生物药剂学与药动学-总结归纳(共16页).doc

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1、精选优质文档-倾情为你奉上生物药剂学与药动学 总结归纳第一节 生物药剂学概述考点：基本概念1.生物药剂学是研究药物及其制剂在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体生物因素与药物效应间关系的学科。2.研究目的与内容生物药剂学通过研究不同的药物，或者相同药物的不同剂型在不同个体的体内过程与药物效应间的关系，揭示药物作用规律，并应用于药物研究开发、药品质量控制以及药物临床应用。生物药剂学主要的研究工作包括：候选化合物筛选及评价；给药途径选择及剂型设计；制剂处方工艺筛选及优化；药物质量评价；临床合理用药。3.药物的体内过程(1)吸收:药物从用药部位进入体循环的过程。(2)分布:药物

2、吸收进入体循环后，通过细胞膜屏障向机体可布及的组织、器官或体液转运的过程。(3)代谢:(生物转化)：药物在吸收过程或进入体循环后，在体内酶系统、体液的pH或肠道菌丛的作用下，发生结构转变的过程。(4)排泄:药物或其代谢产物排出体外的过程。(5)转运:药物的吸收、分布和排泄过程以部位的改变为主，统称为。(6)消除:代谢与排泄过程反映原形药物从循环中的消失，合称为。(7)处置:分布、代谢和排泄过程主要表现出机体对药物的作用，被统称为。第二节 口服药物的吸收考点：一、药物的跨膜转运机制：药物在体内的主要转运方式是被动转运中的单纯扩散！1.被动转运：指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散，以浓度梯度为

3、动力。特点：不消耗能量 不需要载体 不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象 当膜两侧浓度达到平衡时转运即停止2.促进扩散（易化扩散）：是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。特点：需要载体参与；结构特异性；饱和现象；顺浓度梯度扩散，不消耗能量。在小肠上皮细胞、脂肪细胞、血脑屏障血液侧的细胞膜中，氨基酸、D-葡萄糖、D-木糖、季铵盐类药物的转运属于促进扩散。3.主动转运：指药物借助载体或酶促系统，从生物膜低浓度侧向高浓度侧转运的过程。主动转运是人体重要的物质转运方式之一。如K+、Na+、I-、单糖、氨基酸、水溶性维生素以及一些有机弱酸、弱碱等弱电介质的离子型，都是以主

4、动转运方式通过生物膜。特点：逆浓度梯度转运； 需要消耗机体能量，能量来源主要由细胞代谢产生的ATP提供；需要载体参与，载体物质通常对药物有高度的选择性，因此，结构类似物能产生竞争性抑制作用，它们竞争载体的结合位点，影响药物的转运和吸收；主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，当药物浓度较低时，载体的量及活性相对较高，药物转运速度快；当药物浓度较高时，载体趋于饱和，药物转运速度慢，甚至转运饱和；受代谢抑制剂的影响，如2-硝基苯酚、氟化物等物质可抑制细胞代谢而影响主动转运过程；有吸收部位特异性，如维生素B2和胆酸的主动转运仅在小肠的上端进行，而维生素B12在回肠末端吸收。主动转运药物转运的速

5、率过程可以用米氏方程描述。4.膜动转运：指通过细胞膜的主动变形，将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。被摄取的药物为液态称为胞饮作用；被摄取的药物为大分子或颗粒状物则称为吞噬作用。脂溶性维生素、甘油三酯和重金属等通过膜动转运透过生物膜。二、胃肠道的结构与功能1.胃有效吸收面积有限，除对一些弱酸性药物有较好吸收外，大多数药物吸收较差。2.小肠是药物吸收的主要部位。结构特点：1）吸收面积大、时间长；2）通透性大、双重吸收途径（毛细血管、毛细淋巴管）毛细血管对大多数药物的吸收起主要作用，但淋巴管是乳糜小滴和大分子药物吸收的主要通道。 3）吸收形式：药物的吸收以被动扩散为主，同时小肠也是药

6、物主动转运吸收的特异性部位。3.大肠1）对药物的吸收不起主要作用。2）有可能是蛋白质多肽类药物吸收较理想的部位。3）直肠下端接近肛门部分，血管相当丰富，是直肠给药（如栓剂）的良好吸收部位。4）大肠中药物的吸收也以被动扩散为主，兼有胞饮和吞噬作用。三、影响药物经胃肠道吸收的因素（一）影响药物吸收的生理因素1.胃肠液的成分与性质消化道中不同的pH环境决定弱酸性和弱碱性药物的解离状态，分子型药物比离子型药物易于吸收。主动转运的药物是在特定部位受载体或酶系统作用吸收，不受消化道pH变化的影响。胃肠道中酸、碱性环境也可能对某些药物的稳定性产生影响。胃肠液中含有消化酶和肠道菌丛产生的酶、胆盐及黏蛋白等物质

7、，对药物的吸收可产生不同的影响。胃蛋白酶、胰酶等可以分解多肽及蛋白类药物，使之分解失效。胆汁中含有胆酸盐，能增加某些难溶性药物的溶解度和透膜吸收能力。黏液中的黏蛋白可能与药物产生结合而影响药物的吸收。2.胃排空胃排空速率对药物的吸收有一定影响。胃空速率慢，药物在胃中停留时间延长，有利于弱酸性药物的胃内吸收；但胃空速率加快，到达小肠部位所需的时间缩短，有利于多数药物的吸收，药物的起效时间也加快。少数在特定部位吸收的药物，胃空速率大，吸收反而较差，如维生素B2。对于一些易被胃酸或酶降解的药物，胃排空迟缓将增加药物的降解程度。影响胃空速率的因素包括：食物的理化性质胃内容物的黏度和渗透压，胃内容物黏度

8、低，渗透压低时，胃空速率通常较大；食物的组成，糖类的排空时间较蛋白质为短，蛋白质又较脂肪为短；药物的影响，服用某些药物如抗胆碱药、抗组胺药、止痛药、麻醉药等都可使胃空速率下降；其他因素，右侧卧比左侧卧胃排空快；精神因素等也会对胃排空产生影响。3.胃肠运动胃肠运动可促进固体制剂进一步崩解、分散，有利于难溶性药物的吸收。药物与吸收部位的接触时间越长，药物的吸收越好。阿托品、溴丙胺太林等能减慢胃空速率与肠内容物的运行速率，从而增加其他药物的吸收；甲氧氯普胺可促进胃排空且增加肠运行速率，减少药物在消化道内的滞留时间，从而减少某些药物的吸收程度。肠内运行速度还受生理、病理因素的影响，如运行速度随消化液的

9、分泌、甲状腺分泌减少而降低，随痢疾、低血糖等疾病而增加。此外，妊娠期间运行速度也降低。4.食物食物的存在可减慢地高辛、奎尼丁、西咪替丁和格列本脲等药物的吸收速率，但对吸收程度无明显影响。食物可延缓喹诺酮类抗菌药的吸收，对生物利用度无明显影响，但乳制品可使该类药物的吸收减少，所以这类药物不宜与乳制品同服。食物可延缓胃排空，增加如青霉素、头孢菌素和红霉素等抗菌药物在胃中的停留时间，使药物的分解破坏量增加而减少药物的吸收。四环素类药物可与食物中的Ca2+、Mg2+、Fe2+和Al3+等阳离子形成难溶性的络合物，从而使药物的消化道吸收减少。脂肪性食物能促进胆汁分泌，其中的胆酸盐可提高难溶性药物的溶解度

10、而使其吸收增加。进食后组织器官的血流量增加，使肝提取率较高的药物生物利用度增加，如普萘洛尔、倍他洛尔等。5.循环系统血流具有组织灌流和运送物质的双重作用，当药物的透膜速率小于血流灌注速率时，透膜是吸收的限速过程；而当透膜速率大于血流速率时，血流是吸收的限速过程。高脂溶性药物和膜孔转运药物的吸收通常属于血流限速过程。脂肪能加速淋巴液流动，使药物淋巴系统的转运量增加。6.肝首关作用肝首关效应愈大，药物被代谢越多，其血药浓度也愈小，药效会受到明显的影响。7.病理因素的影响胃酸分泌长期减少的贫血患者，用铁剂及西咪替丁治疗时，吸收缓慢。乳糖或盐性诱发的腹泻者，能使缓释剂型中的异烟肼、磺胺异噁唑及阿司匹林

11、的吸收降低。甲状腺功能维系着肠的转运速率，儿童甲状腺功能不足时，可增加维生素B2的吸收，而甲状腺功能亢进的儿童则吸收减少。幽门狭窄可能延缓固体制剂中药物的吸收，尤其是肠溶衣片，因为胃排空时间可因此而延长，如幽门狭窄可引起对乙酰氨基酚吸收的降低。（二）影响药物吸收的理化及剂型因素1.药物的解离度和脂溶性对吸收的影响小分子的、脂溶性大、极性小、未解离的分子型药物容易透过生物膜。总结：体液PH值对药物解离度的影响规律：酸性药物在酸性环境中解离少，主要分布在碱侧。碱性药物在碱性环境中解离少，主要分布在酸侧。“同性相斥、异性相吸”“酸酸碱碱促吸收；酸碱碱酸促排泄”2.药物的溶出速率对吸收的影响（1）溶出

12、速率的定义：是指在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。药物的溶出速率影响药物的起效时间，药效强度和作用持续时间。（2）影响药物溶出速率的因素：溶出的有效表面积：药物粒子大小、润湿、溶出介质体积、溶出介质黏度、扩散层厚度；药物的溶解度：多晶型、表面活性剂3.药物的剂型对吸收的影响口服剂型生物利用度高低的顺序通常为：溶液剂混悬剂颗粒剂胶囊片剂包衣片。（1）溶液剂：影响溶液中药物吸收的因素有溶液的黏度、渗透压、增溶剂、络合物的形成及药物的稳定性等。（2）混悬剂：影响混悬剂中药物吸收的因素有药物的溶解度、溶出速度、粒子的大小、晶型、附加剂、分散溶媒的种类、黏度以及各组分间的相互作用等。（3）散剂：影

13、响散剂中药物吸收的因素有药物的溶出速度、粒子大小、稀释剂、药物和其他成分间发生的相互作用等。（4）胶囊剂：影响胶囊剂中药物吸收的因素有药物溶出速度、粒子大小、晶型、湿润性、分散状态、附加剂的选择、胶囊壳质量、药物与附加剂间的相互作用等。（5）片剂：影响片剂中药物吸收的因素有药物的颗粒大小、晶型、pKa、脂溶性，片剂的崩解度、溶出度、处方组成、制备工艺和贮存条件等。4.制剂处方对药物吸收的影响（1）影响药物吸收的辅料有：黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、增黏剂、表面活性剂等。（2）药物间及药物与辅料间的相互作用：胃酸调节、络合作用、吸附作用、固体分散作用、包合作用。5.制剂工艺对药物吸收的影响影响

14、药物吸收的制剂工艺过程有：混合、制粒、压片、包衣。第三节 非口服给药的药物吸收一、注射给药（一）注射给药的途径静脉注射（iv）、动脉注射（ia）、皮内注射（ic或id）、皮下注射（sc）、肌内注射（im）、关节腔内注射和脊髓腔注射。除了血管内给药没有吸收过程外，其他途径如皮下注射、肌内注射、腹腔注射都有吸收过程。1.静脉注射：是将药物直接注入静脉血管进入血液循环，不存在吸收过程，注射结束时的血药浓度最高，作用迅速。注射溶媒常为水或乙醇。2.肌内注射：存在吸收过程，药物先经结缔组织扩散，再经毛细血管和淋巴进入血液循环。药物以扩散和滤过两种方式转运，一般吸收程度与静注相当。肌内注射容量一般为2-5

15、ml。3.皮下注射与皮内注射由于皮下组织血管少，血流速度低，药物吸收较肌内注射慢，甚至比口服慢。需延长药物作用时间时可采用皮下注射。皮内注射吸收差，只适用于诊断与过敏试验。4.其他部位注射（1）动脉注射：是将药物直接注入动脉血管，不存在吸收过程和肝首过效应。（2）鞘内注射：是将药物直接注射到脊椎腔内，可以避免血-脑屏障和血-脑脊液屏障，提高脑内的药物浓度，有利于脑部疾病的治疗。（3）腹腔内注射：药物通过门静脉吸收进入肝脏，因此存在首过效应。由于腹腔注射存在一定的危险性，故仅用于动物试验。（二）影响注射药物吸收的因素1.生理因素的影响机体的生理因素主要影响药物的被动扩散和注射部位的血流。注射部位

16、血流状态影响药物的吸收速度，如血流量是三角肌大腿外侧肌臀大肌。局部热敷、运动等可使血流加快，能促进药物的吸收。2.药物理化性质的影响分子量小的药物主要通过毛细血管吸收，分子量大的主要通过淋巴吸收，淋巴流速缓慢，吸收速度也比血液系统慢。3.剂型因素药物从注射剂中的释放速率是药物吸收的限速因素，各种注射剂中药物的释放速率排序为：水溶液水混悬液O/W乳剂W/O乳剂油混悬液。二、口腔黏膜给药药物渗透性能顺序为舌下黏膜颊黏膜牙龈、硬腭黏膜。口腔给药的特点：避免了肝脏的首过作用，也不受胃肠道pH和酶系统的破坏。甲睾酮、异丙肾上腺素，硝酸甘油、卡托普利、硝苯地平等在舌下有良好的吸收。药物口腔黏膜的吸收途径：

17、主要指颊黏膜吸收和舌下黏膜吸收。 颊黏膜药物渗透能力比舌下黏膜差，一般药物吸收和生物利用度不如舌下黏膜。但颊黏膜表面积较大，且受口腔中唾液冲洗作用影响小，能够在黏膜上保持相当长时间，有利于多肽、蛋白质类药物吸收，有利于控释制剂释放。三、皮肤给药主要特点：避免药物在胃肠道的灭活及肝的首过效应；使血药浓度平稳并能较长时间保持在有效浓度范围之内；减少药物对胃肠道的刺激性；提高安全性，患者可随时停止用药。皮肤的角质层对于皮肤的吸收极为重要，是药物吸收的主要屏障。皮肤的吸收途径：经完整皮肤吸收，主要允许脂溶性和非解离型药物透过；经细胞间隙途径；经附属器途径吸收，即通过汗腺、毛孔和皮脂腺进入真皮和皮下。影

18、响皮肤吸收的因素：药物性质：同时具有脂溶性和水溶性的药物穿透性更佳。基质性质：药物的释放速度：乳剂型基质水溶性基质油脂性基质烃类基质 水合作用：油脂性基质 W/0乳剂型基质 O/W型基质水溶性基质。透皮吸收促进剂：常用的有：乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、尿素及衍生物、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、月桂氮（艹卓）酮、油酸、挥发油、表面活性剂皮肤状况：四、鼻腔黏膜给药特点：为蛋白多肽类药物提供一条非注射的给药途径；避免肝脏首关效应；增加药物的脑内递送；避免胃肠道的吸收；五、肺部给药1.肺部给药能产生局部或全身的治疗作用。2.与其他给药途径相比，肺部给药的吸收表面积大，肺泡上皮细胞膜薄，通

19、透性高；吸收部位的血流丰富，酶的活性相对较低，能够避免肝脏的首关效应，生物利用度较高。3.气雾剂或吸入剂给药时，药物粒子大小影响药物到达的部位，大于10m的粒子沉积于气管中，210m的粒子到达支气管与细支气管，23m的粒子可到达肺部，太小的粒子可随呼吸排出，不能停留在肺部。六、直肠给药直肠给药主要具有以下优点：口服给药困难或不能口服给药时，如昏迷患者、婴幼儿或哮喘患者可采用直肠给药；对胃肠道有刺激性的药物或者在胃中不稳定的药物如红霉素，通过直肠给药能够避免上述缺点；有明显肝脏首关效应的药物通过直肠给药，有可能避免首关效应，提高生物利用度；连续肌内注射给药不能耐受者，尤其适用于哮喘、糖尿病、贫血

20、等慢性病的长期治疗；直肠吸收比口服吸收慢，可以延长药物作用时间。直肠给药的吸收途径：直肠的药物吸收主要有两条途径：通过直肠中、下静脉和肛管静脉吸收，汇集于下腔静脉，直接进入体循环；通过直肠上静脉吸收，经门静脉进入肝脏，然后进入体循环。给药部位距肛门口2cm左右时，药物主要通过前一途径吸收，可以避免肝脏首关效应；而距肛门口6cm处给药时，大部分通过直肠上静脉吸收，具有明显的首关效应。七、阴道给药阴道给药特点：阴道中酶的降解很少，药物吸收直接进入体循环，避免首过效应，提高生物利用度；阴道环等用于计划生育的给药系统安全、长效、使用方便。阴道给药的吸收途径：（被动扩散）经阴道给药能够避免口服给药造成的

21、肝脏首过作用和胃肠道副作用。八、眼部给药眼吸收途径：角膜主要用于眼局部疾病的治疗；结膜可以治疗全身性疾病。影响药物眼部吸收的因素：1.生理因素：角膜2.药物的理化性质：具有一定亲油亲水平衡的药物，较易透过角膜，小分子吸收更快。3.剂型因素：滴眼水溶液有利于药物渗入角膜；眼膏，药物与角膜的接触时间较长，吸收增加。眼用膜剂不易从鼻泪管流失，又可黏附在角膜上，延长接触时间，起到较长药效。混悬性滴眼液药物微粒可存在于结膜囊内，不断供给药物透入角膜。4.渗透促进剂第四节 药物的分布一、概述药物从血液向组织器官分布的速度取决于组织器官的血液灌流速度（起效速度）和药物与组织器官的亲和力。（强度、时间）1.表

22、观分布容积（Vd）Vd的意义：进行血药浓度与药量的换算；可推测药物在体内的分布情况，如药物和蛋白结合的程度、药物在组织中分布的程度2.药物的人体分布（注意：此部分内容教材中没有叙述，但是考试中有可能涉及，建议大家认真复习。）（1）体液是由细胞内液、细胞间液和血浆三部分组成的。(2)体重60kg的成人约有总体液36L，其中血浆约2.5L，细胞间液约8L，细胞内液约25L。大多数药物由于本身理化性质及其与机体组织的亲和力差别，在体内的分布大致分三种情况： （1）组织中的药物浓度=血液中的药物浓度的药物:安替比林分布容积近似于总体液量。（2）组织中的药物浓度血液中的药物浓度：水杨酸、青霉素、磺胺等有

23、机酸类药物，为0.150.30L/kg。（3）组织中的药物浓度血液中的药物浓度：血浆浓度较低如地高辛的表观分布容积为600L。总结：表观分布容积大，组织中浓度血药浓度，药物排出慢；表观分布容积小，组织中浓度血药浓度，药物排出快；二、影响药物体内分布的因素(一）血液循环与血管通透性对体内分部的影响:除了中枢神经系统外，药物穿过毛细血管壁的速度快慢，主要取决于血液循环的速度，其次为毛细血管的通透性。分子量小分子药物很容易透过毛细血管壁，但当分子大，其透过速度变得极慢。(二）药物与血浆蛋白结合对体内分布的影响:积极作用：使药物不致因很快消除而作用短暂。消极作用：若药物与血浆蛋白结合率高，游离药物少，

24、药效将受到显著影响。(三）药物的理化性质对体内分布的影响:现代制剂技术制备的络合物、乳剂、胶团以及脂质体、微球等微粒和毫微粒等也会明显地影响药物的分布。(四）药物与组织亲和力对体内分布的影响(五）药物相互作用对体内分布的影响“竞争排挤，浓度增加！”第五节 药物代谢一、药酶和药物代谢部位1.药酶与药物代谢酶系：特异性代谢酶、非特异性药酶（肝药酶）2.药物代谢的部位：主要是肝，还有肾、胃肠道、皮肤和肺3.首关效应二、影响药物代谢的因素（一）给药途径：口服药物的“首关效应”明显，是导致药物体内代谢差异的主要原因。（二）给药剂量和剂型1.剂量对代谢的影响 通常药物代谢速度随着给药剂量的增加而代谢加快。

25、当体内药物量增加到机体的最大代谢能力时，代谢反应会出现饱和现象，代谢速度不再随剂量增加而增加。此时可导致体内血药浓度异常升高，引起中毒反应。2.剂型对代谢的影响 剂型对代谢的影响主要针对一些会在胃肠道代谢的药物。（三）酶抑或酶促作用1.酶抑制作用 药物代谢被减慢的现象，称为酶抑制作用，2.酶诱导作用 药物代谢被促进的现象，称为酶诱导作用，（四）患者因素：包括性别、年龄、种族、个体、疾病、饮食等，均可影响药物的代谢。（影响肝药酶）第六节 药物的排泄一、概述药物的作用一方面取决于给药剂量和吸收效率，另一方面也取决于药物的体内消除速度。药物向体液中运行，再从体液中消失的过程，可简单表示如下：式中，k

26、1为表观一级吸收速度常数，k2为表观一级消除速度常数。二、药物的肾排泄肾排泄率=肾小球滤过率+肾小管分泌率-肾小管重吸收率。肾排泄过程及影响因素：(1）肾小球滤过受肾功能的影响，肾功能下降使药物排泄减慢，易引起蓄积中毒；(2）肾小管分泌（主动转运）竞争分泌通道，举例：丙磺舒与青霉素(3）肾小管重吸收（被动转运）受尿液pH与药物解离度的影响；“酸酸碱碱促吸收、酸碱碱酸促排泄”三、药物的胆汁排泄药物的总清除率=肾清除率+非肾清除率(非肾清除率主要是指肝清除率)（一）药物分泌到胆汁中的机制(主动转运)特点:存在饱和现象；能逆浓度梯度转运；有共同排泌机制的药物存在竞争效应；受相应抑制剂的抑制。（二）肠

27、肝循环肠能使药物在体内存留较长时间。如强心苷类如地高辛和洋地黄毒苷、氯霉素、吗啡、苯妥英钠、卡马西平、己烯雌酚、螺内酯、美沙酮和吲哚美辛等药物。四、药物的其他排泄途径(消化道排泄、肺排泄、乳汁排泄、汗排泄和唾液排泄。)第七节 药动学概述一、药动学定义是应用动力学的原理，采用数学处理的方法定量地研究药物在体内的吸收、分布、代谢（生物转化）和排泄诸过程动态变化规律的一门科学。二、血药浓度与药物效应（一）治疗浓度范围治疗浓度范围，即治疗窗，是指给药后产生药效的最低有效浓度和产生毒性的最低中毒浓度之间的浓度范围。治疗窗窄的药物，其治疗浓度相对较难控制，易发生治疗失败或不良反应，常需进行治疗药物浓度监测

28、。三、药动学的基本概念和主要参数（一）血药浓度-时间曲线（二）血药浓度-时间曲线下面积（AUC）（三）峰浓度和达峰时间（四）线性与非线性药动学一级消除动力学与零级消除动力学线性动力学特点药物的动力学参数不会显著改变。非线性动力学特点动力学参数可能随剂量的不同而变化。 给药剂量与血药浓度不成正比关系； 给药剂量与AUC不成正比关系； 药物消除半衰期随给药剂量增加而变化； 容量限制过程的饱和，会受其他需要相同酶或载体系统药物的竞争性影响； 药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。（五）速率过程各种途径给药后，生物体内的药量或药物浓度随时间变化而变化的规律。一级速率多数药物在常规给药剂量时的体内

29、过程通常符合一级速率过程。零级速率见于恒速静脉滴注、理想的控释制剂（六）速率常数肾排泄、胆汁排泄、肺消除和生物转化的速度常数分别用ke，kbi，klu和kb表示。体内总的消除速度常数k是各种途径消除速度常数之和。 k=ke+kbi+klu+kb消除速度常数的单位是时间的倒数，如h-1，min-1等。（七）半衰期：是指体内药量或者血药浓度减少一半所需要的时间，是衡量药物从体内消除快慢的一项指标。t1/2=O.693/k 半衰期与人体的生理和病理状况有关。 （八）表观分布容积能够反映药物在组织器官中分布的大致情况，表观分布容积大，表明药物的体内分布广泛。V= X0/ C0 表观分布容积还与人的体形

30、和病理状态有关。 （九）清除率Cl是:指单位时间内从体内清除的药物表观分布容积数。Cl=kV清除率的单位为L/h或L/（hkg）。 （十）隔室模型（十一）统计矩药物在体内的平均滞留时间（MRT），表示消除给药剂量的63.2%所需要的时间，与消除半衰期的意义类似。第八节 药物应用的药动学基础一、一室模型血管内给药的药动学（一）一室模型静脉注射单次给药的药动学一室模型一次静脉内给药的药动学血药浓度与时间的关系为：C=C0e-kt 对数方程为：lnC=lnC0-kt 一室模型药物静脉注射后血药浓度与时间关系的对数方程为线性方程，因此由血药浓度数据的回归直线的斜率可以求得消除速度常数k。斜率=k/2.

31、303可以根据式t1/2=0.693/k计算消除半衰期t1/2；根据式V= X0/ C0计算表观分布容积V；根据式Cl=kV计算总清除率Cl；药时曲线下面积可按下式计算。（二）一室模型静脉滴注单次给药的药动学一室模型药物静脉滴注后血药浓度与时间的关系式为：式中C为t时刻的血药浓度，k0为滴注速度。由公式可见，滴注初始C值迅速增大，随后增大速度逐渐减小，最后趋于一个恒定的浓度值，称为稳态血药浓度，或坪浓度，用Css表示。 稳态血药浓度，或坪浓度，用Css表示 ：静脉滴注时，达到Css以前的血药浓度C始终小于Css ，任何时间的C值都可用Css的某一分数来表示，称为达稳态分数或达坪分数，用fss表

32、示。临床需关心静脉滴注持续多少时间才能趋近稳态浓度，该时间的计算公式为：T=-1.44t1/2ln（1-fss）由公式可看出，达到稳态Css所需要的时间与药物的t1/2成正比，t1/2越短，达到稳态的时间越快；而与滴注速度k0的快慢完全无关。静脉滴注T时间后t时刻的血药浓度C与时间的关系式：二、一室模型血管外给药的药动学通常以吸收速度常数Ka来描述这个速率过程。ka吸收速率常数k消除速率常数tmax、Cmax 、AUC可通过实验数据推算，这三个重要参数共同决定了药物吸收入体内的程度和速度。一室模型血管外给药的血药浓度-时间关系式为：三、二室模型血管内给药的药动学k12 k21 k10为模型参数

33、 为分布速度常数或快处置速度常数为消除速度常数或慢处置速度常数和与模型参数之间的关系为：+=k12+k21+k10 =k12k10单次静脉注射二室模型药物的血药浓度与时间的关系通常为：C=A e-t +Be-t四、二室模型血管外给药的药动学单次血管外给药二室模型药物的血药浓度与时间的关系通常为：公式总结-Ft=-1.44t1/2ln（1-fss）GlnC=lnC0-kt文字总结- 单室模型静脉滴注给药血药浓度时间关系式：A 双室模型静脉滴注给药血药浓度时间关系式：C 双室模型血管外给药血药浓度时间关系式：D 单室模型血管外给药血药浓度时间关系式：B 静脉滴注T时间后t时刻的血药浓度C与时间的关

34、系式：E 单室模型静脉滴注持续多少时间才能趋近稳态浓度：F 单室模型静脉注射血药浓度与时间的关系：G五、多剂量给药的药动学血药浓度达到稳态其主要有三个特征性参数，即稳态最大血药浓度、稳态最小血药浓度和稳态血药浓度的波动范围（简称坪幅）。对于一室模型的多次静脉注射给药，给药间隔时间为，与分别为每次静脉注射后与下次静脉注射前的血药浓度。每次静脉注射后：下次静脉注射前：平均稳态血药浓度血药浓度达到稳态后，在一个给药间隔时间内，药时曲线下面积除以得的商既不是与的算术平均值，也不是其几何平均值，仅代表与之间的某一血药浓度值。药物治疗时，总是希望将平均稳态血药浓度调整到安全有效的治疗浓度范围内。因此，可根

35、据的计算公式，选定调整X0，或选定X0调整，由此进行给药方案设计。由设计给药方案的局限性是不能说明血药水平波动的情况。过公式推算，给药7个半衰期后，体内的药物浓度约达到稳态的99%。蓄积因子（R）是指稳态时的血药浓度与单剂量给药时相应血药浓度的比值。多次静脉注射给药R的计算公式为：R=1/（1-e-k）波动度（DF） 系指与之差与的比值。多次静脉注射给药的DF计算公式为：9DF=k可见药物消除越快，给药频率越慢，波动度越大；六、非线性药动学（米氏方程）Vm为药物体内消除的理论最大速率Km为米氏常数，是指药物体内的消除速率为Vm一半时的血药浓度,它反映酶或载体系统的催化或转运能力。七、给药方案的

36、药动学基础（一）给药方案它包括给药途径、给药剂量、给药速度、给药间隔和给药方法等的选择与确定。最佳给药方案是众多给药方案中安全性、有效性和经济性最佳的方案。在设计给药方案时，需考虑多方面的影响因素：1.要考虑的是药物对机体的作用，即药效学因素，如构-效关系、量-效关系、治疗窗、不良反应、药效学层面的药物相互作用等都属于此范畴；2.需考虑人体对所用药物制剂的作用，即药动学因素，包括药物吸收、分布、代谢、排泄过程的特点；3.需考虑患者自身生理因素及病理状态4.还要考虑药物制剂因素5.也应考虑患者的心理因素，如患者对医生的信赖程度、用药的依从性等。从药动学角度而言，设计临床给药方案的基本要求是将血药

37、浓度控制在治疗窗内，但要考虑个体差异。给药方案设计的基本步骤为：（1）选择最佳给药途径和药物制剂。（2）确定期望的血药浓度。（3）确定必要的药动学参数。（4）计算、确定初步的给药方案。（5）试用方案，并进行方案调整。（二）根据药动学参数设计给药时间临床上可根据药物的t1/2来确定适当的给药间隔时间（或每日的给药次数），预计连续用药时血浆药物浓度达到相对稳定的时间及停药后药物从体内消除的时间。多数药物的t1/2通过查阅文献资料可获得。根据药物的t1/2设计：1.对于超快速消除类药物（t1/21小时）此类药物大多吸收快，消除亦快，不易在体内蓄积，可多次应用，毒副反应相对不易产生。如：青霉素G，头孢

38、噻吩、对氨基水杨酸等2.快速消除类药物（t1/2=1-4小时）如利多卡因的t1/2为2小时，庆大霉素为2小时，乙胺丁醇为4小时。此类药物吸收亦较快，消除偏快，通常主张多次应用。上述两类药物都属于t1/2很短的药物，根据药物治疗窗的大小，有两种给药方案可供选择：若该药物治疗窗较宽，可采用适当加大给药剂量，适当延长给药间隔的方案，但必须使给药间隔末期仍能保持有效血药浓度水平。如青霉素的给药间隔可设置为46小时，比其半衰期（约0.7小时）长很多倍。常用剂量产生的血药浓度比对大多数微生物有效的血药浓度要高得多。若治疗窗较窄的药物，可采用静脉滴注给药方案。3.中速消除类药物（t1/2=48小时）此类药物

39、多采用按t1/2作为给药间隔时间用药，可首次给以负荷剂量，该给药方案可以使血药峰谷浓度波动在最小范围内，缓释片是发展方向。4.慢速或超慢速消除类药物（t1/28小时）临床多采用适当缩短给药间隔、多次分量的给药方案，以减小血药浓度波动。5.非线性动力学类药物若长期应用，最好在血药浓度监测下调整用药方案。（三）根据药动学参数设计给药剂量血药浓度如要达到稳态浓度的95%，需要连续滴注4.3个半衰期。临床上通常可以采用2种方法。1.常规静脉滴注以前先静脉注射一个负荷剂量X负荷，X负荷=CssV=k0/k2.常规静脉滴注以前先快速滴注一个负荷剂量，负荷剂量（首剂加倍）八、个体化给药（一）给药方案个体化有

40、效性原则！（二）治疗药物监测治疗药物监测，简称TDM。 TDM的核心是给药方案个体化。TDM的工作内容可以概括为：测定血液中或其他体液中的药物浓度；观察临床疗效，考察药物治疗效果；依据药物浓度信息，利用药动学原理，判断药物应用合理性和制订合理给药方案。TDM的使用指征1.治疗指数低的药物：如地高辛、茶碱、苯妥英钠等。2.具有非线性药动学特性的药物：剂量稍有增加血药浓度变化很大，容易引起毒副反应，如苯妥英钠。3.需要长期服用药物的患者4.怀疑患者药物中毒5.肝、肾或胃肠功能不良的患者6.合并用药：合并用药时药物相互作用可能影响药物体内过程和血药浓度7.药物体内过程个体差异大的药物8.成分不明/的

41、药物9.提供治疗上的医学法律依据常见需要进行TDM的药物：药物分类药品名称强心苷地高辛、洋地黄毒苷杭心律失常药普鲁卡因胺、丙吡胺、普萘洛尔、奎尼丁、利多卡因抗癫痫药苯巴比妥、苯妥英、丙戊酸、卡马西平、扑米酮三环类抗抑郁药阿米替林、去甲丙米嗪抗躁狂药锂盐抗哮喘药茶咸、氨茶碱氨基糖苷类抗生素庆大霉素、阿米卡星、奈替米星、妥布霉素、卡拉霉素其他抗生素氯毒素、去甲万古霉素、万古霉素、氟胞嘧啶抗肿瘤药甲氨蝶呤免疫抑制剂环孢霉素、他克莫斯、霉酚酸酯、雷帕霉素抗风湿药水杨酸（三）给药方案个体化的计算方法1.肾功能损害患者（1）剂量调整的经验方法：肾功能轻度障碍时，维持剂量减至正常剂量的2/31/2，或给药间

42、隔延长至正常间隔的1.52倍；肾功能中度障碍时，维持剂量减至正常剂量的1/51/2，或给药间隔延长至正常间隔的25倍；肾功能重度障碍时，维持剂量减至正常剂量的1/101/5，或给药间隔延长至正常间隔的510倍。（2）根据肾功能调整给药剂量（3）根据药动学参数调整给药剂量：包括Wagner法、一点法、重复一点法等。第九节 新药的药动学研究一、非临床药动学研究（一）非临床药动学研究的目的与内容非临床药动学研究的目的，在于揭示药物在体外及动物体内动态变化的规律和特点，为临床用药的安全性和合理性提供依据。主要研究内容包括：药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点等，并根据数学模型提供重要的药动学参数。

43、（二）试验对象的选择一般采用成年、健康的动物，常用动物有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、小乳猪、狗和猴等。选择试验动物的原则：首选动物应与药效学或毒理学试验中所选用的动物一致；尽量在清醒状态下进行试验，整个动力学研究过程最好从同一动物多次采样；创新药物研究应该选用两种动物，其中一种为啮齿类动物，另一种为非啮齿类动物；口服给药不宜选用兔子等食草类动物；一般受试动物采用雌雄各半。（三）试验样品的选择试验样品的基本要求是：质量稳定并且与药效学或毒理学研究所用的试验样品一致。（四）试验方案的设计1.动物数的确定 药时曲线的每个时间点不少于5只动物数据。2.采样点的确定 完整的药时曲线，应兼顾药物的吸收相、分布相

44、和消除相，整个采样时间至少应持续到被测定药物半衰期的3倍以上，或检测到峰浓度Cmax的1/101/20。3.给药剂量和途径 药时曲线研究至少应设置高、中、低三个剂量组，所用的给药途径和方式，应尽可能与临床用药一致。二、新药临床药动学研究（一）临床药动学研究的目的与内容新药临床药动学研究的目的在于了解新药在人体内吸收、分布和消除的动力学规律和特点。其主要研究内容包括：期临床试验中，健康受试者单次给药和多次给药的药动学研究；期或期临床试验中，相应患者单次和多次给药的药动学；前体药物或主要以代谢方式进行消除的药物，需进行该药的代谢途径、药物代谢物结构及其药动学的研究；药物相互作用的药动学研究；特殊药

45、动学研究；群体、特殊人群的药动学及人体内血药浓度和临床药理效应相关性的考察与研究等。（二）临床药动学研究中受试者权益的保护在药物临床试验的过程中，受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。（三）健康受试者的临床药动学研究1.单剂量和多剂量给药试验一般选择健康受试者812名，兼顾男女。在研究食物对口服药物药动学影响时，受试者可选择6-8名男性。健康检查合格并签订知情同意书后纳入试验。2.试验样品的选择：试验药物应为经国家药检部门检验符合临床研究用质量标准（草案）的中试放大产品，其含量、体外溶出度、稳定性以及安全性检查均应符合要求，并为报送生产及进行期临床耐受性试验的同批药品。3.药物剂量的确定：一般选用高、中、低三种剂量。剂量的确定主要根据期临床的耐受性试验结果，以及期临床试验拟采用的治疗剂量，高剂量组的剂量必须小于人的最大耐受剂量。4.疾病对药物体内过程的影响研究：试验设计除受试者为相应患者外，其他试验条件和要求均与期临床药动学研究相同。5.特殊人群的临床药动学研究 研究工作包括：肝功能损害患者的药动学研究、