 100Pe纠FNg based therapy NAs(D、闭嘲Fig1 0 HBsAg seroconvertion rates of PEGIFNot based therapy VSNAs(LAMADV)monotherapy17研究论文附 表Table旦些aracteristics of studies included

24、 in the meta-analysisMarcellin 537 RCT 4 48w 24wP2004Lau 814 RCT 4 48w 24wGKK2005Janssen 266 RCT 5 52w 26wHLA2005石小枫 27 NRCT 1 6m 0w20061PEGIFNa-2a(1 80ugw)+placebo2PEGIFNa-2a(1 80ugw)+LAM(100mgd)3LAM(100 mgd)1PEG-IFNa一2a(1 80ugw)+placebo2PEGIFNa一2a(1 80ugw)+LAM(100mgd)3LAM(100 mgd)1PEG-IFNa-2b(1 00

25、ugw)+placebo2PEGIFNa-2b(100ugw)+LAM(100mgd)1PEGIFNa2a(135180 ugw)+placebo2PEGIFNa2a(135180 ugw)+LAM(100 mgd)3 mPEGIFNa。2a 3 m18研究论文Kaymako 48 RCT 2 48w 24wglu S2007Buster 172 RCT 5 52w 304-08yEHCJ2008Marcellin 3 15 RCT 3 48wP2009Piccolo P50 RCT 4 48w 24w2009敖飞健 113 RCT 3 48w 48w2010丁蔚茅 65 RCT 2 48w

26、0w20101PEGIFNa-2b(15ugkg，1w)2PEGIFNa一2b(15ugkg，lw)+LAM(100 meJd)1PEGIFNa-2b(1 00ugw)+placebo2PEG-IFNa-2b(100ugw)+LAM(100mgd)1PEG-IFNa-2a(1 80ugw)+LAM(100mgd)2PEG-IFNa-2a(1 80ugw)+placebo3LAM(100 mgd)1PEGIFNa2a(1 80u、)2PEGIFNa-2a(1 80ugw) + ADV(10mgd)1PEG-IFNa-2a(1 80ugw)2PEGIFNa-2a(1 80ugw) + ADV00m

27、gd)3ADV(10 mga)1PEGIFNa2a(1 80ugw)2PEGIFNa-2a(1 80ugw) + ADV(1019研究论文袁健志 49 NRCT 1 48w 0w2012陈海鸥 73 RCT 3 48w 0w2013陈学福 55 RCT 2 24w 0w2009陈文莉 33 RCT201 0陈学福 100 RCT20102 48w 0w2 48w 0wmed)3ADV(10 ragd)1PEG-IFNa-2b(15ugkg，lw) +ADV(10 mgd)2PEG-IFNa-2b(15ugkg，lw)1PEGIFNa-2a(1 80ugw) + ADV(10med)2PEGIF

28、Na一2a(1 80ugw)3ADV(10 mgd)1PEGIFNa-2a(1 80uw)2ETV(05mgd)1PEGIFNa-2a(1 80ugw)2ETv(05mgd)1PEG-IFNa-2a(1 80uw)2ETV(05mga)RCT：randomized controlled trial；NRCT：nonrandomized controlled trial；PEGIFNa：pegylated interferon alpha；LAM：lamivudine；ADV：Adefovir；ETV：entecavir；d：days；w：weeks；m：months；y：years20研究论文

29、Table 2 Patients including and excluding criteria of studies included in themetaanalysis2l研究论文研究论文23研究论文24研究论文25研究论文研究论文陈文莉2010陈学福2010liver2 grade abuse within 1 year4Without using antiviral 5Serious disease，such astherapy of interferon and NA malignant tumor，serious heart，before included in the tri

30、al lung，kidney,gastrointestinal11650 years olddisease，spirit disease，hyperthyroidism and diabetesmellitus1HAV,HCV,HDV or other2HBsAg positive for6 hepatitis virus infectionmonths and HBeAg negative 2Cirrhosis，HCC，metabolic liver3ALT1 04 copiesmL，the 3Pregnancy or lactation womenhistology inflammatio

31、n of 4Substance abuse or alcoholliver 2 2 grade abuse within 1 year4Without using antiviral 5Serious disease(malignanttherapy of interferon and NA tumor,serious heart，lung，before included in the trial kidney,gastrointestinal disease，11650 years oldspirit disease，hyperthyroidismand diabetes mellitus)

32、1HAV,HCV,HDV or other2HBsAg positive for6 hepatitis virus infectionmonths and HBeAg negative 2Cirrhosis，HCC，metabolic liver3ALT1 04 copiesmL，the 3Pregnancy or lactation womenhistology inflammation of 4Substance abuse or alcoholliver芝2 grade4Without using antiviralabuse within 1 year5Serious disease(

33、malignanttherapy of interferon and NA tumor,serious heart，lung，before included in the trial kidney,gastrointestinal disease，spirit disease，hyperthyroidismand diabetes mellitus)27研究论文HBsAg：hepatitis B surface antigen；HBeAg：hepatitis B e antigen；HBV：hepatitis B virus；ALT：alanine aminotransferase；ULN：u

34、pper limit of normal；HAV：hepatitis A vires；HCV：hepatitis C virus；HDV：hepatitis D virus；HEV：hepatitis B virus；EB：epstein-barr virus；CMV：Cytomegaoviyns；HIV：humanimmunodeficiency virus；PEG-IFNa：pegylated interferon alpha；LAM：1amivudine；ADV：Adefovir；ETV：Entecavir28研究论文讨 论HBV的自然感染病程分为四期：第一期为免疫耐受期；第二期为免疫清

35、除期；第三期为低病毒复制期，第四期为e抗原阴性CHB期【6】，有学者认为还包括第五期即HBsAg阴性期【331。第一期由于缺乏免疫应答，一般持续时间较长，表现为血清HBV DNA、HBeAg和HBsAg均阳性。第二期由于免疫功能的激活，HBV DNA的复制减少，部分HBeAg、HBsAg开始被清除，当HBeAg变为阴性时即标志着进入第三期，这一期t-IBeAg发生血清学转换，但HBV DNA、HBsAg仍检测得到。第四期HBV仍在复制，但HBeAg已检测不到，这可能是因为HBV发生了突变。第五期HBeAg及HBsAg均检测不到，此期HBV DNA也检测不出，进入这一期意味着肝炎活动消失，又称为

36、CHB治愈，国内外指南都将HBsAg阴转及血清转换作为抗HBV治疗的终点6,81。HBsAg阴转及血清转换作为CHB治疗的理想目标，其在各项指南中的数据有所差异，多数研究认为，HBsAg阴转率为31 17之间6,71。目前抗HBV治疗主要作用于免疫激活期和低病毒复制期来实现抑制或清除HBV，减少肝脏炎症活动，延缓疾病进展，降低肝硬化及HCC发生率，提高患者的预后及生活质量。CHB难以完全治愈的最根本原因是HBV在体内的长期持续复制。尽管大量的优化治疗方案被提出并应用，目前CHB的治疗仍难以达到令人满意的效果。一些关于接受IFN或是NAs进行抗HBV治疗的研究通过长期随访发现患者得到的持续应答率

37、并不太高134，其中最可能的原因为抗HBV药物长期应用导致耐药性的产生。抗HBV药物包括IFN和NAs两类共七种351，两类药物作用靶点并不相同。NAs已被证实能实现持续的病毒学抑制，其通过竞争性抑制邶V DNA多聚酶的活性可直接抑制船V DNA的复制，能强效、快速抑制邶V复制，改善肝组织炎症和坏死，抗病毒能力强，耐受性较干扰素类好，但需要无限期的延长用药疗程，是临床停药的难点，且停药后抗病毒效应难以持久，易出现反跳，长期应用也存在耐药的风险361。IFN的作用机制为直接抗病毒作用和对HBV感染的肝细胞的细胞免疫反应的放大【37】，前者通过经信号通路产生的多种抗病毒蛋白能作用于HBV复制、转录

38、的多个环节，抑制船V DNA的合成，后者通过调节机体免疫功能，提高特异性T细胞的功能发挥抗病毒作用，因而PEGIFNa具研究论文有双重抗病毒作用。其停药后的抗病毒效应较NAs更持久，但IFN有一定的副作用。PEGIFNa和NAs-者的免疫调节活性和持续性抑制皿V复制的互补功能的实现可能是启动特异性免疫反应从而实现HBsAgN转或血清学转换的最重要原因。鉴于抗HBV药物疗效有限，单药治疗局限性更加突出，两类药物作用机制及作用靶点的不同使得IFN禾INAs_者联合治疗存在发生协同效应的可能。因而许多学者都在探索联合用药的可行性，希望借以提高抗HBV的疗效，减少和延迟耐药发生。Marcelin等【3

39、8】将最适合进行联合治疗抗HBV药物应具有的特点作出如下归纳：(1)应都具有HBV DNA复制过程中不同的作用位点；(2)应分别具有潜在的抗病毒效力；(3)应该在一个有限的治疗时间内能够诱导一个持续的应答；(4)都有良好的安全性。有学者认为IFN与NAs联合疗法在抑制船V复制方面应具有协同作用，但这一观点在临床研究中未得到广泛证实，而且在应用IFN与NAs联合疗法还是IFN单药疗法更佳的问题上尚存在争议。基于此，本研究分别将PEGIFNa和NAs联合疗法与PEGIFNa单药疗法进行对比，并将PEGIFNa为基础的疗法与NAs单药疗法进行对比，通过纳入的15篇研究，对随访结束时的HBsAgN转率

40、及血清学转换率等指标进行了比较。本研究中PEGIFNa为基础的疗法获得的HBsAg阴转率及血清学转换率均高于NAs单药疗法，因此，可以肯定在HBsAg阴转及血清学转换方面PEGIFNa为基础的疗法显著优于NAs单药疗法。另外，研究结果也提示PEGIFNa和ADV联合疗法治疗获得的HBsAg阴转率及血清学转换率与PEGIFNa单药治疗组相比无统计学差异(胗O05)，应用PEGIFNo【|和LAM联合疗法与PEGIFNa单药疗法相比，HBsAg阴转率及HBsAg血清学转换率均无明显差别。尽管目前有学者倾向于采用PEGIFNot与NAs联合疗法以期获得更高的HBsAg阴转率甚至是HBsAg血清学转换

41、率，但本研究分析的结果并不支持这一观点。本研究中，PEGIFNa和NAs联合疗法与PEGIFNa单药疗法在HBsAg阴转率及血清学转换率方面获得了相似的结果。因此，PEGIFNa和NAs联合疗法治疗CHB患者在24周到52周疗程内并不能提高HBsAg阴转率或者HBsAg血清学转换率。此外，PEGIFNa和NAs联合疗法还会加重病人的经济负担，这可能是目前PEGIFNcz和NAs联合疗法较少的原因之一。值得注意的是，PEGIFNa和ADV联合疗法与PEGIFNa单药疗法获得的HBsAg血清学转换率分别研究论文为86和O，(OR=544，95CI(O91324)，P=006)，二者之间无统计学差异

42、(尸005)，但是P值比较低，与O05比较接近，这很可能是由于联合治疗组与单药治疗组的研究例数较少造成的，有待扩大样本进一步验证。PEGIFNct与NAs联合疗法获得的HBsAg阴转率与HBsAg血清学转换率并不优于PEGIFNa单药疗法，这可能与宿主的基础特征的差异，开始抗病毒治疗的时机的不同以及抗病毒治疗前宿主的免疫状态有较大关系。Matthews等【39】对PEGIFNa治疗的t-IBVHIV重叠感染者进行长期随访，发现合并HIV感染的患者经PEGIFNa的治疗，由于免疫功能缺陷，大量CD4+T细胞被消耗，不易发生I-IBsAg阴转，随着CD4+T细胞数量的升高，船sAg血清学转换率也随

43、之升高，这可能是与CHB患者长期免疫功能低下有关40】，HBVHIV合并感染的患者由于病毒的作用免疫功能进一步被破坏，患者的免疫功能极差，PEGIFNa发挥免疫调节作用，使患者的CD4+T细胞数量有所回升，随着CD4+T数目的提高，HBsAg血清学转换率也随之上升，该研究中HBsAg血清学转换率高达13，远高于一般药物所能达到的比例。因此推测HBsAg的阴转或者血清学转换与宿主的免疫状态密切相关，免疫力的提高有助于HBsAg的清除。本研究中，与NAs单药疗法相比，PEGIFNa为基础的疗法在HBsAg阴转及血清学转换方面均获得了更好的结果，且两组间差异具有统计学意义(尸60的患者HBsAg年清

44、除率分别为163，207，264和429，即HBsAg年清除率在一定范围内随着年龄的增加而增大，说明较大的年龄发生HBsAg清除的几率更大。Yeh等【101也发现较大的年龄有利于清除HBsAg。Liu等19的研究还提到男性的HBsAg清除率更大。尽管如此，关于年龄、性别的预测作用目前仍存在争议。我国的HBV感染以母婴垂直传播为主，母婴传播方式感染HBV的患者，在幼年时期因免疫功能不完善长期处于免疫耐受状态，HBsAg滴度较高，随着年龄的增大，免疫功能的逐渐健全，免疫耐受状态也会打破，进入免疫清除期，HBV的清除率会相应增加，这可能是大多数患者发生HBsAg清除是年龄较大的主要原因。Someve

45、ld1研究HBeAg阳性CHB患者自细胞介素28B(Interleukin28 B，IL28B)附近的基因多态性与PEGIFN血清学应答的关系，发现IL一28B基因位于rsl2980275位点和rsl2979860位点的基因型除了对HBeAg血清学转换有较好的预测作用外，IL28B基因型还与HBsAg清除相关，该研究中18例发生了HBsAg清除的患者都为IL28B基因型，且rsl2980275从基因型较AG与GG基因型能获得更高的HBsAg清除率(AA VS AGGG：蛐贮347，95CI(1041348)，P=O042)。Cheng等针对甩ADPAl附近的rs3077和甩ADPB 1附近的rs9277535 2个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)进行了一项关于宿主遗传因素影响CHB患者HBsAg白发清除的病例对照研究，发现SNP可能与HBsAg自发清除相关。他的研究结果为IL一28B基因型位于rs9277535位点的非GG(GA、AA)基因型患者发生HBsAg自发清除的机率更高(OR=183，95CI(104321)，P=0034)，且GG基因型较GA基因型发生