先天性肾上腺皮质增生症的诊断和治疗进展(共6页).doc

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1、精选优质文档-倾情为你奉上先天性肾上腺皮质增生症的诊断和治疗进展 先天性肾上腺皮质增生症（congeAnital adrenal hyperplasia，CAH）是一组因肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷引起的疾病，属常染色体隐性遗传病，新生儿发病率为120 000116 0001。由于类固醇激素合成过程中某种酶的先天缺陷，导致肾上腺皮质束状带合成的皮质醇受阻，经负反馈作用促使下丘脑-垂体分泌的促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）-促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropin，ACTH）增加，导致肾上腺皮质增生，酶阻断的前质

2、化合物如17-羟孕酮（17-hydroxyprogesterone，17-OHP）增多，某些前体经旁路代谢可转化为雄激素2，临床上可出现肾上腺皮质功能减退症状，受累女性新生儿可有外生殖器男性化体征，男性则出现假性性早熟；并发的醛固酮缺失可引起以发育停滞、血容量减少及休克为特征的失盐症状。常见的酶缺陷包括21-羟化酶、11-羟化酶、3-类固醇脱氢酶、17-羟化酶缺陷等，其中21-羟化酶缺陷（21-hydroxylase deficiency，21-OHD）缺乏最常见，90%以上的CAH患儿为该酶缺陷所引起。新生儿筛查统计，全世界21-OHD发生率为113 000，北美为115 000，欧洲国家为

3、114 000110 000，日本为115 0003，我国上海地区发生率为120 000。 1 21-羟化酶缺乏的临床表现与分型根据21-羟化酶缺乏程度不同，可分为失盐型、单纯男性化型和非典型型三种类型。 1.1 失盐型（salt wasting phenotype） 21-羟化酶完全缺乏，占21-OHD患儿总数约75%，临床上除单纯男性化的一系列临床表现外，还可出现因醛固酮严重缺乏导致的失盐症状，同时伴有皮质醇合成障碍，而出现肾上腺皮质功能不全表现：常于新生儿期216天发病，表现为呕吐、腹泻、脱水、严重的代谢性酸中毒、低血钠、顽固性高钾血症和低血糖，如不及时治疗可因血容量不足、血压下降、休克

4、、循环衰竭而死亡4。 1.2 单纯男性化型（simple virlizing type） 21-羟化酶部分性缺乏，占21-OHD患儿总数约25%，血醛固酮和皮质醇合成部分受阻，在反馈性ACTH调节下醛固酮合成正常而无失盐症状，主要临床表现为雄激素增高的症状和体征。女性表现为假两性畸形，男性则表现为假性性早熟：阴茎增大、阴囊色素沉着。与真性性早熟睾丸增大的症状不同。患儿早期身高增长加速，超过同龄儿，但随着骨骺提前闭合，最终身高低于正常。 1.3 非典型型（non-classic type） 亦称轻型或迟发型，约占CAH患儿总数30%，多见于女性。出生后多无临床症状，随年龄增大渐出现雄激素增高的体

5、征3，女童月经初潮延迟、月经过少、闭经、多囊卵巢及不孕症；男童胡须、阴毛早现、性早熟、生长加速，但成年期最终身高落后正常。 2 新生儿及儿童期CAH的诊断从临床表现、试验室检查和基因分析三方面进行综合评价。 2.1 临床诊断 典型失盐型患儿在新生儿期（一般在生后约2周）出现呕吐、腹泻、脱水，难以纠正的电解质及酸碱平衡紊乱：低血钠、高血钾、代谢性酸中毒，严重者血压下降、循环衰竭。女婴外生殖器不同程度男性化，如阴蒂增大、阴唇融合；男婴阴茎粗大；幼年时身高明显高于同龄儿；随着年龄增大渐出现雄激素过多症状体征：多毛、阴毛早现、声音变粗、肌肉相对发达、皮肤及外生殖器色素沉着。 2.2 试验室检查 2.2

6、.1 血皮质醇测定 典型失盐型CAH者，皮质醇水平低于正常，单纯男性化型其水平可在正常范围或稍低于正常。 2.2.2 血浆肾素活性（plasma rennin activity，PRA）、醛固酮水平测定 失盐型者，血醛固酮早期可升高以代偿失盐倾向，严重失代偿后，其水平下降；单纯男性化型者大多正常或轻度增高，但所有患儿其PRA均有不同程度增高。 2.2.3 血ACTH测定 血ACTH水平不同程度升高，部分患儿尤其是非典型型者可正常。 2.2.4 血17-OHP、孕酮、脱氢表雄酮、雄烯二酮和睾酮测定 5种均可增高，其中17-OHP可增高达正常的几百倍，是21-OHD较可靠的诊断依据。90 nmol

7、/L （3000 ng/dl），1224 h后降至正常。筛查时17-OHP500 nmol/L为典型CAH；17-OHP 150200 nmol/L 可见于各种类型的CAH或假阳性。阳性病例需密切随访，通过测定血浆皮质醇、睾酮、DHEA、DHA和17-OHP 水平等以确诊，避免不必要的糖皮质激素治疗。新生儿筛查能使70%的21-OHD（主要为失盐型和大部分单纯男性化型）CAH患儿在未出现临床症状前便得到早期诊断4。 3.2 产前诊断 因CAH是常染色体隐性遗传病，每生育1胎有1/4概率为CAH患者。当患儿的母亲怀孕第二胎时，为了能鉴别该胎儿是否患该病的可能，需作产前诊断。对每例CAH患儿和父母

8、应进行HLA类型和基因分析，以明确此先症者和父母的HLA类型和基因突变类型，为产前诊断做好准备。一般在孕911周进行绒毛膜活检，孕1620周可进行羊水检测包括：染色体核型分析、绒毛膜或羊水胎儿细胞培养后做HLA类型鉴定、胎儿细胞提取DNA进行CYP21B基因分析和羊水激素（如17-OHP、雄烯二酮）水平测定，以判断胎儿是否患病的可能，阻止患儿的出生。此方法较新生儿疾病筛查能更早地进行诊断。 4 治疗 4.1 经典治疗方法 4.1.1 糖皮质激素治疗 P450c21缺乏的CAH患儿一经诊断，应立即给予糖皮质激素，如氢化可的松（HC）或醋酸可的松治疗。出生第1年给予1318 mg/（m2d）可的松

9、，以后给予1015 mg/（m2d）不易引起库欣样不良反应。儿童一般口服剂量1020 mg/（m2d），稍大于生理需要量，总量一般分23次。糖皮质激素剂量仍应根据17-OHP、雄烯二酮、睾酮、血皮质醇、身高速率、骨成熟等指标综合分析来调整。但需要注意的是新生儿和青春发育期的男性患儿不能用测定血睾酮来作为调整剂量指标，因这两个时期本身睾酮分泌水平上升。在应激状态下，应增加糖皮质激素剂量至原剂量23倍，避免发生肾上腺皮质功能减退危象。女性患者需终身替代治疗，否则可出现继发性闭经和雄性化症状；单纯男性化型CAH的男性患者至成人期，已达最终身高，多余睾酮对生理影响不大，皮质醇基本可维持正常，故可中断治

10、疗。但遇到应激时应根据轻重程度适当补充一些糖皮质激素；失盐型者无论男女均应终身治疗。 4.1.2 盐皮质激素治疗 在糖皮质激素治疗的同时给予盐皮质激素（如氟氢化可的松，9a-FHC），可明显改善失盐状态，且有利于改善其他临床症状和体征，这样可适当减少糖皮质激素剂量，避免引起库氏面容和生长障碍。婴儿期和儿童早期可补充9a-FHC，由于新生儿和婴儿对9a-FHC不敏感，且对失盐耐受性差，需要较大剂量9a-FHC，一般用0.150.3 mg/d，有时每天需在饮食中加入12g盐；小龄儿童剂量为0.050.15 mg/d；而大龄儿童和成人，对失盐的耐受性增强，一般不需9a-FHC治疗。如果患儿因病重或其

11、他原因不能口服9a-FHC，可肌肉注射DOC 12 mg或给予超剂量的HC静脉滴注。9a-FHC剂量应通过监测血浆PRA、醛固酮水平调节，维持PRA至正常；此外，在盐皮质激素治疗过程中，应监测血压或测定心钠素水平来防止盐皮质激素过量。 4.1.3 急性肾上腺皮质功能衰竭处理 （1）扩容：3060 min内输入11的NS和10%GS 1020 ml/kg，以后24 h内输入50100 ml/kg，根据脱水程度分批输入，绝对不能补钾；（2）激素：首选HC 25 mg或甲泼尼龙10 mg静注维持生命，之后24 h静滴HC 100125 mg/m2，而后每日减少25%至维持量，最后改口服7。（3）纠正

12、低血钠：补钠量（mmol/L）=（135-实测值）0.6体重，前812 h 给予总量的1/2，余量放入维持量中补给；可用9a-FHC 0.050.1 mg/d或DOC 12 mg肌肉注射。 4.2 外生殖器外科矫形治疗 21-OHD程度不同，导致女性患者外生殖器男性化程度不同，轻者出生后仅阴蒂稍有肥大，无需手术；如阴蒂肥大已影响到性别判断困难，应尽早在2岁前进行阴蒂整形手术；部分患儿同时有阴唇不同程度的融合，阴道口狭窄，将会影响成年后性生活，故往往需在青春发育以前进行阴道成形扩张术。 5 预后经新生儿疾病筛查诊断的CAH患者因出生后3个月内得到早期治疗，并在治疗期间较好地控制雄激素水平并且在整

13、个生长发育过程中维持正常的生长速率和骨龄成熟，其最终成年身高影响较少，且能出现正常的青春发育。如较晚诊断和治疗者，失盐型在治疗前因体内糖、盐皮质激素水平较低，出现严重而顽固的电解质紊乱及酸中毒，造成内环境紊乱、严重影响生长发育；治疗期间雄激素水平、生长速率和骨龄成熟控制不理想者或糖皮质激素剂量过大均可导致成年期身材矮小，且青春发育明显延迟或青春发育不良，最终影响成年后婚姻生活和生育能力，造成不良的心理状态和影响身心健康。【参考文献】 1 Van der Kamp HJ，Wit JM.Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia.Eu

14、r J Endocrinol，2004，151（suppl 3）：S71-S75.2 罗邦骁.肾上腺疾病诊断与治疗学.上海：科技教育出版社，1995，170-190.3 Tajima T，Fujieda K，Nakae J，et al.Molecular basis of nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency detected by neonatal mass screening in Japan.Clin Endorcrinol metab，1997，82:2350.4 顾学范，叶军.新生儿筛查.上海:上海科技文献出版社，2003，185-197.5 罗小平，祝捷.先天性肾上腺皮质增生症的诊断及治疗.实用儿科临床杂志，2006，21（8）：510-511.6 陈崇毅，华玲玲.先天性肾上腺皮质增生症的诊断和治疗.现代实用医学，2004，16（9）：507.7 曹敏.先天性肾上腺皮质增生症的若干临床问题.浙江临床医学，2006，8（7）：673. 专心-专注-专业