金属-有机框架材料在药物传输系统中的应用(共5页).docx

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1、精选优质文档-倾情为你奉上文献综述 专业：化学工程与技术 姓名：苏方方 学号：3金属-有机框架材料在药物传输系统中的应用摘要：近年来，金属-有机骨架材料(MOFs)作为一种新型多孔材料，由于具有晶体的有序结构、可调孔道尺寸、高比表面积、结构新颖并且具有潜在的优良性能等特点，越来越引起人们的关注。MOFs 材料经常被用在催化、气体分离、药物传输、影像和传感、光电子和能量储存等领域。本文以金属-有机框架在药物传输系统方面的应用为重点进行综述，并对其未来的研究加以展望。关键词：金属-有机骨架材料(MOFs)、药物传输、应用金属-有机框架( MOFs) 是指由金属离子/团簇与具有一定刚性的有机配体分子

2、所形成的一维、 二维或三维等多孔晶态化合物 。由于 MOFs 的孔道常可在脱除其客体溶剂分子后保持稳定， 在 MOFs 材料的研究初期，将研究的重点主要集中在气体吸附和对分子的自组装过程的研究; 随着对MOFs 研究的深入，研究的重点逐渐由气体吸附扩展到磁学、光学、分离科学、催化及药物传送等热点研究领域。目前， 制约药物传递系统发展的困难之一就是载药量低， 而 MOFs 由于具有高度的多孔性和其内部的亲水亲油基团，而实现较高的载药量。此外，MOFs 可在非常广的范围内选择不同金属离子与各种有机配体进行络合，因此，将其用于药物载体时，可根据药物的性质，设计出具有不同孔道结构和化学特性的金属有机骨

3、架。这种材料与这种材料与其他载体相比，除具有载药量高外，还具有种类多样性、 结构可设计性与可调控性等优点。1、 MOFs材料的基本特性MOFs又名配位聚合物或杂合化合物，是利用有机配体与金属离子间的金属配体的络合作用自组装形成的具有超分子微孔网络结构的类沸石（有机沸石类似物）材料。1.1多孔性MOFs 大多数都具有永久性的孔隙，孔径约3.8-28.8nm，较小孔直径的Cu2( PZDC )2( DPYG)与典型的沸石的直径相当，大孔直径的代表性 MOFs是Zn4O( TPDC)。通过选择适宜结构和形状的有机配体就可以控制合成的 MOFs 孔的结构和大小，从而控制骨架的孔隙率和比表面积，得到适合

4、于不同应用要求的多孔材料。1.2 有较大的比表面积药物的载药过程主要由载体的吸附性决定，表面积是吸附药物总量的决定性因素。表面积大的载体利于容纳大量药物并可选择性的包裹高剂量或低剂量的药物。报道合成的晶体 Zn4O( BTB )2(MOF-177),比表面积4.5103 m2g 1，有超大空隙，能键合多环有机大分子。新一代多孔、大比表面积的 MOFs 将会有效提高载药量，给现代载药系统带来新的方向。1.3 具有不饱和金属配位点MOFs 在制备过程中，由于空间位阻等原因，金属离子除了与大的有机配体配位以外，还会结合一些小的溶剂分子来满足其配位数的要求，如水、乙醇、甲醇、DMF 等。另外，这些小分

5、子有时还以弱相互作用( 多为氢键) 的形式与有机配体结合。当合成的 MOFs 在高真空下加热一段时间后，这些小分子就会从骨架中排出，金属离子的配位就成不饱和状态，有机配体也具有了结合其它分子的能力，整个骨架就具有了碱性和酸性位。因此，排空了小分子物质的 MOFs 就具有了催化或载药等多种性能。1.4 结构的多样性金属离子和有机配体配位能力的多样性决定了MOFs 的结构多样性; MOFs 的结构还受到很多因素的影响，选择不同的制备条件也可能会获得不同结构的骨架; 因此，研究者们制备了各种各样的拓扑结构的 MOFs，如立正方体形、砖壁形、金刚石形、石英形、梯状、格子形等结构。从空间维数上看，MOF

6、s以有一维、二维和三维结构，其中以二维和三维结构居多。2、 MOFs 的制备羧酸以及含氮杂环配体与金属离子的反应活性很高，因此， MOFs 的合成多采用一步法， 将金属离子和有机配体自组装即成。常用的 MOFs 合成方法有两种: 扩散法和溶剂热法。 2.1 扩散法扩散法是指将金属盐、 有机配体和溶剂按一定的比例混合成溶液置一小玻璃瓶中， 再将小瓶置一加入去质子化溶剂的大瓶中，封住大瓶口，静置一段时间后即有晶体生成。该法的优点是条件温和、 操作简单、 容易得到质量较高的晶体用于测定; 缺点是过程耗时较长。 2.2 溶剂热法 溶剂热法是指有机配体与金属离子在溶剂中于适当的温度和自生压力下发生的配位

7、反应。该方法具有设备简单、 晶体生长完美等优点，是近年来研究的热点。此外还有表面活性剂法1 、 模板法2 、 离子液体热、 微波和超声波等方法。目前，绝大多数文献还是采用溶剂热法3 ，且多采用芳香羧酸， 如吡啶二羧酸、对苯二甲酸，或咪唑、 三氮唑等具有共轭结构的配体和过渡金属( 主要为第一过渡金属离子) 配位体进行合成。反应条件包括浓度、温度、 pH 等对 MOFs的组成和结构有着重要的影响， 甚至可能在 MOFs 的形成过程中起到决定性的作用。3、MOFs 在载药中的应用用作药物载体的材料首先需要满足其在机体内的低毒性，其次还要保证良好的生物兼容性。MOFs材料由于具有高的药物负载量、生物兼

8、容性以及功能多样性，因此成为可以广泛应用的药物载体。法国 Frey 研究小组4在2006年首次报道了 MIL-100 和 MIL-101作为药物布洛芬载体的应用，每克MOFs 材料分别可以负载0.347g和1.376g布洛芬，两者的负载量的差异主要是由于材料的孔尺寸不同导致的。MIL-101 具有更大的五边形和六边形的孔径，因而更适合布洛芬分子的进入; 而 MIL-100的孔径较小阻碍了药物的进入。MIL-100的起始缓释时间为2 h，完全缓释时间为3d，而MIL-101为8 h和6 d，优于MIL-100。但由于材料的金属中心为铬元素，因此限制了它的应用范围，也许可以以MIL- 101( F

9、e) 作为替代，从而具有更广阔的应用前景。2008年，他们5还报道了MIL- 53( Cr，Fe) 作为布洛芬药物载体的应用，它们均可吸附 20% ( 质量分数) 布洛芬，表明负载药物量与材料的金属中心无关。在生理条件下，由于材料框架在高温下的扩展性使得材料的孔径与药物间进行了最优匹配与作用，因而不但满足零级药物释放动力学，并且药物的完全缓释时间也长达3周，说明 MIL-53表现出了良好的药物负载性能。多数 MOFs 材料的尺寸均不符合使药物在生物机体循环系统内更好的运输的要求， 因此设计纳米级 MOFs 材料既可以满足以上需求，又可以提高药物的药代动力学性能。2010年,制成了无毒的纳米范围

10、的 Fe-MIL-100和Fe- MIL-101-NH2等一系列铁羧酸化物合成的MOFs，并应用于载药和成像6。在生物学应用方面，为防止粒子间的相互聚集，将纳米范围的 MOFs粒子用多种聚合物包衣( 如 PEG) 。Fe-MIL-100经过体37、7d 孵化后发生降解。Fe- MIL-100 在雌性小鼠的体外急性毒性试验中，最大剂量为 220 mgkg1 时表现为低毒。其低毒性为免疫和炎性反应伴有的可逆行的体重增加， 并可在注射 13 个月内自行恢复。两亲性抗肿瘤药物白消安( Bu) 的载入是通过简单的浸泡法，即将 Fe-MIL-100浸泡在饱和的药物溶液中，其载药量高达25% ，并可避免毒性

11、有机溶剂在化疗中的使用，从而降到了小剂量药物产生的肝毒性。孔道中分子状态的白消安的活性与未包裹的相同。用相似的方法，Fe-MIL-100也可作为齐多夫定( AZT-TP) 、西多福韦( CDV) 和多柔比星( Doxo) 的载体材料并因其分子具有海绵状而达到高载药量。MIL-53 由于孔径比 AZT-TP 小， 易产生突释现象， 而AZT-TP、CDV 和 doxo 在 Fe-MIL-100中的释放有显著改善。在体外抗 HIV 实验中，与 200 nmolL 1 AZT 或AZT-TP 相比，包裹的 AZT-TP 表现出明显的抗HIV 活性。在所有情况下，Fe-MIL-100在载药能力和控制药

12、物释放能力方面胜过其他多孔铁羧酸类MOFs。2009年，将Fe-MIL-101-NH2 用于载药和成像，粒子中氨基组份的存在允许生物相关组份产生共价键的连接7 。其将含有 NH2 基功能团的MIL-101( Fe) 纳米粒子作为 ESCP( 顺铂的前药) 前药的载体，其最高载药量达到 12.8% 。然而，这种纳米粒子在37 的 PBS 缓冲液中不稳定且降解过快，为控制药物的释放，在其外面包裹一层薄薄的硅层。由此，BODY 和 ESCP 的载药粒子在37 的PBS 缓冲液中的半衰期分别降至 16、14 h，而未包衣的半衰期分别为2.5 h。体外细胞实验表明其有效性与顺铂相同，对癌细胞 HT-29

13、有一定的毒性。近年来，MOFs 在传统的 MIL 系列基础上，产生了多种新型结构。文献8 用溶剂热法制备3 个同分异构体的纳米管网状 MOFs 结构Mg3 ( H2O) 4( 5-aip) 2 ( 5-Haip) 2 4DMA，并将5-氟尿嘧啶( 5-FU) 和布洛芬( IBU) 作为模型药物， 其载药量分别为 21.06% 、16.49% 。体外释放性试验表明:载 5-FU 的载体在 6 h 内最初的快速释放率为83.8% ，IBU 在 8 h 内的 释放率为87.77% 。与MOFs( 如 MIL-53 和 MIL-1015c) 作为载体相比，具有更高的释放速率。4、 展望金属-有机框架作

14、为一种新型的药物载体， 在生物医药领域有着广阔的应用前景。但尚存一些不足: 如生物相容性的不确定性; 制备过程中采用有机溶剂易造成残留; 有的释药过程存在突释现象; 影响载药量的因素较多( 包括粒子的孔径、 表面积和孔体积等不能精确控制等) ; 与其他载体材料相比， 还处于起步阶段，目前研究多集中在体外，在体内的研究还有待加强。参考文献1 Taylor K， Jin A， Lin W Surfactant-assisted synthesis of nanoscale gadolinium metal-organic frameworks for potential multimodal im

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16、120.5 Horcajada P， Serre C， Vallet eg M， et al Metal-organic frameworks as efficient materials for drug delivery JAngew Chem Int Ed，2006，45( 36) : 5974 59786 Horcajada P， Chalati T， Serre C，et al Porous metal organic framework nanoscale carriers as a potential platform for drug delivery and imaging

17、J Nat Mater，2010，9( 2) : 172 1787 Taylor-Pashow KML，occa JD，Xie Z，et al Postsynthetic modifications of iron -carboxylate nanoscale metal -organic frameworks for imaging and drug delivery J J Am Chem Soc，2009，131( 40) : 14261 142638 Wang HN，Meng X，Wang XL Auxiliary ligand induced structural allomorphism in nanotubular microporous metal -organic frameworks based on discrete magnesium clusters J Dalton Trans，2012，41: 2231 2233专心-专注-专业