第6节--疾病对药物作用的影响(共9页).docx

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1、精选优质文档-倾情为你奉上第六节 疾病对药物作用的影响疾病可使机体生理状态发生一系列变化，在不同疾病情况下，药物作用可以有量上甚至质上的不同。这些疾病一方面可使药物在体内的吸收、分布、生物转化和排泄等发生变化，导致药动学改变；另一方面会使某些组织器官的受体数目和功能发生变化，改变机体对相应药物的敏感性，增强药物不良反应甚至是改变药物作用的性质，导致药效学的改变。因此，临床应用药物时，应考虑到疾病对药物作用的影响，通过调整给药剂量、给药间隔、持续次数及改变给药途径等方法，充分发挥药物的治疗作用，避免引起严重的不良反应。一、肝脏疾病对药物作用的影响（一）对药动学的影响 肝功能障碍时，药物的吸收、分

2、布、代谢、排泄等各环节均受到不同程度的影响。1吸收 首过效应（first-pass effect）又称第一关卡效应，即口服药物在胃肠道吸收后，首先要经过门静脉到肝，大部分药物被破坏灭活再进人体循环，使进入血液循环的有效药量大大减少。当有门脉吻合或肝内血管之间形成侧支循环时，可导致口服药物直接进入体循环，降低药物原有的首过效应；在慢性或严重肝病时，由于有效肝血流量降低，也可使一些口服药物肝脏首过效应减少，生物利用度提高，血药浓度上升，如水杨酸类、利多卡因、氯丙嗪、吗啡、哌替啶、丙氧酚 丙氧酚（propoxyphene）又叫右丙氧酚：是常用的阿片类止痛药之一，用于治疗轻度至中度疼痛，与其他镇痛药相

3、比，右丙氧酚有起效快的特点。、喷他佐辛、哌甲酯 哌甲酯：本品为，直接兴奋延脑呼吸中枢，作用较温和。适用于呼吸衰竭和各种原因引起的呼吸抑制。、异丙肾上腺素、可乐定、维拉帕米、普萘洛尔、阿普洛尔、氯美噻唑 氯美噻唑：具有镇静、催眠、抗惊厥作用。口服吸收迅速而完全，有首过效应。肝脏代谢，肾脏排出。血浆t1/2为78小时。适用于治疗精神焦虑性失眠或老年性失眠，亦可用于治疗酒精或药物成瘾的急性戒断症状。静注用为癫痫状态和子痫前期毒血症的催眠剂和抗惊厥剂。等。2分布 药物进入血液后，多数能不同程度地与血浆蛋白结合，肝病尤其是在严重肝功能不全时，因肝脏蛋白合成减少或血浆中脂肪酸、尿素及胆红素等内源性抑制物的

4、蓄积，使血浆白蛋白减少，药物血浆蛋白结合率降低，原来结合率高的药物，游离型明显增加，但只在伴有药物消除减慢时肝病引起的血中游离型药物浓度的增高才可能造成毒剧反应，此时用药应谨慎，注意减量或从小剂量开始，并加强监护。低蛋白血症患者使用药物，由于扩散到组织中的药量增加，组织分布容积增大，血液中总血药浓度降低，不利于满足菌血症或败血症的患者必须在血液中发挥药物杀菌或抑菌作用的治疗要求。3代谢 药物在体内代谢后水溶性增高，易从肾脏排出体外。肝脏是药物在体内代谢的主要器官，肝功能障碍时，对机体的药物代谢产生影响。一般来说，药物代谢受影响的程度与肝脏疾病的严重程度成正比。影响药物在肝脏代谢的因素很多，如肝

5、药酶活性、肝血流量、有效肝细胞总数、门脉血液的分流、胆道的通畅与否、肝细胞对药物的摄取和排泄功能等，其中以肝药酶活性和肝血流量的影响较为明显。慢性肝炎和肝硬化患者，肝脏内微粒体酶合成减少，细胞色素P450含量降低，可减慢许多药物的代谢，一般均使药物清除半衰期增加；除了肝病的影响外，其他因素也可以通过影响肝药酶的活性而影响药物的代谢，如肾脏疾病、遗传或环境因素、胆汁排泄障碍、肝肠循环、药物相互作用、性别年龄、饮食、肺部急性疾患所致低氧血症造成肝药酶的氧化代谢功能减弱、哮喘所致的慢性低氧血症引起的代偿性肝药酶活性增加等。人体组织脏器的血流量分布以肝最多，药物吸收后，往往在肝脏迅速达到较高浓度，在慢

6、性或严重肝病时，由于有效肝血流量降低，可以减弱对药物的灭活，此外休克和心衰时，肝血流量降低，对于这类患者应用肝灭活的药物时，须酌减用量；而边缘性高血压 边缘性高血压：在诊断成立之前，常有一或长或短的过渡时期，可以是几个月甚至几年，此时血压数值有时在正常范围以内，有时略高于正常。开始时，血压正常的居多，高于正常的较少；逐渐地，血压正常的较少，而高于正常者较多；对于这种临界状态，我们常称为边缘性高血压。、甲亢使肝血流量增加可加速药物代谢。4排泄 肝脏疾病、胆道阻塞或肺部疾患所致的肝缺氧，将阻碍药物经胆汁排泄，致血浆内药物总浓度升高，如红霉素、利福平、四环素、地高辛、螺内酯、及甾体激素等。很多分子量

7、小于300的药物或其代谢物，可以从胆汁排泄。药物的肝肾排泄有相互代偿现象。（二）对药效学的影响 绝大多数药物在机体内主要通过与靶细胞上的受体结合产生药理效应，而体内各种组织上的受体不是固定不变的，大量临床资料表明，当肝脏等重要脏器病变时，由于影响了机体代谢、内环境等，会使其他组织的药物受体数目和敏感性发生改变，影响药物疗效。如肝硬化患者，受体有下调现象；肝病患者体内氨、甲硫醇 甲硫醇：其毒作用类似硫化氢。吸入甲硫醇蒸气后，可引起头痛、恶心及不同程度的麻醉作用；高浓度的蒸气，可产生呼吸麻痹而死亡。本品对眼睛、皮肤、黏膜和上呼吸道有强烈的刺激作用。可对肝肾产生损害。及短链脂肪酸等代谢异常，使脑代谢

8、处于非正常状态，大脑神经细胞对药物的敏感性几乎都增加，甚至诱发肝性脑病 肝性脑病（HE）：又称肝性昏迷，是严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的综合病征，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。有急性与慢性脑病之分。；肝细胞损伤，降低血浆假性胆碱酯酶 胆碱酯酶（cholinesterase）：是一类糖蛋白，以多种同功酶形式存在于体内。一般可分为真性胆碱酯酶和假性。真性胆碱酯酶也称（acetylcholinesterase），主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动神经突触后膜的皱摺中聚集较多；也存在于内和红细胞中。此酶对于生理浓度的Ach作用最强，特异性也较高。一个酶分

9、子可水解310分子Ach，一般常简称为胆碱酯酶。假性胆碱酯酶广泛存在于、血浆、肝、肾、肠中。对Ach的特异性较低，假性胆碱酯酶可水解其他胆碱酯类，如琥珀胆碱。水平，延长去极化型肌松药琥珀胆碱 琥珀胆碱：为去极化型（松弛药）。作用快，持续时间短，其肌松效能为筒箭毒碱的1.8倍。本药静注后首先引起短暂的，一分钟内即出现肌松作用，通常从颈部肌肉开始，逐渐波及肩胛，腹部和四肢。2分钟时作用达高峰，通常于5分钟内作用消失。如需长时间的肌松作用可以采用持续达到。本药去神经节阻断作用，常用剂量不引起组胺释放，但大剂量仍可能使组胺明显释放，而出现、血压下降或过敏性休克。也可致减慢及心律失常。临床常用于全麻下气

10、管内插管，也用于的检查，或电休克惊厥等。的作用，由于体内乙酰胆碱量增高，减弱非去极化型肌松药筒箭毒碱 筒箭毒碱：是南美印第安人用数种植物制成的植物浸润中提取的生物碱，右旋体具有活性，该药1942年首次用于临床，是临床应用最早的典型非型。该药口服难吸收，后4-6min起效，快速运动肌如眼部肌肉首先松弛，而后出现四肢、颈部、躯干肌肉松弛，继之松弛，出现，如剂量加大，最终可致，病人呼吸停止。肌肉松弛恢复时，其次序与肌松时相反，最快恢复。临床上可用于麻醉辅助药，如和胸腹手术等。本品还具有阻断和释放作用，可引起心率减慢、血压下降、和增加等。大剂量引起呼吸肌麻痹时，可进行人工呼吸，并用对抗。为、和严重。现

11、临床上已较少使用筒箭毒碱，而、等非除极化性在临床实验较多。值得注意的是，除极化肌松药如对非除极化型肌松药筒起，临床上不宜短期内合用。、泮库溴铵 泮库溴铵：为较长效非去极化型肌松药。化学结构上属雄甾烷衍生物，但无雄激素样作用。其肌松作用类似筒箭毒碱，但强度要强5倍。静脉注射后起效快，1分钟出现肌松，23分钟达高峰，持续约100-120分钟。 在体内20%经肝代谢，40%由肾排出，40%由胆汁排泄。 本品无神经节阻滞作用，不促进组胺释放。治疗剂量时对心血管系统影响较小，很少通过胎盘，对胎儿几无影响。较大剂量时可使心率加快，心收缩力减弱，外周阻力增加等。 主要用作外科手术麻醉的辅助用药（气管插管和肌

12、松）。的作用。、肝脏疾病对药物作用的影响有两方面：一方面主要有肝灭活的药物作用会加强，如利多卡因、哌替啶、普萘洛尔、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱、氢化可的松、泼尼松龙、甲苯磺丁脲、氨苄西林、氯霉素、林可霉素、异烟肼和利福平等。另一方面，某些药物必须先经过肝药酶催化转变为活性形式才能发挥作用，肝病时则药效降低，如可的松、泼尼松和维生素D3等。（三）肝病患者的药物应用 肝病时许多药物消除速率减慢，血药浓度升高，但一般不超过正常血药浓度的2-3倍，在受体敏感性未增加，肾脏排泄功能正常时，对于多数有效治疗血药浓度范围大的药物一般不会引起临床效应和不良反应的较大变化，何况正常人之间也有可能存在如此范围的个体

13、差异，但对于那些有效治疗血药浓度范围窄、毒性大或对肝脏有损害的药物，使用应慎重。1慎重选用药物 评价应用药物的益处和风险，益处大于风险时方可使用。慎用经肝脏代谢且不良反应多的药物，尽量用主要经肾脏消除的药物；禁用或慎用可诱发肝性脑病的药物；禁用或慎用经肝脏代谢活化后方起效的药物；禁用或慎用肝毒性药物，避免肝功能的进一步损害，在所有药物性肝病中，抗生素所致者居首位，其次是抗肿瘤药物，磺胺、异烟肼等化学抗菌药，肝功能不全时药物在体内滞留时间延长，对肝的毒性也更大。2注意给药方式 了解药物在肝病时的药代动力学和药效学的改变，注意降低剂量、延长给药时间或从小剂量开始，小心逐渐加量，必须使用有效血药浓度

14、范围窄、毒性大的药物或对肝脏有毒性的药物时应进行血药浓度监测及严密的生化监护，结合用药经验和血药浓度监测结果来调整用药和用量。肝脏疾病时控制使用的药物见表4-2-11。表 4-2-11 肝病患者控制使用的药物肝脏损伤情况药物控制状况调整方案肝病口服降糖药（甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、苯乙双胍）；甲基多巴；双醋酚汀；口服避孕药（有妊娠胆汁淤积史者禁用）；乙酰唑胺 乙酰唑胺：本品为碳酸酐酶抑制剂。在肾小管上皮细胞、胃黏膜、胰腺细胞、眼睫状体上皮细胞、红细胞和中枢神经细胞中均有碳酸酐酶的分布。该酶的主要功能是促进CO2和H2O结合为碳酸，并使碳酸再解离为H+与HCO3-。本品为碳酸酐酶抑制剂。在肾小管上皮

15、细胞、胃黏膜、胰腺细胞、眼睫状体上皮细胞、红细胞和中枢神经细胞中均有碳酸酐酶的分布。该酶的主要功能是促进CO2和H2O结合为碳酸，并使碳酸再解离为H+与HCO3-。当碳酸酐酶的功能被抑制时，任何需要矿和大量而连续供应的功能活动均受到影响，如：肾小管近曲小管内的碳酸酐酶被抑制，H+的产生减少，H+与Na+的交换减慢，Na+重吸收减少，Na+、H2O与重碳酸盐排出增加，因而产生利尿作用，排出碱性尿。但利尿作用很弱，且长期服用会导致耐受性的发生，故目前很少单独用于利尿，然而，它对于伴有水肿的子痫患者则有良好的利尿降压作用；眼内各部组织（如睫状体、视网膜、晶体)均有碳酸酐酶的存在，患青光眼时，睫状体上

16、皮内碳酸酐酶的活性增高，眼压上升。本品抑制睫状体上皮细胞内碳酸酐酶的活性，使眼压下降。 本品具有类似磺胺结构，口服吸收良好。服药后30分钟即能影响尿液的pH，11.5小时开始降低眼压，tmax为24小时，作用持续812小时。t1/2约为36小时。绝大部分药以原形由肾小管分泌，服用量的80%在812小时内排出， 24小时可完全排尽。用于治疗青光眼、心脏性水肿、脑水肿，亦用于癫痫小发作。；口服抗凝药慎用慢性肝病晚期肝腹水 俗称肝腹水：正常人内有少量的游离腹水，一般为50毫升左右，起着维持脏器间润滑作用，当腹腔内出现过多游离液体时，称为腹水。肝硬化腹水是一种慢性肝病。由大块型、结节型、弥漫型的肝细胞

17、性变，坏死、再生；再生、坏死，促使组织纤维增生和瘢痕的收缩，致使肝质变硬，形成。肝硬化肝功能减退引起门静脉高压，导致脾肿大，对蛋白质和维生素的不吸收而渗漏出的蛋白液，形成了腹水症。保泰松；甘珀酸 甘珀酸：本品能增加胃粘膜的粘液分泌，减少胃上皮细胞的脱落，能在胃粘膜细胞内抑制胃蛋白酶原，在胃内可与胃蛋白酶结合，抑制酶的活力约50%，从而保护溃疡面，促进组织再生和愈合本品还通过刺激肾上腺或增强内源性皮质激素的作用而呈现抗炎作用。本品大部在胃中吸收，胃内 pH2时，吸收减少有肠肝循环，主要自粪便排泄99%以上与血浆蛋白结合，血浆中治疗浓度为 10100g/ml临床主要用于治疗慢性胃溃疡，对不宜手术和

18、不能卧床休息的患者尤为适用对十二指肠溃疡疗效略差；凝胶或糖锭用于口腔溃疡轻度肾上腺皮质功能不全病人也可试用本品治疗及其他含钠药物；噻嗪类利尿药；呋塞米；氯噻酮；依他尼酸钠慎用利尿药剂量不宜过大，宜用保钾利尿药，缺钾者使用KCl补钾严重肝病四环素；依托红霉素；利福霉素；两性霉素B；灰黄霉素；新生霉素；异烟肼；对氨基水杨酸；磺胺类；对乙酰氨基酚；阿司匹林；氨基比林；吲哚美辛；丝裂霉素；放线菌素D；氟尼嘧啶等抗癌药禁用严重肝病且有肝性脑病先兆 抑制大脑和呼吸中枢，造成缺氧的药物可诱发肝性脑病，如地西泮；氯氮卓；巴比妥类；水合氯醛；亲神经安定剂；麻醉剂；镇痛药（吗啡、哌替啶、芬太尼、可待因）酒精；乙醚

19、；氟烷类；氯丙嗪；异丙嗪；甲喹酮；单胺氧化酶抑制剂（苯乙肼、异卡波肼）；氯霉素；红霉素；新霉素（口服）；卡那霉素；庆大霉素；羧苄西林；头孢菌素族禁用选用奥沙西泮或劳拉西泮并从小剂量开始慎重给药可试用氯苯那敏等抗组胺药使用小剂量非镇静的三环类药物，如普罗替林 普罗替林：选择性抑制中枢和外周NA摄取，对5-HT系统几无影响，与其他三环类抗抑郁药相比，拮抗1受体、H1受体和M受体的作用较弱。镇静作用较弱，可缩短REM睡眠，但延长深睡眠。口服易吸收，分布广泛，血浆蛋白结合率为90%以上，半衰期为5492h。主要用于治疗抑郁症，发挥疗效需23周。二、肾脏疾病对药物作用的影响（一）影响药物肾脏排泄量的因素

20、 肾不仅是一个重要的内分泌器官，也是人体主要的排泄器官，其生理功能主要是排泄代谢产物及调节水、电解质和酸碱平衡，维持机体内环境稳定。药物可经肾脏、胆道、乳腺、肠液、唾液、汗腺或泪腺等排出，以肾脏途径最为重要。1肾小球滤过率( GFR)的改变 急性肾小球肾炎 急性肾小球肾炎：是以急性肾炎综合征为主要临床表现的一组原发性肾小球肾炎。其特点为急性起病，血尿、蛋白尿、水肿和高血压，可伴一过性氮质血症，具有自愈倾向。常见于链球菌感染后，而其他细菌、病毒及寄生虫感染亦可引起。(AGN)及肾脏严重缺血时，肾小球滤过率明显减低，使主要经肾小球滤过的药物血药浓度和药效相应增加；低蛋白血症 蛋白质营养不良：又称水

21、肿性营养不良或低蛋白血症。本病好发于6个月至5岁之间的儿童，尤为断奶时及断奶前后的婴儿，成人和老人少见。轻型病例大多发生在60岁左右的人。因蛋白质严重缺乏引起典型的皮肤和毛发变化、生长迟滞、智力发育障碍、低蛋白血症、肌肉消瘦、水肿、脂肪肝和腹部膨隆等。时，药物的血浆蛋白结合率降低，使活性的游离型药物浓度增高，药物的滤过排泄增多；肾病综合征 综合征（NS）：可由多种病因引起，以肾小球基膜通透性增加，表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、高度、的一组临床症候群。时，肾小球滤过膜完整性破坏，无论结合型或游离型药物均可滤出。2肾小管分泌功能的改变 肾小管可主动排泌药物，这种主动排泌不受药物与血浆蛋白结合的限制

22、。主动排泌弱酸性和弱碱性药物的分泌通道不同，但在同类排泌通道中缺乏底物特异性，即各种有机酸（包括内源性与外源性）均可通过弱酸排泌通道而排泌入肾小管腔，相互可发生竞争性抑制，合用主动排泌的有机酸或有机碱类药物时，应当警惕主动排泌的竞争性抑制作用，尤其是那些血药浓度治疗范围窄的药物，更应谨慎地调整剂量和给药方案。3肾小管重吸收功能的改变 肾小管重吸收主要按简单扩散方式进行，受尿液pH及尿流速度的影响较大。尿液pH 降低，弱碱性药物解离增多，重吸收减少，排泄增多；反之，尿液pH 升高，弱酸性药物解离增多，排泄增多。肾病患者尿浓缩功能降低，尿流速率增加，尿液稀释不但降低了药物扩散的浓度梯度，也减少了药

23、物扩散的时间，药物排泄增加。（二）肾病时的给药方案调整1选药的注意事项(1)避免或慎用肾毒性药物：如加重原有肾功能不全的氮质血症的四环素、皮质类固醇；有直接肾毒性的各种重金属盐、造影剂、顺铂、水杨酸盐、对乙酰氨基酚、头孢噻啶、氨基苷类抗生素、两性霉素B、多黏菌素、多西环素、碳酸锂、甲氧氟烷等；易引起肾免疫性损伤的肼屈嗪 肼屈嗪：用于肾型高血压及较高的病人。单独使用效果不甚好，且易引起副反应，故多与、或合用，以增加疗效。、普鲁卡因、异烟肼、吲哚美辛、青霉素、头孢噻吩、苯唑西林等，必须选用时，应选用半衰期短的药物，尽量避免选用长效制剂，有些可采用间歇疗法（如镇痛药）。(2)原形或活性代谢产物主要从

24、肾脏排出的药物须减量或延长给药间隔：如巴比妥、氨基苷类、青霉素、头孢菌素、磺胺类、利福平、噻嗪类利尿药、呋塞米、螺内酯、依他尼酸、对氨基马尿酸（肾功能诊断剂）、二羟丙茶碱、丙磺舒 丙磺舒：主要在发作间期和慢性期使用以控制高血症，适用于增高、肾功能尚好、每天尿酸排出不多的病人，也用于噻嗪类利尿剂所致或有发生痛风危险的高尿酸血症的治疗，一般不作为癌症治疗所致高尿酸血症的辅助治疗。由于本品可抑制及头孢菌素类从中排泌，增加它们的血药浓度，故可作为一些需维持长期高浓度青霉素和头孢菌素血浓度的疾病的辅助治疗，如亚急性感染性心内膜炎、等。、别嘌醇 别嘌醇：主要在痛风发作间期和慢性期使用，适用于生成过多、对排

25、尿酸药过敏或无效，以及不宜使用排尿酸药物（如有肾功能不全）的原发性和继发性痛风病人，以控制。本药也可与排尿酸药合用，以加强疗效，特别适用于严重而肾功能尚好的病人。、水杨酸盐、非甾体抗炎药、丙氧酚、哌替啶、甲氨蝶呤、磺酰脲类、地高辛、普鲁卡因胺 普鲁卡因胺：用于阵发性心动过速、频发早搏（对室性早搏疗效较好）、心房颤动和心房扑动，常与奎尼丁交替使用。、硝普钠 硝普钠：本品为一种速效和短时作用的血管扩张药，对动脉和静脉均有直接扩张作用，但不影响子宫、或的收缩；改变局部血流分布不多。 血管扩张使周围血管阻力减低，因而有降血压作用。血管扩张使前、后负荷均减低，心排血量改善，故对有益。后负荷减低可减少瓣膜

26、关闭不全时和的阻抗 而减轻反流。适应症状用于高血压急症，如、高血压脑病、恶性高血压、手术前后阵发性高血压等的紧急降血压，也用于外科麻醉期间进行控制性降压；用于急性心力衰竭，包括。宜用于或瓣膜(或)关闭不全时的急性心力衰竭。(3)选用那些在较低浓度即可生效或毒性较低的药物：如强利尿剂中呋塞米毒性较依他尼酸钠低，尤其在肾衰竭时使用，增加剂量一般药效增加而不良反应较少增加；抗生素中可选用红霉素、青霉素、头孢菌素类（尤以第三代头孢菌素肾毒性更小）。(4)选用疗效易衡量判断或毒副反应易辨认的药物：如选用抗高血压药时，宜选用其剂量易通过测定血压降低程度来决定，副作用易辨认并在用药前即可预知的药物，一般不选

27、神经节阻断药，因其毒副反应复杂。(5)主要通过肝脏代谢的药物可用常用剂量：主要通过肝脏从体内清除仅有15%以下原形由肾脏排出的药物，肾衰对其影响较小，如地西泮、硝西泮、氯霉素、红霉素、克林霉素、华法林、肝素等。2剂量调整的方法 肾功能减退时，主要经肾脏排泄的药物消除能力降低，半衰期延长，如仍按常规给药，易造成蓄积而产生毒性反应。 (1)减少药物剂量：主要是维持量，对负荷量一般不作调整，首次给予正常剂量后，根据肾衰程度按正常间隔时间给予较小维持量，可按下式计算：肾衰时药物维持量=正常时血肌酐浓度（1.3mgdl）肾衰时血肌酐浓度正常时药物维持量此法使药物有效浓度保持时间较长，药效优于延长给药间隔时间法，但当肾功能严重损害时，即使每次给予较小剂量，也可能达到中毒水平，故当血肌酐大于10mg/dl时，用此法无参考价值。(2)延长给药间隔时间：推算公式如下：肾衰给药间隔时间=患者血肌酐浓度正常时血肌酐浓度（1.3mgdl）正常给药间隔时间此法使药物血浓度波动较大，维持有效血药浓度时间短而影响药效。(3)个体化给药方案：以上两种方法简便，适用于主要由肾排泄的药物，但未考虑年龄、体重、性别及肾外排泄等因素，准确性欠佳。对毒性大的氨基苷类抗生素、万古霉素、去甲万古霉素等进行血药浓度监测，制定个体化给药方案是最理想的方法。可按峰-谷浓度法估算剂量或按药动学方法计算给药剂量及间隔。专心-专注-专业