化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求(共28页).doc

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1、精选优质文档-倾情为你奉上关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知国食药监注20087号各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为落实国家局制定的整顿和规范药品研制、生产、流通秩序工作方案（国食药监办2006465号），严格审评审批化学药品注射剂、中药注射剂和多组分生化注射剂等安全性风险较大的3类品种。国家局组织制定了化学药品注射剂基本技术要求（试行）和多组分生化药注射剂基本技术要求（试行）（以下称技术要求），现予发布，请参照执行，并将有关事宜通知如下：一、国家局已受理但尚未批准注册的化学药品注射剂和多组分生化药注射剂应参照技术要求进行研究。二、已经批准注

2、册的化学药品注射剂和多组分生化药注射剂也应参照技术要求进行相关研究，并在申报再注册时提供相关研究资料。三、对已上市化学药品注射剂、多组分生化药注射剂进行仿制、改变剂型或者改变给药途径研究时，研究者应当慎重考虑已上市品种的研究基础。附件：1化学药品注射剂基本技术要求（试行）2多组分生化药注射剂基本技术要求（试行）国家食品药品监督管理局二OO八年一月十日多组分生化药注射剂基本技术要求（试行）多组分生化药是指原材料来源于人、动物的组织或者体液，或者通过发酵而来的非单一成分的药品。大多数该类产品的组成成分不完全明确，按照化学药品的质控方式很难控制其质量；并且动物来源、工艺条件的细小变化均有可能导致物质

3、基础的变化，而这些质量上的变化较难通过终产品的质量标准加以控制，从而可能会引发不可预测的不良反应。另外，部分已上市生化药的安全性和有效性尚不完全确切。因此，对多组分生化药注射剂，除考虑与普通化学药注射剂相同的问题之外，还应结合其特点进行研究。目前已有的多组分生化药均按化学药品管理，技术要求也基本与化学药品一致，但基于前述原因，现行化学药品的技术要求并未涵盖生化药在控制人畜共患病毒的传播、终产品的质量以及产品的安全性有效性方面的要求。因此，在参考生物制品的技术要求的基础上，并结合生化药审评中的实践起草了以下针对多组分生化药注射剂的技术要求。按照现行药品注册管理办法的规定，新申报的多组分生化药（包

4、括注册分类1和3）均已按照生物制品进行管理，故以下技术要求主要针对按照化学药品管理的注册分类2、5和6的多组分生化药注射剂。一、剂型及规格的合理性剂型的选择主要考虑药物的理化性质、稳定性和生物学特性，以及临床治疗的需要和临床用药的顺应性，此外，还要考虑工业化生产的可行性等因素。规格则是根据临床研究确定的用法用量，从方便临床用药、满足临床用药需要的角度设定，同时随着临床进一步的研究结果进行必要的调整。多组分生化药注射剂剂型的选择和规格的设定同样遵循上述原则，基本要求如下：1.剂型的合理性注射剂多数为静脉给药直接进入人体，其质量问题将导致严重的安全性后果，且多组分生化药物源自生物体，具有生物多样性

5、和来源不确定性的特点，其组成与工艺密切相关，严格意义上，工艺不同将导致药物的成分或比例不同，而上述不同难以用检测方法检出，故无论从质量控制还是无菌保证方面均较化学药品更困难，在开发多组分生化药注射剂时更应慎重考虑。注射剂通常包括大容量注射剂、粉针剂及小容量注射剂三种，多组分生化药注射剂应重点考虑无菌保证和质量稳定可控等，在研发过程中应遵循如下原则：（1）如主要成分在水溶液中稳定性良好，同时可耐受湿热灭菌，则适于开发成小容量注射剂或大容量注射剂。其采用的灭菌条件的无菌保证值应在6以上；对影响产品安全性的物质应在规范的方法学研究基础上进行有效的控制。如主要成分在水溶液中稳定，只是不能耐受常规的湿热

6、灭菌工艺，则不宜开发成大容量注射剂；如为临床必需的治疗用药品，则可开发成小容量注射剂，并须采用严格的无菌生产工艺，其无菌保证值应与粉针剂相当。小容量注射剂同样应对影响产品安全性的物质在规范的方法学研究基础上进行有效的控制。（2）如主要成分在水溶液中不稳定，则不宜开发成小容量注射剂或大容量注射剂，可以开发成粉针剂。粉针剂因不适于终端湿热灭菌，其无菌保证值低于湿热灭菌，通常为3。因此认为粉针剂的无菌保证水平不及采用湿热灭菌的小容量注射剂和大容量注射剂。粉针剂同样应对影响产品安全性的物质在规范的方法学研究基础上进行有效的控制。（3）对于由其他给药途径改为注射剂的品种，在充分分析开发注射剂必要性的基础

7、上，还应与现有剂型进行安全性、有效性、质量稳定可控性方面的比较分析，尤其要对影响产品安全性的物质，在数量和种类上与原剂型比较是否无明显增加，明确所改剂型的特点和优势，并对改变后的剂型进行相应的药学研究、药理毒理研究和临床试验。（4）如果改变上市产品的剂型（粉针剂、小容量注射剂、大容量注射剂互换），应有支持其变更的充分的试验依据，证明变更后的剂型在安全、有效和质量稳定可控性方面更具优势。但鉴于多组分生化药剂型变更后产品的质量可能发生变化，故应进行相应的药学研究、药理毒理研究和临床试验。2.规格的合理性应根据说明书中规定的用法用量，从方便临床用药、满足临床用药需要的角度设定制剂的规格。多组分生化药

8、规格的设定，除遵循“化学药品注射剂基本技术要求”中的一般原则外，还要重点关注不同规格产品中的主要成分的种类和比例应保持一致，并尽量以活性成分的量计算规格。二、制备工艺研究多组分生化药的组成、质量与原材料和制备工艺密切相关，同时生化药在控制人畜共患病传播方面有其特殊和严格的要求，仅靠成品的质量标准不能全面控制此类产品的质量，必须要结合起始原料和工艺过程的控制才能较有效地控制产品的质量，保证质量的一致性。因此起始原料的质量要求、工艺过程、原液（或原料药）的质量控制均属于质量控制的一部分，应将原材料控制、工艺过程控制和原液（或原料药）的质量控制作为质量标准的一部分纳入质量控制体系，以尽可能控制起始原

9、料、制备工艺对终产品的组成和含量的影响，实现全过程控制。鉴于多组分生化药注射剂的上述特殊性，其研究工作的总体思路应该是：通过全面的质量对比研究，从源头开始进行全程的严格控制，以证明并保证申报的产品与原剂型或被仿制产品（简称“已上市相关品种”，下同）的组成与含量是完全一致且可控的。1.原材料的控制（1）动物饲养环境的要求动物的饲养环境（封闭饲养）对某些生化药品的有效组分和含量等可能有较大的影响；同时，饲养环境相对固定也可能在一定程度上保证动物健康状况的一致性。因此，可以考虑参考生物制品的要求进行定点饲养。（2）动物来源的原材料对于来源于动物器官或组织的多组分生化药注射剂，由于原材料来源复杂，动物

10、的种属、健康状况、饲养环境、年龄、采集时间、采集方法等对其有效成分的含量和比例可能会产生较大的影响。因此，需明确动物来源，且应为经检疫合格的健康动物；对提取所用的动物种属、年龄、采集部位及方法、采集后的保存方法与有效期等制订相应的要求；制订原材料的质控标准；根据动物可能携带的人畜共患病病原体情况制订相应的检疫要求，规定详细的检疫方法。（3）牛源性原材料为防止牛海绵状脑病通过用药途径的传播，根据关于进一步加强牛源性及其相关药品监督管理的公告（国药监注2002238号）的有关规定，生化药应尽量避免使用牛源性原材料，不得使用取自于高危险性的牛组织的牛源性材料，如牛脑、脊髓、眼睛、扁桃体、淋巴结、肾上

11、腺、回肠、近端结肠、远端结肠、脾脏、硬脑脊髓膜、松果体、脑脊液、垂体、胎盘等。（4）来源于人类体液的原材料对于来源于人类体液（如尿液等）的多组分生化药注射剂，要明确目标人群的入选标准（包括健康状况的检查标准），明确人类体液的收集方法和要求，制定严格的质控方法和标准，并对体液中含有的病原微生物进行严格控制。（5）其它由于多组分生化药的工艺对质量控制的极端重要性，需要直接从源头开始，全程对质量与工艺进行控制，以保证生化药制剂的质量。如采用已批准上市的生化药原料药，则该原料药也应符合本文中所提出的技术要求，否则，应从源头开始自行生产。基于同样的原因，不得采用外购的中间体（包括浓缩液等）制备生化药注射

12、剂。2.提取纯化工艺生化药的提取工艺与其组分、组成密切相关，需注意对制备工艺进行充分的研究。（1）工艺依据对于按化学药品管理的多组分生化药，如果有相关产品已经上市，则需提供提取工艺选择的详细依据，说明申报工艺与文献及已上市相关品种提取工艺的差异及原因。同时，应与已上市的相关生化药组分进行全面比较和研究，提供详细的研究资料，以说明本品的组分、组成和相关的生化药等同或一致,注意对每一类别有效组分和每一类有效组分中的各组分进行比较，选择多种分析方法或手段进行研究。根据试验结果，阐述制备工艺的合理性。（2）工艺研究和工艺验证需对制备工艺进行详细的研究，包括粉碎、提取、纯化、病毒灭活、灭菌等各环节，明确

13、工艺过程的关键环节、控制方法和工艺参数，并进行充分的验证，确定重要工艺参数范围。研究中应选择能够全面反映产品质量的指标，如活性组分的含量、活性（活力）、活性组份的收率等，必要时应通过与已上市相关生化药组分的比较研究确定制备工艺和工艺参数。需对工艺稳定性进行研究，考察在该制备工艺下中间体质量的稳定情况，包括活性组分的含量、活性（活力）、活性组份的收率等，以保证不同批次产品质量的重现性。（3）中间体的质控对提取纯化工艺所得的中间体需制订严格的质控方法，并作为质量标准的一部分。（4）其它提取、纯化工艺对多组分生化药注射剂的质量及安全性具有重要意义，因此如申请变更工艺，应先进行全面而详细的药学研究，并

14、根据药学研究的结果考虑进行药理毒理、临床研究，以保证工艺变更前后产品的等同或一致。3.制剂处方及制备工艺研究多组分生化药注射剂处方及制剂工艺的研究项目和研究思路总体可以参照常规化学药进行。对于生化药物而言，处方及工艺研究的重点在于保证药物在生产、贮藏、运输和临床使用过程中的物理化学稳定性和生物活性。（1）制剂处方工艺与稳定性一般而言，多组分生化注射剂多含肽类、蛋白质、多糖等物质，这类物质在溶液中或高湿条件下降解或聚合的速度较干燥条件下更快。研究中应详细了解外界条件(如pH、温度、光照、氧浓度等)对生化药物稳定性的影响，选择适宜的辅料提高制剂的物理化学稳定性和生物活性。由于多组分生化注射剂组分复

15、杂，处方设计中需注意避免药物和辅料的不良相互作用，处方筛选除一般研究项目外，还需考察药物活性的改变。制剂生产过程可能会对某些生化药物稳定性和制剂质量产生影响，这些因素包括pH、热处理环节、冻干环节、剪切力和压力等，需注意进行详细的研究。此外，还需对制剂工艺的稳定性进行研究，考察在该工艺下药品质量的稳定情况，包括活性组分的含量、活性（活力）、产品收率等。总之，这类制剂的处方和工艺研究需充分考虑生化药品的有关特性。（2）灭菌工艺灭菌工艺的选择和验证研究是多组分生化药注射剂处方工艺研究的重要内容，研究的基本方法和思路可参照“化学药品注射剂基本技术要求”进行，应提供灭菌工艺的详细验证资料。需要注意的是

16、，由于生化药的特殊性，需关注灭菌处理对产品质量/疗效以及产品安全性的影响。（3）辅料对辅料的要求可参照“化学药品注射剂基本技术要求”进行。三、病毒灭活/去除工艺验证生化药的原材料由于来源于不同的动物组织或者体液，为保持特定/有效成分的生物活性，通常需要采用比较温和的生产工艺和提取制备条件，因而污染的潜在病毒可能未得到有效灭活/去除，给用药人群带来感染的风险性。因此，必须确立在生产工艺中包含能够有效灭活/去除病毒的特定工艺步骤，并验证其灭活/去除病毒的效能，提供病毒灭活/去除有效性验证资料。以保证制品的病毒安全性。1.来源动物应保证来源动物的健康符合家畜检验检疫的要求，不携带人畜共患性疾病病原体

17、。对于监测和检疫的病原微生物具体种类和方法，申报单位应根据生产中实际采用的动物种类，在调研病原微生物的性质和对于人类的致病性基础上，研究确定相关要求，并提供来源依据和标准。2.生物组织原材料应根据以上调研结果，采用敏感方法检测生物组织原材料中的病原微生物。检测结果应排除组织中污染有人畜共患性疾病病原体和能够感染人类细胞的病毒。3.有效工艺步骤包括但不限于以下方法：（1）巴斯德消毒法（6010小时）（2）低PH孵放法（PH3.80.2，241，21天）（3）干热灭活法（8072小时，10030分钟）（4）有机溶剂处理法（S/D灭活法，1%TritonX1000.3%TNBP4小时以上，或者1%T

18、ween800.3%TNBP246小时以上）（5）膜过滤法（50nm或者20nm纳米膜，如DV50或者DV20）以上方法应用于具体制品时，应针对潜在污染病毒的特点进行选择和组合，并结合品种的实际工艺条件进行验证。生产工艺中至少应包含从机制上可以互补的两种有效工艺步骤。如巴斯德消毒法与低PH孵放法，S/D法和干热法等联合步骤；如采用纳米膜过滤法，可以将其作为有效工艺步骤之一，但不能单独使用，应将其与其他灭活工艺步骤联合，如巴斯德消毒法与膜过滤法，低PH孵放法与膜过滤方法等；如果现有工艺中没有特定有效步骤，或者达不到有效性基本要求，应根据具体品种的理化特性及中间制品对于工艺步骤的耐受性，在不影响产

19、品质量的前提下增加有效工艺步骤或者调整现有步骤的工艺条件。详细解释参见药监局关于印发血液制品去除/灭活病毒技术方法及验证指导原则的通知（国药监注2002160号）。4.验证设计和分析（1）指示病毒的选择指示病毒的选择应根据具体品种的组织原材料来源动物及其相关病毒选择，通常应选择对于理化因素耐受性强或者病毒粒径小的有一定代表性的指示病毒，包括脂包膜和非脂包膜病毒。但不宜选择对于人类具有严重致病性、易传染和播散的烈性病毒。详细解释参见药审中心公布的生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性评价技术审评一般原则。（2）验证方法和评价通常采用与实际生产工艺最接近（适当缩小）的模拟工艺条件以验证灭活

20、/去除病毒的效能，在未经处理的中间品或者原液中加入一定量的感染性活病毒，经过灭活/去除工艺步骤处理后，计算病毒感染量下降的程度，并结合病毒灭活/去除动力学资料评价生产工艺的特定步骤是否确实有效，通常以能够灭活/去除4Log以上病毒浓度量作为有效工艺步骤，工艺灭活/去除的累积病毒量应当远超过相当于一个剂量的原液中可能含有的潜在污染病毒量（该潜在污染病毒量是指实际生产中不应当出现的最坏情况）。另外，还应评价灭活/去除条件对产品质量的影响。经过验证有效的工艺步骤其工艺参数（温度、时间、膜型号和规格、灭活剂种类和浓度等）和产品验证时的其它条件（溶液的pH、离子浓度、蛋白浓度、保护剂种类和浓度等）在实际

21、生产过程中不得再改变，必需维持在验证时确定的许可范围内。如果超出原限定的范围，需要重新进行验证。 四、质量研究及稳定性研究除遵循化学药物质量研究的有关指导原则外，多组分生化药物质量研究应紧密结合工艺和生化药的特点，充分考虑产品安全性，进行全面的质量研究。1.质量研究及质量标准（1）质量研究项目质量研究一般分为性状、鉴别、检查、含量测定或效价测定等几方面。多组分生化药物的质量研究项目应全面，尽量对各组成成分进行定性与定量研究。多组分生化药物可能包含的组分种类较多，如氨基酸、微量元素、短肽、蛋白质、酶及辅酶、多糖、激素、生长因子、脂质、核酸及其降解产物等，鉴别项目应尽可能对所含组分进行特征性鉴别，

22、如果组成过于复杂，应至少明确所含的起药效的主要成分。检查项目的设置随不同制剂会有差别。重点关注安全性指标和杂质。由于原材料为生物来源，成品中含有各种生化物质，为保证注射给药的安全，一般须进行过敏物质、降压物质、异常毒性等检查。由于不同动物的敏感度不同，异常毒性试验应选取小鼠和豚鼠两种动物进行。多组分生化药组成复杂，为保证产品质量的相对均一，应研究采用合适的分析方法控制产品的主要成份。例如对于多肽类药物，可采用指纹图谱的方法控制各多肽的种类及与主成分的相对含量。同时为保证药品安全，应对杂质进行深入的研究，保证其类别不多于已上市产品，含量限度不高于已上市产品。例如，终产品为糖类，则一般应对其中含有

23、的脂类、蛋白、核酸等进行检查和控制。其他的检查项目需充分考虑到产品的不同特点进行，如产品为不同分子量所组成的聚合物，则应进行分子量及分子量分布检查。制备工艺中如使用有机溶剂，则应注意对有机溶剂残留量的检查。含量测定应涵盖起药效的主要组分。如终产品具有生物活性，则应建立起生物活性测定方法，测定指标应跟药物的治疗作用密切相关，对于有多种治疗作用的生化药，应建立起不同的生物活性测定方法。（2）分析方法分析方法的选择和验证可参照化学药品及生物制品的有关指导原则，重点关注方法的专属性、灵敏性、耐用性。常规项目通常可采用现行版药典收载的方法,如pH值、澄清度与颜色、干燥失重、水分、分子量及分布、细菌内毒素

24、、热原、无菌、异常毒性、降压物质、不溶性微粒、重金属、含量均匀度等。但由于生化药组成复杂，对测定方法可能有干扰，应注意药典方法是否适用，必要时进行修订。当常规化学测定方法较难建立时，可使用符合要求的生化测定方法和技术，如酶法、免疫法等。必要时，还需建立特定的生物测定方法，用于活性测定和毒性测定。（3）质量标准由于多组分生化药物组分复杂，必须结合起始原料和工艺过程的控制，才能较有效地控制质量，保证质量一致性。可参照生物制品制检规程，将起始原料、中间体、原液的质量要求、以及工艺过程纳入质量标准，以尽可能对产品进行全面质量控制。标准中应收入注射剂的常规检验项目，如性状、鉴别、pH值/酸碱度、澄清度与

25、颜色、干燥失重/水分、细菌内毒素/热原、无菌、不溶性微粒、分子量及分子量分布、装量、含量测定等。涉及到多组分生化药特性的安全性指标应订入标准，如过敏物质、降压物质、异常毒性等。如前所述，活性测定是反映产品质量的重要内容，有时比含量测定更具专属性，应尽量将活性测定项目订入质量标准。为保证申报品种的物质基础与已上市相关品种保持一致，应在全面质量对比研究的基础上，在质量标准中订入杂质检查项目。质量标准所收载的项目限度的确定应遵循化学药物的一般原则。2.稳定性研究稳定性研究可参照化学药品的稳定性研究技术要求，多组分生化药物注射剂的稳定性研究注意以下特点。（1）稳定性考察指标的选择多组分生化药物注射剂一

26、般采取无菌操作工艺，同时其所含的组分均为动物或人体内源性物质，有可能起到细菌培养基的作用，因此无菌和热原/细菌内毒素等是必须要考察的指标。在放置过程中可能会发生较为复杂的降解反应或化学反应，因此除了常规检查指标外，应进行安全性指标如过敏物质、降压物质、异常毒性等考察，以全面反映产品的稳定性。（2）放置条件的选择生化药物稳定性影响因素较多，尤其是对温度较为敏感，因此多数生化药物注射剂需要在低温下保存。稳定性试验中的放置条件需要仔细设计，如加速试验条件的选择往往需要考察多个温度下的稳定性，以确定长期稳定性试验的条件。（3）有效期的确定有效期的确定原则同化学药物。但由于部分多组分生化药物不够稳定，一

27、般以长期试验的结果来确定有效期，而不再根据加速试验的结果外推有效期。五、药理毒理研究在已有的药学研究能够证明申报品种的物质基础与已上市相关品种完全一致，且产品中各成分（包括有效成分）明确且可控的前提下，对于注册分类5或6类的多组分生化药注射剂可以借鉴已上市相关品种的药理毒理研究信息；而对于注册分类2的品种，还应按照法规的要求进行相应的药理毒理研究。如果药学研究不能证明物质基础的一致性，则应按照相应的注册分类要求进行申报。六、临床研究如果已有的药学研究能够证明申报品种的物质基础与已上市相关品种完全一致，且产品中各成分（包括有效成分）明确且可控，则可以按照法规的相关要求进行验证性或桥接性临床试验。

28、七、说明书和标签撰写多组分生化药的说明书应该体现自身产品的特点。说明书的撰写须遵循化学药品说明书和标签的一般要求，并重点关注以下方面：【药品名称】鉴于本品为多组分，须详细说明本品的来源与主要成分，并阐明起主要药效作用的成分。【药理毒理】应根据试验结果撰写。【适应症】【用法用量】应根据临床试验定位和结果确定适应症的目标人群，不能超出临床试验的范畴。【不良反应】应基于临床试验的结果，并兼顾已上市同类产品说明书的内容。【禁忌】【注意事项】【孕妇及哺乳期妇女用药】【老年患者用药】【儿童用药】【药物相互作用】可以参考已上市同类产品说明书的内容。同时检索有关文献，以丰富此部分内容。化学药品注射剂基本技术要

29、求（试行）本技术要求适用于化学药品中各种注册分类的注射剂。本技术要求主要针对目前化学药品注射剂研发、生产和使用中存在的突出问题，在遵循一般评价原则的基础上，通过分析可能影响注射剂临床使用安全性的主要因素，结合品种的上市基础等，提出化学药品注射剂审评中的重点关注点和相应的技术要求。一、化学药品注射剂剂型选择的必要性、合理性（一）选择注射途径给药剂型的必要性、合理性对剂型的必要性、合理性进行评价通常应综合考虑如下因素：1.药物的理化性质、稳定性和生物学特性药物的理化性质（溶解度、pKa、分配系数、吸湿性、晶型等）、稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性）和生物学特性（吸收、

30、分布、代谢、消除等）可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚至可能限定剂型的选择。2.临床治疗的需要在明确药物理化性质及生物学性质的基础上，应结合药物临床治疗需求选择剂型。例如：用于出血、休克、中毒等急救治疗的药物，需要快速起效，通常选择注射剂。如口服药物已可满足临床需求，除特殊需要外，不宜再开发注射制剂；如肌肉注射能够满足临床需要，尽量不选择静脉给药。3.临床用药的顺应性包括医生用药的方便以及患者使用的顺应性。除此之外，还要考虑制剂工业化生产的可行性及生产成本等。对于由其他给药途径改为注射给药途径的品种，以及由普通注射剂改为特殊注射剂的品种，应对所改剂型与原剂型进行安全性、有效性、质量可控性

31、方面的比较分析，阐明所改剂型的特点和优势。（二）注射剂不同剂型选择合理性的评价原则注射剂一般包括大容量注射剂（50ml以上）、小容量注射剂（20ml以下）以及粉针剂三种剂型。在选择确定剂型时，要权衡考虑各种剂型的无菌保证水平、杂质的控制水平、工艺的可行性、临床使用的方便等，从中选择最优剂型。对于国内外已上市的注射剂，根据当前对注射剂不同剂型选择合理性的认知，如已上市剂型为最优剂型，研制产品一般应首选已上市剂型；如已上市剂型不是最优剂型，则不宜再仿制该剂型。对于国内外均未上市的注射剂，或依据国内外已上市注射剂改变剂型的产品，在遵循剂型选择一般原则的基础上，从无菌保证水平考虑，剂型选择尚应遵循以下

32、原则：1.首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺，并保证SAL10-6。2.对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂。3.大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如无充分的依据，所改剂型的无菌保证水平不得低于原剂型。二、化学药品注射剂规格的合理性、必要性（一）未在国内外上市的药物规格确定的一般原则1.根据临床研究确定的用法用量，从方便临床用药、满足临床用药需要的角度确定，可以伴随临床研究进行必要的修订。2.工艺的可行性（如可能要考

33、虑溶解性、生产设备等的限制）。（二）在国外和/或国内已上市药物规格确定的一般原则产品规格应根据说明书中规定的用法用量，从方便临床用药、满足临床用药需要的角度确定，并应符合国家有关规定。对于国内外已上市注射剂，根据当前对注射剂规格选择合理性的认知，如已上市规格合理（被仿制产品无详细临床研究资料，对于规格的合理性尚不能肯定的情况除外），应选择已上市同剂型的相同规格。对于仿制国内外已上市产品同时增加规格、改变剂型产品的规格选择、对已上市产品增补规格的，应符合以下要求：1.所选规格应在说明书规定的用法用量范围内，一般不得小于单次最小用量，或者大于单次最大用量。2.所选规格一般应为常规规格（如小容量注射

34、液体积常规为1、2、5、10、20ml；大容量注射液体积常规为50、100、250、500ml等）。3.所选规格应为临床必需，且能方便医生、护士、病人用药及药剂科对药品的管理。4.对于新增规格特别是给药浓度发生变化的情况，应有充分数据说明此规格临床使用安全、有效。如新增规格涉及用药人群/用法用量的改变，一般应进行安全有效性的系统评价。三、化学药品注射剂原、辅料质量控制及来源（一）原料药质量控制1.未在国内外上市的注射剂未在国内外上市的注射剂原料药的质量应符合注射用原料药的一般要求，并应重点关注以下问题：（1）申报临床时，应关注注射给药途经的非临床安全性研究所用样品的质量。用于制备临床研究用样品

35、的原料药，在有关物质的种类和含量方面，不得超过非临床安全性研究用样品的相关指标。（2）申报生产时，应关注临床研究用样品的质量和杂质的安全性研究结果。原料药的上市质量标准中，有关物质的限度要求原则上不得超过临床研究用样品和安全性评价样品的检测数据。相关技术要求可参考化学药物杂质研究的技术指导原则。（3）用于粉末直接分装的原料药，工艺中应采用可靠的方法进行灭菌，原料药精制、干燥、包装应在百级环境下进行，质量应达到无菌保证的要求，无菌检查及细菌内毒素检查应符合规定。2.在国外和/或国内已上市的注射剂（1）采用购买已批准上市的注射用原料药申报注射剂者，应提供原料药合法来源及质量控制的详细资料，包括生产

36、企业、批准文号、执行的质量标准、检验报告、购买发票、供货协议等。若为进口原料药，还应提供进口注册证。（2）采用新研制的原料药申报注射剂者，应与制剂同时申报原料药，并应按照注射用原料药的要求提供规范完整的申报资料。原料药经技术审评符合要求是其注射制剂批准临床注册的必要条件。（3）有注射用原料药上市的，应使用有合法来源的注射用原料药申报注射剂。若尚无注射用原料药上市，需对原料药进行精制并制定内控标准，使其达到注射用的质量要求。在注册申请时，除提供相关的证明性文件外，应提供精制工艺的选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料等。精制的主要目标是降低杂质含量，使其符合注射用要求，

37、故应对精制后样品按照化学药品杂质研究的技术指导原则的要求进行规范的杂质研究。3.上市后药品改变原料药注射剂经批准上市后，如需更改原料药的生产商或质量标准等，应按补充申请进行申报。 （二）辅料质量控制1.辅料选用的基本原则（1）应采用符合注射用要求的辅料；（2）在满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类及用量应尽可能少；（3）应尽可能采用注射剂常用辅料。2.使用已批准上市的注射用辅料使用已批准上市的注射用辅料，应提供辅料来源及质量控制的详细资料，包括生产企业、执行的质量标准、检验报告、购买发票、供货协议，有批准文号的还应提供批准文号，进口辅料还应提供进口注册证。3.使用尚未批准供注射途经使用的辅料

38、使用尚未经国家食品药品监督管理局按注射途径批准生产或进口的辅料，除下述情况外，均应按新辅料与制剂一并申报。（1）使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料，在申请临床研究时可暂不要求提供进口药品注册证，但须提供该辅料的国外药用依据、执行的质量标准及检验报告。在制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。（2）对于注射剂中有使用依据，但尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料，可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准。申报资料中应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究。4.上市后药品改变辅料注射剂经批准上

39、市后，如需更改辅料的相关内容，例如生产商或质量标准等，应按补充申请进行申报。为尽量减少注射剂灭菌前的微生物负荷，应考虑对所用原辅料进行相应的微生物控制。四、化学药品注射剂处方及制备工艺合理性、可行性研究，特别是灭菌工艺的选择及验证研究、工艺稳定性研究等（一）处方研究注射剂处方研究应包括对处方组成（原料药、辅料）的考察、处方设计、处方筛选及优化、处方确定等内容。1.处方组成的考察（1）原料药：处方设计前应详细调研分析原料药的理化性质（如外观色泽、pH、pKa、熔点、水分、溶解度、油/水分配系数等，以及在固态和/或溶液状态下对光、热、湿、氧等的稳定性情况、所含杂质情况）、生物学性质（如在生理环境下

40、的稳定性、药代动力学性质、毒副作用及治疗窗等），为处方设计提供依据。（2）辅料：应调研分析拟用辅料的理化性质与合理用量范围，调研分析药物与拟用辅料之间、不同辅料之间的相容性，了解已经明确存在的辅料与辅料间、辅料与药物间相互作用情况，以避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料。对于缺乏相关研究资料的，应进行相容性研究。对辅料用量超出常规用量且无文献支持的，需进行必要的药理毒理试验，以验证在所选用量下的安全性。对于改变给药途径的辅料，应充分证明在注射途径下的安全性。2.处方设计处方设计应在上述对药物和辅料有关研究的基础上，根据具体剂型的特点及临床应用的需要，结合相关文献及具体工作实践，先设计几种基

41、本合理的处方，然后结合制备工艺研究，以制剂的外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等为评价指标，对不同处方进行考察。通过考察确定初步处方，并明确影响制剂质量的关键因素。3.处方筛选和优化处方筛选和优化是在处方设计的基础上，针对确定的影响制剂质量的关键因素，采用各种实验设计（如比较法，正交设计、均匀设计等），做进一步优化，对关键辅料的种类和用量进行最佳选择。考察评价指标除应包括外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒外，还应包括稳定性评价。处方研究阶段的稳定性评价主要通过影响因素试验进行，对于给药时需使用附带专用溶剂的，或使用前需要用

42、其他溶剂稀释、配液（如静脉滴注用粉针和小水针）的，还需要进行配伍稳定性研究。另外，制剂的稳定性是否符合要求，最终需要通过加速和长期留样稳定性考察来确定。4.处方的确定通过处方筛选、质量研究及相关稳定性研究可基本确定处方。对于需要进行临床试验的注射剂，处方的最终确定尚需结合临床试验结果、临床期间中试以上规模样品的数据积累结果，必要时需要对处方做进一步修订完善。（二）制备工艺研究1.制备工艺的选择注射剂制备工艺应根据剂型（大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂）特点，在对具体剂型的常用制备工艺进行研究分析的基础上，结合具体药物及辅料的理化性质（如容易氧化的药物工艺中应采用充氮、除氧等措施），选择适当的

43、制备工艺。若常规制备工艺不能满足需要，需对工艺进行改进完善，并提供充分的试验依据。制备工艺中一般应包括除热原工艺步骤。某些不宜在工艺过程中进行除热原处理的品种，可对原辅料细菌内毒素含量进行严格控制，或者先对原辅料分别进行除热原处理。2.工艺参数的确定基本的制备工艺选择确定后，应结合药物的理化性质、制剂设备等因素，通过试验研究确定具体的工艺参数。研究过程中需注意考察工艺各环节对产品质量的影响，并确定制备工艺的关键环节。对于关键环节，应考察制备条件和工艺参数在一定范围改变对产品质量（外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等）的影响，根据研究结果，建立相应的质控参数和

44、指标。3.工艺的验证所选择的制剂制备工艺应当经过验证。验证包括工艺研究阶段的验证及放大生产阶段对工艺的验证。工艺研究阶段的验证是通过对多批样品制备过程的分析，以及对制剂中间产品及终产品质量的分析，对工艺过程本身是否稳定，是否易于控制进行验证和评价。放大生产阶段对工艺的验证主要是考察所采用的制备工艺在规模化生产时的可行性，对工艺是否适合工业化生产进行验证和评价。应至少在确定的工艺条件下制备三批中试规模以上的产品，对其制备过程的工艺控制进行评价，并对产品的质量及质量均一性进行评价。中试生产的设备应与大生产一致。实际生产中若采用的工艺设备与中试规模不同，应重新进行工艺验证。4.注射剂灭菌工艺及其验证

45、注射剂的灭菌是保证制剂质量和用药安全的重要工艺步骤。为保证灭菌的有效性和制剂的无菌保证水平，注射剂灭菌工艺的选择及验证应符合以下原则：（1）大容量注射剂应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F012），如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8F012)，但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂。工艺验证：应进行规范的灭菌工艺验证，部分验证工作可结合生产线验证一并进行。主要包括以下试验：灭菌前微

46、生物污染水平测定，包括灭菌前产品中的污染菌及其耐热性的测定；热穿透试验；微生物挑战试验：所用生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热性应大于产品中常见污染菌的耐热性。采用过度杀灭法（F012）灭菌工艺的，可不进行微生物挑战试验。（2）粉针剂一般通过无菌系统环境下的过滤除菌、或直接分装工艺，来保证粉针剂的无菌保证水平。采用无菌生产工艺的粉针剂，应能保证SAL不大于10-3。这主要依赖于无菌生产工艺是否严格按照药品生产质量管理规范（GMP）的要求进行生产与验证。冻干粉针剂冻干粉针剂无菌生产工艺验证中的设备验证、环境监测是冻干粉针剂生产线GMP要求的常规内容；培养基灌装验

47、证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。常规的工艺验证试验包括：培养基模拟灌装验证试验：至少在线灌装三批，每批的批量详见表1，每瓶产品均应进行无菌检查，判断该试验是否合格的标准见表1。除菌过滤系统适应性验证试验：包括过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试，必要时尚需进行滤膜的微生物截留量测试。无菌分装粉针剂无菌分装粉针剂的质量保证主要依赖于无菌生产线的基本条件和对生产工艺各环节严格的质量控制。生产工艺的控制和验证要求对不同的无菌分装产品是一致的。严格执行GMP的有关要求，是无菌粉针剂生产的重要质量保证。工艺验证工作主要为培养基灌装验证试验。灌装的批数、批量与合格标准见表1。 表1：培养基灌装试验的批量与判断合格的标准批量（瓶）300047506300776