欧盟GMP附录1无菌药品(共22页).doc

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1、精选优质文档-倾情为你奉上布鲁塞尔，2008年2月14日欧 盟 药 事 法 规第4卷欧盟人用与兽用药品生产质量管理规范指南附录1无菌药品生产文件历史日期前一版本从2003年5月30日开始实施2003年9 月修订调整洁净室分类表，包括模拟介质指南，生物负荷检测以及冻干瓶的轧盖2005年11月至2007年12月开始实施以及终止日期2009年3月1日111 说明：冻干瓶的压盖将于2010年3月1日开始实施。附录1无菌药品的生产原则无菌药品生产以特殊要求为条件，以使得微生物,微粒和热源污染的风险最小。其很大程度上要取决于所涉及到人员技术水平，培训与态度。质量保证特别重要,这个类型的生产，必须严格遵守小

2、心建立的并经过验证的生产方法和工作程序。不能单独依靠无菌与其它质量方面测试来取代最终过程或成品测试。注:本指南没有规定测定空气，表面等微生物与微粒洁净度的详细方法。请参阅例如EN/ISO标准的其它文件。总则1. 无菌产品生产应当在洁净区域内进行，进入这些区域内的人员，和/或，设备与物料，应当通过气闸室。洁净区必须保持一定的洁净级别标准，空气必须通过适当效率过滤器供给。2. 各种部件准备，产品准备与灌装，应当隔离的洁净区进行。生产操作分为两类，第一类是产品最终灭菌型，第二类是部分过程或全过程的无菌操作型。3. 无菌产品生产洁净区，按照所需要的环境特性进行分级。每一步生产操作，在操作状态，对环境有

3、相应的洁净级别的要求，以使对所处理的物料或产品造成粉尘或微生物的污染最小。为达到动态的条件，这些区域在设计上要达到静态安装状态的空气洁净度。静态设备已经安装并运行中，生产设备就位但是没有操作人员在场。动态是指在设备正常运转状态下和有规定的工作人员在场的情况下。应当对每个清洁室或每套清洁室都分别确立静态和动态。无菌产品生产有4个环境级别:A级: 高风险操作区，如，灌装区，加盖区，安瓿与瓶开口区,进行无菌连接。通常这种条件用层流空气工作点来提供。在开放的洁净室的工作点上，层流气六系统应该能提供风速为0.36-0.54m/s (指导值) 的均匀气流。应当证实并验证保持的层流。密封隔离器以及手套箱内可

4、采用单向低速气流。B级: 对于无菌准备和灌装，B级区域是A级区域的背景环境。C级和D级: 无菌产品非关键生产步骤的洁净区。洁净间和洁净通风设备的级别4. 洁净室和洁净空气设备应按EN/ISO14644-1 划分级别。应从日常工艺环境监测的要求明确划分级别。下表规定了每一级别允许的最多空气微粒数。等于或大于表中尺寸尘粒最大允许数/m3静态动态级别0.5m5.0m0.5m5.0mA3,520203,52020B3,52029352,0002,900C352,0002,9003,520,00029,000D3,520,00029,000不作规定不作规定5. 为了达到A级区域划分的要求, 应当对于每一

5、个取样位置至少取1m3样品。对于A级的区域的气载颗粒为ISO-4.8规定的5.0m的限度。对于B级(静态),空气符合颗粒分类为ISO-5, 同时考虑颗粒大小。对于C级(静态与动态), 气载颗粒分类分别为ISO-7与ISO-8。对于D级(静态), 气载颗粒分类为ISO-8。EN/ISO14644-1在方法上, 根据级别中需考虑的最大微粒数的限度与收集数据方法评估, 须同时确定最少取样位置以及取样的量。6. 应当在分级区使用取样管较短的手提式粒子计数仪，因为远程控制系统的管路比较长， 5.0m微粒沉降率相对高。在单向流系统中, 应使用等动力学的取样探头。7. 在正常操作，模拟操作或在作为最坏条件模

6、拟要求的培养基灌装可以证明动态分类。EN/ISO14644-2 提供了证明连续符合设定洁净级别所需测试方法的信息。洁净间和洁净空气设备监测8. 应当对洁净室和洁净空气设备的运行实施监测，并根据正式的风险分析研究以及在洁净室,和/或, 清洁空气设施分类中得到结果来进选点。9. 对于A级区域，应当对关键过程的全过程, 包括设备安装的颗粒采取监测措施, 除了已经证实的在过程中污染物, 这些污染物可能损坏颗粒计数器或呈现危害, 如活微生物与放射性危害。 在日常监测设备设置操作在此的情况下应事先暴露到风险。在模拟操作过程中也应实施监测。在A级区, 应当监测如所有捕获的干扰,瞬间现象以及任何系统恶化, 以

7、及如果超出警戒限度触发报警。在灌装点在灌装过程可能不能证明低水平的5.0m颗粒, 由于产品本身产生颗粒或小滴是可以接受的。10. 建议B区也采用类似的系统，尽管取样频率可适当降低。应当通过相临的A级与B级区域之间隔离的有效性来决定颗粒监测系统的重要性。应当对B级区域频率与适当的取样量进行监测，其能捕获污染物水平变更以及系统恶化并且如果超出警戒限度触发报警。11. 气载微粒监测系统可能包括独立微粒计数器，一个顺序存储取样点通过多头管连接单一计数器的网络，或二者的结合。所选择的系统必须与所考虑的颗粒大小相适应。如使用遥控采样系统，必须考虑管的长度和转弯半径对微粒在管中的损失。所选择的监测系统应该考

8、虑到在生产操作中所使用的物料呈现出的风险,如所涉及到的活生物或放射性药物。12. 当采用自动系统时,监测取样量通常是所用系统取样速率的函数。监测时的取样体积没有必要与正式洁净室与洁净空气设备的取样体积相同。13. 在A 与B 级区域,对5.0m 微粒浓度的监测特别重要，因为它是失败和故障早期诊断的手段。有时，由于电子噪音,光散射或二者并存的偶发事件等，5.0m微粒和计数可能是仪器偶然的误报。然而,连续或周期性出现计数超标，可能是污染的先兆,应予调查。它可预示HVAC,灌装设备存在故障，也可以是设备调试不当或运行异常的标志。14. 生产操作全部结束无人状态，在15-20 分钟(指导值)短时间自净

9、后，应当达到在表中给出的静态颗粒限度。15. 应当对C级与D级按照质量风险管理的原理进行动态下监测。其要求与报警/行动限度应基于操作性质，但应达到建议的自净期。16. 其它特性，诸如，温度与相对湿度,取决于产品及操作的性质。这些参数不应对规定的洁净度标准造成影响。17. 在不同级别所进行操作例子在下列表中给出(参见25至38段)。级别最终灭菌产品的操作举例 (见第28至30段)A产品灌装,通常风险显著。C溶液置备, 通常风险显著。产品灌装D准备用于后续灌装的溶液与部件级别无菌准备型操作举例 (见第31至35段)A无菌准备与灌装C准备即将过滤的溶液D在清洗后处理部件18. 对无菌操作进行监测时，

10、应当经常使用沉降皿，空气定量法和表面取样(棉签或接触皿)等方法。在操作中的所用的取样方法应当不影响区域的保护。当审核用于最终产品放行的批记录时，也要考虑环境监控的结果。在关键操作后,要对人员和设施的表面进行监控。在非生产操作状态下,包括在系统的验证，清洁或消毒后,要进行微生物的监控。19. 在操作中的清洁区域微生物监测限度推荐如下:建议的微生物污染限度(a)级别空气取样cfu/m3沉降皿 (直径90 mm)cfu/4 小时(b)接触皿 (直径55mm)cfu/皿手套5个手指cfu/手套A1111B10555C1005025-D20010050-注:(a) 此为平均值(b) 单个沉降皿放置的时间

11、可以少于4小时20. 对尘埃粒子和微生物的监控结果,要设置适当的警戒限度和措施限度。当超出这些限度时,操作规程应说明需要采取的措施。隔离技术21. 在加工区域采用隔离技术设施使人的干扰最小化，会显著降低周围环境微生物污染无菌生产产品的风险。有很多隔离器和传递设施的设计。隔离器与背景环境应当设计成保证各区域相应的空气质量要求。隔离器建造材料，多少有些易于穿孔和泄漏。传递设施可以是单门或双门设计，来结合无菌机制的全封闭系统。22. 物料进出的传送单元是最大的潜在污染源之一。通常隔离区内是高风险操作的局部区域，尽管已经认识到层流气流不可能存在于所有隔离设施的工作区内。23. 背景环境所需要的空气别取

12、决于隔离器的设计与应用。要控制无菌生产的背景环境,并且最低为D级。24. 只有在经过适当的验证之后,隔离器才能使用。验证应当考虑所有隔离技术的关键因素，如，隔离室的内部与外部(背景)空气质量，隔离室的消毒，传递过程和隔离器的完整性。25. 应当进行常规监测,并且应当包括对隔离器与手套/袖系统经常性泄露测试。吹/灌/封技术26. 吹/灌/封单元都安装在一台专用的设备上，连续运转完成从热塑材料吹成容器，然后灌装，密封一次自动完成。吹/灌/封设备用于配备了有效的A级空气流的无菌生产时，假如使用A/B级的工作服，设备可以安装在最低C级的环境里。静态时环境必须符合可行限度和非可行限度，动态时只要求符合可

13、行限度。用于生产终端灭菌产品时，吹/灌/封设备必须安置在最低D级环境中。27. 因为这是特殊技术，应当至少特别注意如下几点: 设备设计与确认 在线清洁和在线消毒的验证与可重现性 设备处于的清洁室背景环境 人员的培训与着装 设备关键区域干扰,包括灌装前任何无菌安装。最终灭菌产品28. 为了降低微生物和微粒污染的风险,准备部件与大多数产品应当在最少D级进行，适用于过滤和灭菌。如果产品的微生物污染的风险很高或不寻常 (如产品易生菌,或灭菌前要长时间存放,不能主要地在密闭容器中加工)，那么准备应在C级环境进行。29. 最终灭菌产品的灌装至少要在C级环境进行。30. 如果产品处于环境污染不寻常的风险，例

14、如：灌装速度慢,使用大口容器，或密封前要暴露多于几秒钟，灌装要在C级背景下的A级区域进行。在灭菌前，软膏，霜剂，混悬剂，栓剂的准备和灌装应在C级环境进行。无菌准备31. 清洗后的部件要在最低D级环境下处理。处理无菌起始物料与部件，除非将在后面的过程中进行灭菌或采用微生物滞留过滤器过滤除菌，应当在B级环境下的A级区处理。32. 准备在工艺中用过滤灭菌的溶液,应当在C级环境下进行；如果不过滤，要在B级环境下的A级区处理。33. 通过无菌方法制备产品,要在B级环境下的A级区处理和灌装。34. 在完成加盖前，半密封容器的传递,如在冻干中使用的，要么在B级环境下的A级区进行，要么在B级环境中的密封的转移

15、托盘中进行。35. 如产品有暴露和不再进行灭菌，无菌的软膏，霜剂，混悬剂，栓剂和乳剂的准备和灌装，要在B级环境下的A级区处理。人员36. 只有工作需要的最低人数可以进入洁净区，这对无菌过程特别重要。检查和控制都要尽可能在洁净区外面进行。37. 所有在这些区域工作的人员(包括与清洁和维护相关的人员)都应当定期接受与正确的无菌药品生产有关的纪律培训。这些培训应当包括卫生和微生物学的基本知识。当外来的没有接受培训的人员(如,建造或维修承包商)需要进入时，应当特别注意给予指导和监督。38. 从事动物组织加工处理或微生物培养的人员，不包括生产在用的物料人员，除非遵照严格明确的进入程序，不可进入无菌产品区

16、域。39. 高标准的人员卫生和清洁度是基本要求。要指导无菌生产所涉及人员及时报告可能产生任何异常脱落或异常类型污染情况；期望对此状况定期进行健康检查。对可能带来微生物污染的人的处理措施，要由指定的合格的人员作出决定。40. 在洁净区内不准戴手表,首饰和化妆。41. 应当按照书面程序更衣和洗涤，来使洁净区工作服污染或将污染物带进洁净区最小化。42. 工作服及其质量应当适应工艺与工作区域洁净级别。要正确穿戴，防止对产品产生污染。43. 每一个级别所要求的服装描述在下面给出: D级:头发及，如果相关，胡须要覆盖。应当穿戴一般工作服和合适的工作鞋或鞋套。应当采取适当措施避免污染物从外界进入洁净区。 C

17、级：头发及，如果相关，胡须要覆盖。应当穿戴一件或两件套裤式，袖口收拢，高领的工作服，穿合适的工作鞋或鞋套。这些工作服都不应当脱落纤维或颗粒。 A/B级：头套要完全覆盖头发及，如果相关，胡须；并应当收紧在工作服领子内；应当带面来防止液体喷射。应当戴恰当消毒后的，不脱落粉尘的橡胶或塑料手套，灭菌或消毒的鞋子。裤腿要塞进鞋子里，衣服袖口要塞进手套内。保护工作服要不脱落任何纤维或颗粒，并阻隔身体产生的颗粒。44. 户外的衣服不应带进通向B级和C级的更衣室。在A/B级区域工作的各个岗位工作的人员，应当穿戴清洁无菌保护服(经过灭菌或充分消毒)。在操作中应当对手套定期消毒。每班都要更换口罩和手套。45. 洁

18、净区工作服的清洁和处理的方法，应当聚集随后又会脱落的污染物。这些操作要按照书面规程。要求这些工作服最好在各自的洗涤设施进行处理。对工作服不适当的处理方法会损害纤维,增加颗粒脱落的风险。设施46. 在洁净区,所有暴露的表面都应当光滑，不透水，不破裂，以使脱落以及粉尘和微生物的累积最小，并能经得起反复使用清洁剂和消毒剂。47. 为减少粉尘累积并且易于清洁，不能有清洁不到的凹处，并且突出物，支架，厨柜和设备最小。门的设计要避免难清洁凹处。由于这个原因，不宜用拉门。48. 吊顶应当密封，防止来自上面空间的污染。49. 管道与其它设施安装不应当得产生凹角，未密闭的开放以及不易清洁表面。50. 用于无菌生

19、产的A/B区，不得设水池和地漏。其它区域的设备与水槽与排水系统间应安装空气断开。低洁净级别室的地漏要有水弯或水封防止倒流。51. 更衣室应当设计成气闸室并使用，提供不同阶段更衣的物理隔离，以便减少对保护服装微生物和尘埃粒子污染。更衣室应当用经过过滤的空气有效冲洗。更衣室最后阶段应当与所进入的区域的洁净级别(静态)相一致。最好在进入洁净区和离开洁净区时使用不同的更衣室。一般洗手设施应当在更衣的第一阶段。52. 气闸室的两个门应不能同时打开。应当有联锁装置，或视觉或听觉的报警装置，防止超过一个的门同时打开。53. 过滤空气要对周围低级别区域保持相对的正气压和气流，并有效地冲洗整个区域。相邻的不同级

20、别的房间要保持10到15帕斯卡压差(指导值)。对高风险区域，即产品和与产品直接接触的洁净部件的暴露环境，要特别注意保护。对供气和压差方面的各种建议，在含有病原体，高毒性，放射性和有活病毒或活菌的原材料或产品的地方，可能需要修改。在一些操作中，对设备污染的清除和洁净区排风的处理是必要的。54. 应当证明气流动的方式不会带来污染的风险，例如：要注意保证气流不会将一个人员，操作或机器产生的尘埃扩散到高风险产品区。55. 要安装供气失效的警报系统，在压差重要的区域之间，要安装压差计。这些压差要定期进行记录或用文件记录。设备56. 传送带应当不可以穿过A/B级区和其它低洁净度加工区域的间隔，除非传送带经

21、过连续灭菌(如在灭菌隧道中)。57. 设备，配件和设施应设计并安装在洁净区外面进行操作,维护和修理的方式。安装后，如果需要消毒，如果可能,应当进行消毒。58. 在洁净区内进行设备维护时，如果维修工作不能保持要求的清洁和无菌标准，如果可能，在重新开始加工前应当对该区域适当的地方进行清洁，消毒或灭菌。59. 水处理厂与分配系统的设计，建造与维护应当确保可靠供应恰当质量的水。系统的运行不可以超过设计的能力。注射用水的生产，储存和输送，应当以防止微生物的生长的方式进行，例如在70C以上持续循环。60. 所有设备如灭菌器,空气处理和过滤系统，排风和气体过滤，水处理，准备，储存和输送系统都应当经过验证和有

22、计划地维护；其重新使用应当经过批准。卫生61. 洁净区的卫生特别重要。要按照书面程序进行彻底清洁。如果需要消毒，应当用一种以上的消毒剂。应当定期进行监测,以检查耐药菌的生长。62. 应当对清洁剂和消毒剂进行微生物污染监测；稀释溶液应当保存在预先清洁过的容器内，除非进行灭菌，只能保存规定的期限。A/B区使用的清洁剂和消毒剂在使用前应该是无菌的。63. 对洁净区内难以进入的地方进行熏蒸是减少微生物污染的有用的方法。加工64. 在所有加工阶段，包括灭菌前各阶段，应当注意采取措施预防使污染最小。65. 微生物制品不应当在其它药品加工使用的区域进行制作或灌装；但是死的微生物或细菌提取物的疫苗在灭活后可以

23、在其它无菌产品生产的设施中进行灌装。66. 无菌过程的验证应当包括利用营养培养基进行的一个过程模拟试验(培养基灌装)。应当根据产品的剂型与培养基的选择性，澄明度，浓度和灭菌的适应性来选择使用培养基。67. 过程模拟试验应当尽可能地接近日常的无菌生产工艺，包括关键的后续生产步骤。同时要考虑在正常生产过程中的各种干扰,就如同最坏状况。68. 过程模拟试验作为最初的验证来进行,要每个班次连续做三次满意的模拟试验，并在规定的时间间隔或空气处理系统，设备，生产方法和班次的任何重要改变后，重复进行。通常每班和每个工艺每年应当重复进行两次过程模拟试验。69. 试验中用于培养基灌装的容器的数量要足够进行有效的

24、评估。对一个小批量，用于培养基灌装的容器数量至少等于产品的批量。目标是零生长，以及随后应用: 灌封数低于5000 时,不得检出污染。 灌封数在5000 至10000 时:a) 当有1单位被污染时，需进行调查，并应考虑重复培养基灌封试验;b) 当有2单位被污染时，需进行调查，并在调查后应进行再验证。 灌封数超过10000时:a) 当有1单位被污染时,需进行调查;b) 当有2单位被污染时,需进行调查,并应在调查后进行再验证。70. 对于任何大小的运行,断断续续的微生物污染事件可能指示着低水平的污染,应当对这些污染进行调查。对失败进行全面调查的内容,应包括从上一次培养基灌装试验合格后所生产产品对无菌

25、保证潜在影响。71. 应当小心，任何验证都不能影响工艺。72. 水源，水处理设备与处理过的水，应当定期监测化学和微生物污染，在可能的情况下，包括内毒素。对监测结果和采取的任何措施都应当保存记录。73. 在洁净区内，特别是当无菌操作进行中，活动应当最少，并且人员的活动要受到控制并按照方法，避免由于过多活动使尘埃颗粒脱落与微生物过度生长。因为穿着工作服的性质，周围环境的温度和湿度不应当高到不舒服。74. 起始物料的微生物污染应当最小。当表明该项目需要监控时,规格标准应当包括微生物方面的质量要求。75. 容易产生纤维的容器与物料应当在洁净区最少。76. 如果可能，应采取措施，使对终产品的尘埃粒子的污

26、染最小。77. 部件，容器与设备进行清洁应当处理过程中要避免再次污染。78. 部件，容器与设备清洗和干燥以及灭菌之间的间隔时间，灭菌和使用之间的间隔时间,应当最短并取决于恰当储存条件下时间限度。79. 溶液开始准备到灭菌或微孔过滤处理的时间间隔应当尽可能短。应该根据产品的组分和规定的储存方法,设定最长允许时间。80. 应监控灭菌前产品的微生物污染水平并确立控制标准,此标准与所采用灭菌方法的功效相关。无论是无菌灌装产品还是最终灭菌产品,均应进行灭菌前微生物污染水平的检查。采用过度杀灭程序的最终灭菌产品，灭菌前微生物污染水平的检查也许可定期进行。对实施参数放行的产品而言，应将此试验视作中间控制并须

27、每批检查。必要时，还应监控热原的污染水平。可能情况下，应在紧挨灌装点的位置,用除菌过滤器将所有药液，尤其是大容量注射剂进行除菌过滤。81. 部件，容器与设备以及其它无菌操作的洁净区内需要的物品，应该灭菌并且通过穿墙安装的两端开门的灭菌柜，或通过能够达到同样目的，不带进污染的程序。非易燃气体要通过微生物过滤器。82. 应当验证任何一个新程序的有效性，要根据运行历史定期地，或当生产工艺或设备有重大改变时，对验证的结果进行再核实。灭菌83. 应当对所有灭菌过程都进行验证。特别要注意现行欧洲药典没有收载的灭菌方法，或当所灭菌的产品不是简单的水溶液或油状溶液时。可能的情况下，加热灭菌是一种可以选择的方法

28、。任何情况下，灭菌方法必须与上市及生产许可规定的方法一致。84. 在采用任何一种灭菌方法前，其对产品的适应性，和在灭菌产品的各种装载情况的每一个部分达到期望的灭菌状态的有效性，应当在适当情况下，用实际的测量或生物指示剂的方法进行证明。应当定期验证过程的有效性，至少每年一次，并且在设备进行重大改变时要验证确认。应当对验证结果进行记录。85. 对于灭菌有效性,所有物料必须按照要求进行处理,工艺应当设计成能保证其能够实现的。86. 应当为所有灭菌工艺建立经过验证的装载方式。87. 应当考虑将生物指示剂作为灭菌辅助监测手段。生物指示剂应当按其生产企业的说明进行储存和使用，并利用阳性控制核实其质量。如果

29、采用了生物指示剂，应当采取严格的措施，防止由此所带来的微生物污染。88. 应当清楚的方法区分灭菌的和没有经过灭菌的产品。每个篮子，托盘或其它容器装的产品或部件应当清楚标识物料名称，批号以及是否灭菌。在适当的地方，可能使用灭菌指示剂如高压灭菌带，来表明一批(或亚批)产品是否经过灭菌处理，但是，在实际上，它们不能可靠的指示该批产品无菌。89. 每一次灭菌都应当有灭菌记录,并作为批产品放行程序的一部分进行批准。加热灭菌90. 每一个加热灭菌循环都应当在有足够大范围的时间/温度表上，或在其它有适当精确度的设备上记录。用于控制，和/或，记录的温度探针的位置应当在验证时予以确定，如果可能，要用另一个温度探

30、针放在同一个位置进行核对。91. 化学或微生物指示剂可以使用,但不能代替物理检测。92. 在开始测定灭菌时间前，必须有足够的时间让所有装载的产品达到规定的温度。对每种装载必须确定这个时间。93. 在加热灭菌的高温阶段后,应当在冷却阶段采取措施防止污染。任何与产品接触的冷却剂或气体都应当进行灭菌,除非证明不使用任何有泄露的容器。湿热灭菌94. 应当使用温度和压力来监测灭菌过程。控制仪器与监测仪器和记录表应当各自独立的。如果采用自动化的控制和监测系统,其应当经过验证，保证达到关键工艺要求。系统的和周期性的故障应当通过系统进行记录和由操作者进行观察。应当对照灭菌过程中的记录图纸,对独立的温度指示器的

31、读取进行定期检查。在底部有排水装置的灭菌器，在整个灭菌过程中也要记录这个位置的温度。如果灭菌循环中有真空阶段,应当经常进行泄露检查。95. 如果灭菌的产品不是在密封的容器里,应当用能够排除空气并让蒸汽渗入，但能够防止灭菌后再污染的材料进行包装。所有的装载的产品,都应当与灭菌剂在规定的温度下接触达到规定的时间。96. 应当注意保证灭菌所用蒸汽恰当质量,保证其包含物不会污染产品或设备。干法灭菌97. 该工艺应当包括在灭菌柜内的空气循环和保持正压以防止未灭菌空气的进入。所有进入的空气应当通过HEPA过滤器。如果该工艺也用于除去热源，用内毒素进行挑战性实验应当作为验证的一部分。辐照灭菌98. 辐照灭菌

32、主要用于热敏感的物料或产品的灭菌。很多药品和包装材料是放射敏感的，因此只有经过试验证明不对产品产生有害结果时，才采用这种方法。紫外辐照方法通常不作为可接受的灭菌方法。99. 在灭菌过程中,放射剂量应当进行测定。因此，应当用独立于剂量率的放射量测定指示器，对产品接受的剂量进行定量测量。应当足够数量的剂量计插入产品中并保持足够近的距离，以保证总有一个剂量计在照射器内。当使用塑料的剂量计时,应当确保在它们的校验期内。剂量计的吸光度应当在其暴露在放射中很短一段时间后读取。100. 可以用微生物指示剂作为辅助控制。101. 验证过程应当保证所考虑到产品包装的密度不同的影响。102. 物料处理程序应当防止

33、混淆辐照过与没有辐照过的物料。在每个包装上应当使用辐照敏感的色片,来区分已经辐照过的和未辐照的物料。103. 应当在预先规定的时间范围内完成总的辐照剂量。环氧乙烷灭菌104. 这种方法应当只是在没有其它合适方法的情况下使用。在工艺验证过程中，应当表明对产品没有破坏作用，允许脱气的条件和时间能够将任何残留气体和反应产物降低到该类产品或材料规定的可接受标准。105. 气体和微生物细胞的直接接触是关键；应当注意避免包裹在诸如晶体或干的蛋白质内的生物体。包装材料的性质和数量严重影响此工艺的效果。106. 在暴露气体前，物料应当要达到工艺要求的温度和湿度的平衡。需要的时间应当同相反的需要平衡，从而使灭菌

34、前时间最小。107. 每一次的灭菌循环都应当用合适的微生物指示剂进行监测，将合适数量的指示剂分布在灭菌装载中。利用指示剂得到的信息应当作为产品批生产记录的一部分。108. 每一个灭菌循环的记录应当包括完成灭菌循环的时间，在灭菌过程中灭菌器内部的压力，温度，湿度，以及气体的浓度和总的用量。整个循环的温度和压力应当记录在图纸上。记录应当作为批记录的一部分。109. 灭菌后，产品应当保存在经过验证的控制状态下，保持通风条件，使残留气体和反应产物降低到规定的水平。此过程应当进行验证。不能在最终容器内进行灭菌的产品的过滤。110. 当灭菌能在最终容器内进行的时候,只进行过滤是不充分的。就目前可用的方法,

35、蒸汽灭菌是较好的。如果产品不能在最终容器中进行灭菌，溶液或液体可以用孔径为0.22微米(或更小)的无菌过滤器，或有相当的微生物滞留能力的过滤器，过滤到预先灭菌的容器中。这样的过滤器可以除去大部分的细菌和霉菌，但对病毒和支原体不能全部除去。应该考虑采取带有一定程度热处理的过滤方法。111. 由于过滤方法与其它灭菌方法相比较有潜在的额外风险，可能建议在灌装前用另一个无菌的微生物滞留过滤器进行第二次除菌过滤。终端无菌过滤应当尽可能靠近灌装处。112. 过滤器应当尽可能不脱落纤维。113. 应该在使用前检查除菌过滤器的完整性，并且在使用后应当立即用适当的方法,如气泡点，气散流，或压力保持试验等方法进行

36、测试确认。过滤一定量溶液所用的时间和过滤器两侧的压差应当在验证时确定，在正常生产时任何明显的偏差都应当记录和进行调查。这些检查的结果应当包括在批记录内。关键气体和空气过滤器的完整性应当在使用后进行检查，其它的过滤器要在适当的时间间隔内进行检查。114. 同一个过滤器使用不应当超过一个工作日,除非有验证支持。115. 过滤器不应因为除去产品中成分或向产品中释放某些物质而影响产品质量。无菌产品的完成116. 部分盖好盖的冷冻干燥瓶应当所有时间都保持在A 级条件下,直到盖完全盖上。117. 容器的密封应采用经验证的方法。熔封性容器,如玻璃或塑料安瓿,应进行100%的完好性检查。应根据适当的方法对其它

37、容器的样品进行密封完好性检查。118. 无菌灌装的小瓶在完成铝盖轧到瓶盖前,尚没形成完整的密封系统。因此,压盖应尽快在加盖后完成。119. 由于小瓶的轧盖会产生大量的非活性微粒,因此,轧盖机应有隔离房间并有适当的排风。120. 小瓶加盖可能作为一个无菌过程使用无菌盖在无菌核心之外的一个清洁过程。 当采用后一种方法,瓶应当在A 条件级保护下知道离开无菌加工区域,此后盖盖的瓶应当在A 级空气的保护下,直到盖帽轧好。121. 在压盖前应当拒绝缺盖或掉盖的瓶。在加盖的工作站需要人工干涉,应当使用恰当的技术来防止与瓶的直接接触并使微生物污染的风险最小。122. 限制进入壁垒与隔离器可能对保证所需要的条件

38、与直接人工干涉加盖操作十分有益。123. 在真空条件下密封的容器,应该在适当的预先确定的日期后检查真空保持度。124. 灌装了的注射剂的容器,要逐个检查有无异物污染或其它缺陷。如果用目视检查,要在有照明与背景合适的受控条件下进行。进行目视检查的操作人员要定期通过视力检查,如果戴眼镜要醅戴,并允许经常停止检查。采用其他检查方式时,应当进行方法验证,并对设备的性能进行定期检查,记录检查结果。质量控制125. 对最终产品的无菌检查仅是一系列无菌保证控制措施的最后一步。对产品有关的检查方法应进行验证。126. 当授权进行参数放行时,应当特别注意对整个生产过程的验证和监测。127. 无菌检验所取的样品应当代表整个批的产品，但特别应该包括特殊情况下从一批产品的污染风险最大的部分中所取的样品,例如:a. 对无菌灌装的产品，样品应包括容器灌装批的开始，结束以及中间任何重要调整之后的样品b. 或对在最终容器中进行加热灭菌的产品，应该考虑从装载的最低温度的地方取样。专心-专注-专业