LncＲNA 的结构、功能及其与疾病的关系.doc

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1、ISSN 1007-7626 CN 11-3870 / Q 中国生物化学与分子生物学 报 http: / / cjbmb bjmu edu cn Chinese Journal of Biochemistry and Molecular Biology 2015 年 7 月 31( 7) : 659 666 综 述 DOI: 10. 13865 / j cnki cjbmb 2015. 07. 01 Lnc NA 的结构 、 功能及其与疾病的关系 王婷梅 1) ， 曲丽娜 2) * ， 李莹辉 1) ， 2) * ( 1) 西北工业大学生命学院 ， 西安 710072; 2) 中国航天员科研训

2、练中心航天医学基础与应用国家重点实验室 ， 北京 100094) 摘 要 70% 的人类基因组能够被转 录 ， 而 其中仅 有 1% 2% 的转录本能够编码蛋 白 ， 余 下 98% 均 为 非编 码 NA( non-coding NA， nc NA) 在 nc NA 中 ， 长度大 于 200 核苷酸称为长链非编 码 NA ( long non-coding NA， Lnc NA) ， 占全 部 nc NA 的 80% 90% Lnc NA 除了数量庞大以 外 ， 还 具 有表达量较 低 、 物种间保守性较差及细胞表达特异性等特 点 ， 使 Lnc NA 结构及作用机 制等研究 充 满挑 战

3、 目前关 于 Lnc NA 的研究主要集中于功 能 方 面 Lnc NA 能够广泛参与 生物体的各种生理 及病理过 程 ， 如表观遗传学调 控 、 癌 症 、 神经系统 功能 等 Lnc NA 作用机制众 多 ， 能够以分子诱 饵 、 分子向 导 、 分子支架及信号通路的调节剂等多种角 色参与调节机体各种生物学过 程 解 析 Lnc NA 的分子结 构 、 深入研究其在生物体生理及病理 过 程中所发 挥的作 用 ， 并揭示其作用机 制 ， 不仅能 够 加深对生物体生理及病理过 程 的认 识 ， 同时也能给某些疾病的诊 断 、 防治提供新的思路及解决途 径 本文 综述了近年来有 关 Lnc NA

4、 结 构 、 功能及作用机制相关研究进 展 ， 以期为后 续 Lnc NA 相 关研究提供参 考 关键词 长链非编码 NA; 表观遗传学 ; 可变剪切 ; 分子支架 ; 分子向导 中图分类号 Q7 Structures and Functions of Long Non-coding NAs and Its oles in Diseases WANG Ting-Mei1) ， QU Li-Na2) * ， LI Ying-Hui1) ， 2) * ( 1) School of Life sciences， Northwestern Polytechnical University， Xi an

5、 710072， China; 2) State Key Laboratory of Space Medicine Fundamentals and Application， China Astronaut esearch and Training Center， Beijing 100094， China) Abstract In human， over 70% of genome is continuously transcribed In fact， only 1% 2% of the genome are coding genes， while 80% 90% non-coding r

6、egulatory elements are transcribed into long non-coding NAs ( Lnc NA) Studies of Lnc NAs have the potential to be more challenging than other NAs Lnc NA tends to be poorly conserved interspecies and its expression often shows more cell type specific than protein coding genes In addition， Lnc NA also

7、 shows low expression levels It is now well appreciated that Lnc NA was involved in a wide variety of biological processes， such as epigenetics， cancer， and brain function Current evidence suggests that Lnc NA could regulate gene expression by diverse mechanisms ( execute molecular functions as scaf

8、fold molecules， molecular guides， molecular decoys， and mediators on signaling pathway) and it may largely depend on the structure of Lnc NA Comprehensive discovery of the structure， function and mechanism of Lnc NA not only provides a useful explanations of the physiological and pathological proces

9、ses of the organism， but also gives us a new 收稿日期 : 2014-11-02; 接受日期 : 2015-01-29 国家科技重大专项重大新药创制项 目 ( No 2012ZX09J12201) 和国家重大科学仪器设备开发专项项目 ( No 2103YQ19046706) 资 助 * 联系 人 Tel: 010-66365757; E-mail: Linaqu 263 net; Tel: 010-66362021; E-mail: yinghuidd vip sina com eceived: November 2， 2014; Accepted:

10、 January 29， 2015 Supported by National Science and Technology Major Project of China ( No 2012ZX09J12201) and Major National Scientific Instrument and Equipment Development Project of China ( No 2103YQ19046706) * Corresponding author Tel: 010-66365757; E-mail: Linaqu 263 net; Tel: 010-66362021; E-m

11、ail: yinghuidd vip sina com 660 中国生物化学与分子生物学 报 第 31 卷 perspective to diagnosis， prevent and treatment some clinical diseases Here we review the recent progress of the structure， function and underlying functional mechanisms of Lnc NA Key words Lnc NA; epigenetic; alternative splicing; scaffold molec

12、ules; molecular guides 研究发现 ， 在哺乳动物基因组中 ， 只有不到 2% 的 转录产物具有蛋白 编码功 能 ， 其 余 98% 均为非 编 码 NA ( noncoding NA， nc NA) 1， 2 根据核苷 酸 序 列 的 长 度 ， nc NA 可 分 为 短 链 nc NA ( short / small nc NA) 和长 链 Lnc NA( long nc NA) ， 二者 之 间 并没有特别严格的界 限 ， 仅 以 nc NA 核苷酸序 列 的长度来区 分 ， 一般将长 度大 于 200 核苷 酸 nc NA 定 义 为 Lnc NA 3-7 根 据

13、核苷酸序列长度定 义 Lnc NA 虽已得到了普 遍的公 认 ， 但缺乏严谨 性 8 ， 已 有 报道证 实 ， 有 些 Lnc NA 的长度就小 于 200 个 核 苷 酸 9 Lnc NA 分 布 广 泛 ， 在 动 物 10， 11 、 植 物 12 、 酵 母 13 甚 至 病 毒 4 中均发现 有 Lnc NA 存 在 ， 其功能几乎 涉 及到生物体生理及病理的全部生 物学过 程 ， 既能调节细胞的增 殖 、 分化及代谢等生理 过 程 ， 也参与调 节机体的各种病理过 程 ， 如癌 症 、 糖 尿 病 、 免疫 病 、 阿尔茨海默病 等 14， 15， 32 ， 41 本文对 近 年

14、来有 关 Lnc NA 的结 构 、 功能及其作用机制的研 究进展进行综 述 1 Lnc NA 的分子结构 尽 管在过 去 20 多年 里 ， 也 有关 于 Lnc NA 的 一 些报 道 ， 但高通 量 测序技术的发展才使得从基因水 平研 究 Lnc NA 成为 可 能 15 为了更深入地展 开 Lnc NA 相关研 究 ， 了解其功能及作用机 制 ， 科学 家 们根 据 Lnc NA 在 基因 组中所处的位置及背 景 ， 将 Lnc NA 分为基因 间 Lnc NA ( intergenic Lnc NA) 和 内 含 子 Lnc NA ( intronic Lnc NA) 以 及 正 义

15、 Lnc NA ( sense Lnc NA) 和反 义 Lnc NA( antisense Lnc NA) 等 4 种类 型 4 ， 也有人 将 Lnc NA 分 为 5 类 ， 即 正 义 、 反 义 、 双 向 、 基 因 内 Lnc NA 及基因 间 Lnc NA 等 5 种类 型 2， 8 结 构是功能的基 础 ， 任何物质的功能发挥都离 不开其特有的 分 子结 构 ， 研究一个物质的结构是了 解 其 功能及其作用机制必要前 提 因 此 ， Lnc NA 分 子 的结构解析 对 Lnc NA 的功能及作用 机制研究 同 样具有非常 重要 的作 用 但由 于 Lnc NA 处于生 物

16、体这个复杂的 整 体 中 ， 其自身会受到生物体的调控 而 发生相应的 变 化 ， 加之数量庞 大 、 分子量 大 、 体 外 稳定性 较 差 、 难以结晶等特 点 ， 使得其结构研究困难 重 重 ， 目前仅有少量研究报道其结 构 1. 1 Lnc NA 的一级结构 Lnc NA 的一级结构即 为 Lnc NA 的核 苷酸 排 列 顺 序 Lnc NA 调节基因功能的途径多种多 样 ， 其 中最为重要的一种方式便是通过碱基互补配对方式 与靶基因结合来直接调节靶基因的转录翻译或间接 调节靶基因上游或下游基 因的转录翻 译 16 ， 碱基 配 对的基础 便 是其一级 结 构 研究报 道 Lnc N

17、A Gas5 可 直 接 与 糖皮 质激 素上 的 DNA 结 合 域 ( DNA- binding domain) 结 合 ， 进而与含有糖皮质激 素反 应 元 件 ( glucocorticoid response elements) 目的基因 竞 争 并调节其表 达 17 ， 而与靶 标碱基互补配对的基础 便 是 Lnc NA 的一级结 构 Lnc NA 参与调节的 靶 标 既 可 以 是 mi NA 也可以 是 m NA， 如 Linc-MD1 通过碱基互补配对的方 式 与 mi -133 和 mi -135 结 合 ， 竞争性抑制二者与靶基因的结 合 ， 进而发挥调 节 肌肉分化的作

18、 用 18 ; 而 Lnc NA1 /2-sbs NAs ( half- STAU1-binding site NAs) 则 可 与 m NA 的 3-UT 区 的 Alu 元件不完全配对结 合 ， 而 形 成 NA 结合 蛋 白 Stau1 的结合位 点 ， 促 进 Stau1 与 m NA 的结 合 ， 通 过 SMD ( stau1-mediated m NA decay ) 途 径 使 m NA 降 解 19 1. 2 Lnc NA 的高级结构 Lnc NA 二 级结构及 三级结 构 ( 空间结 构 ) 是 Lnc NA 发挥其功能的 中 枢 20 2012 年 ， Novikova

19、等 20， 21 报 道了人 类 S A Lnc NA ( steroid receptor NA activator Lnc NA) 二级 结构信 息 ( Fig 1) S A 能够激活数种 性 激素受 体 ， 并与乳腺癌的发病密切 相 关 目 前 ， 还没有更多关 于 Lnc NA 空间结 构 ( 三 级 结构及四级结 构 ) 的 研究报 道 ， 现有的关 于 Lnc NA 高级结构的认识仅来源 于 NEAT1 NEAT1 的两个 亚 基拥有相同 的启动子及相似表达 量 ( 人 NEAT1 亚 基 为 : NEAT_V1 3. 7kB， NEAT_V2 22. 7 kB ) ， 二者 均

20、参 与 特 异 性 核 腔 隙 ( specific nuclear compartments) -paraspeckles 的 形 成 21 LncNA 结 构相关研究是 一 个全新的未知领 域 ， 随着研究的 深 入 ， 越来越 多 Lnc NA 在 生物体生理病理过程中发 挥的功能及其 作 用机制被大家所认 知 这些作用 机 制可能依赖它的一级结构 或 / 和二级结构 或 / 和三 级 结 构 因 此 ， Lnc NA 的 结 构 解 析 是 深入了 解 王婷梅 等 : Lnc NA 的结 构 、 功能及其与疾病的关系 第 7 期 661 Fig 1 Secondary structur

21、e of entire S A Lnc NA Based on in-line probing experiments and SHAPE， both techniques detect single-stranded regions of NA 21 Lnc NA 的功能及其作用机制的必经之 路 2 Lnc NA 的生物学功能 2. 1 Lnc NA 与癌症 目 前 ， 关 于 Lnc NA 功能相关研究 中 ， 最为深 入 的 便 是其在 癌症 中的 作 用 大 量 的 研 究 报 道 ， Lnc NA 在肿瘤的发 生 发展过程中均具有极其重要 的作 用 22， 23 ， 它既可作为原癌基

22、因促 进 肿瘤的 生 成 ， 亦可作为抑癌基因来抑制肿瘤细胞的增 殖 、 迁 移 等 在许多 癌 症的 发生发展中均伴随 着 Lnc NA 异 常 表 达 对膀胱癌患者组织进行芯片分析发 现 有 3 324 个 Lnc NA 发生了异 常 表 达 ( 与对照组相 比 ， 变 化 倍数大于或等 于 2) ， 其中 有 110 个 Lnc NA 变 化 非常明 显 ( 与对照组相 比 ， 变化倍数大于 或等 于 8) ， 进 一步的实验验证还 发 现 ， Lnc NA TNXA、 CTA- 134P22. 2、 CTC-276P9. 1 及 K T19P3 变化与芯片 数 据高度一 致 24 在膀

23、胱 癌中差异表达 的 Lnc NA 还 有 Lnc NA H19， 其在膀 胱 癌组织中高表 达 ， 且体 内 外的实验也已证实上 调 Lnc NA H19 可加速膀 胱 癌 细 胞 的 转 移 25 Lnc NA H19 可 与 EZH2 ( zeste 662 中国生物化学与分子生物学 报 第 31 卷 homolog 2) 结合后激 活 Wnt / -catenin， 并 下 调 E-cad ( E-cadherin ) 因 此 ， Lnc NA H19 可 能 是 通 过 与 EZH2 结合并 且 抑 制 E-cad 的表 达来促进 膀胱癌的 转 移 25 除了膀胱 癌 ， Lnc N

24、A H19 在前列 腺癌 中 也 发挥调节 功 能 ， Lnc NA H19-mi 675 轴可能通 过 调节转化 生 长因 子 诱导蛋 白 ( transforming growth factor beta induced protein， TGFBI) 抑制前列腺癌的 转 移 26 ， 其 中 ， TGFBI 与癌症转移 密 切 相 关 ， 而 mi 675 能够 与 TGFBI m NA 的 3 UT 直接 结合 而 抑 制 其 翻 译 HOTAI M1 是 一 个 基 因 间 Linc NA ( long intergenic noncoding NA， Linc NA) ， 在 成

25、熟 髓系细 胞 ( myeloid cells) 中特异性 高表 达 巴雷特 食 管 ( Barrett s esophagus， BE ) 是公认的食管腺 癌 ( esophageal adenocarcinoma， EAC) 的 癌前病 变 ， 80% 的食管腺癌产生 于 BE 研究报 道 ， Lnc NA AFAP1- AS1 在 BE 和 EAC 中高 表 达 27 当小干 扰 NA 将 Lnc NA AFAP1-AS1 沉 默 时 ， 能 够 抑 制 EAC 的 分 化 ， 促进其凋 亡 ， 并能够抑 制 EAC 细胞的侵袭及其 转 移 ， 并 且 这 不 影 响 AFAP1 蛋 白

26、 的 表 达 27 Lnc NA 泌 尿 系 统 癌 症 相 关 基 因 1 ( urothelial carcinorna associated 1， UCA1) 可通过调 节 Wnt 等 多 种基因促进膀胱癌细 胞 BLS-211 的增殖并增 强其 耐 药 性 28 应激介导长链非编码转录 体 5 ( long stress- induced non-coding transcripts5， LSINCT5) 在乳腺 癌 及卵巢癌 中 高表 达 ， Lnc NA LSINCT5 敲除 后 ， 可 明 显抑制癌细胞的增 殖 29 另外一 些 Lnc NA， 如生 长 休 止基因转录 体 5(

27、 Gas5) 可通过调 控目的基因使细 胞凋亡发 挥 抑 癌基因的功 能 在乳腺癌 中 ， Gas5 表 达 水平与 正常对照相比显著下 调 30 研究发 现 ， 在 乳 腺 癌 中 显 著 下 调 的 Lnc NA 还 有 ZFAS1 ( zinc finger antisense 1) 31 2. 2 Lnc NA 与神经退行性疾病及精神疾病 随着研究的深 入 ， 人们逐渐认识 到 ， 哺乳动物 脑 中不仅存在 大 量 Lnc NA 的表 达 ， 且许多神经系统 疾病的 发 生发展也常常伴随 着 Lnc NA 的异常 表 达 32 阿茨海默 病 ( Alzheimer s disease，

28、 AD) 是最 为 常见的 神 经系统疾病之 一 ， 目前研 究普遍认 为 AD 是由 于 患者脑 中 -淀粉样 蛋 白 ( amyloid-， A) 大 量表 达 ， 继 而形成老年 斑 ( senile plaque， SP) 而引 起 的 病 变 ， 而 A 则 是 淀 粉 样 前 体 蛋 白 ( amyloid precursor protein， APP) 经分泌酶剪切 加工后形成 的 产 物 分泌 酶 1 ( BACE1 ) 是剪 切 APP 的分泌酶 之 一 ， 它是产 生 -淀 粉样蛋白的关键分 子 ， 在 -淀 粉 样蛋 白 的聚集过程中 起到非常重要的作 用 有 研 究 3

29、3 报 道 ， BACE1 的反义转录 本 Lnc NA BACE1AS 在 AD 的发 生 发展中也扮演着非常重要的角 色 在 应 激条件 下 ， BACE1AS 可 与 BACE1m NA 形成复 合 体以增加后者的稳定 性 ， 防止后者降 解 ， 从而有利 于 -淀粉样蛋白的进一步 聚集 而进一步的 实验研 究 也得 出 相似的结 论 ， BACE1AS 在 AD 患者 及 BACE1 转 基 因 小 鼠 中 均 高 表 达 33， 34 另 有 研 究 发 现 ， A142( amyloid beta protein 142) 可以抑 制 SH-SY5Y 细 胞 的分 化 ， 诱 导

30、APP 相关因子的表达 及 SP 的 形 成 AD 模型组 中 ， A142 和 A140 蛋白 及 m NA 的表达均有 所 上 调 ， 同时 伴随 着 Ki67 表达的下 调 研究还 证 实 ， 外 源 性 A142 不仅促 进 BACE1 的 表 达 ，还能促 进 Lnc NA BACE1AS 的表 达 Lnc NA 增 加 BACE1m NA 的稳定 性 下 调 SH-SY5Y 细胞 中 Lnc NA BACE1AS 的 表 达 可 以 减 弱 BACE1 剪 切 APP 的能 力 ， 减 缓 SP AD SH-SY5Y 模型中老年斑的 形 成 34 另 有 研 究 报 道 ， AD

31、发 生 和 发 展 还 与 LncNA BC200 的变异表达及异常定位有 关 35 Lnc NA 也 参 与调节精神相关疾 病 精神分 裂 症 、 情感分 裂性 精神障 碍 、 双相性障 碍 、 重度抑郁 及 自闭症谱系障碍等相关精神疾病的发生发展与精神 分 裂 症 断 裂 基 因 1 ( disorder in schizophrenia-1， DISC1) 表达 异常 有密切 的 关 系 36 研 究 报 道 ， Lnc NA DISC2 可 调 节 DISC1， 因 此 ， Lnc NA DISC2 也有可能成为 治 疗精神疾病的一个潜在的靶 标 另 外还有研究报 道 ， 自闭症谱系障

32、碍和阿茨海默症与 ELN 及 其 反 义 转 绿 本 Lnc NA HA 1 密 切 相 关 37 2. 3 Lnc NA 与糖尿病 糖尿病是一类由多种因素引起的代谢性疾 病 ， 其主要特点是 慢 性高血 糖 ， 伴随胰岛素分泌受损或 胰岛素作用缺陷引起的 糖 、 脂肪及蛋白质代谢紊 乱 世界卫生组织将糖尿病分 为 4 种类 型 : 1 型 、 2 型 、 妊 娠期糖尿病及其它类型糖 尿 病 不同类型糖尿病的 发病 机制不尽相 同 ， 但它们均表现为使胰 岛 细 胞 功能衰 退 ， 不能分泌足量胰岛素进而导致高血糖 症 随 着研究的深 入 ， 已有大量的研究证 实 ， mi NA 在 糖尿病的

33、发生发展中扮演着极其重要的角 色 然 而 ， 关 于 Lnc NA 在 糖 尿病 中 的作用却知之甚 少 ， 目 前 仅 有少量研究报道 了 Lnc NA 在糖尿病 的发生发 展 中 的 作 用 如胰岛素样生长因 子 2 ( insulin like growth factor 2， IGF2) 反义转录 本 IGF2AS 以及 第 10 号 染 色体丢失的磷酸酶基因诱导激 酶 1 PTEN- induced putative kinase 1， PINK1 的 反 义 转 录 本 王婷梅 等 : Lnc NA 的结 构 、 功能及其与疾病的关系 第 7 期 663 naPINK1 高浓度的葡

34、萄糖刺 激 可 上 调 胰 岛 中 IGF2AS 的表 达 ， 暗 示 IGF2AS 的表 达可能与血糖浓 度 相 关 38 PINK1 可以 被 PTEN 激 活 ， 而 PTEN 是 一 个 重要的胰岛素信号通路抑 制 剂 ， 有 研 究 报 道 ， naPINK1 可 能 与糖 代谢密切相 关 39， 40 Lnc NA 相 关研究仍处 于起 步阶 段 ， 而关 于 Lnc NA 与糖尿 病 相关研究报 道更 少 ， 要想 使 Lnc NA 服务于糖尿 病 临床诊断及治疗 等 ， 还需要做大量的研究工 作 3 Lnc NA 的作用机制 Lnc NA 可通过多 种 形式参与调节生物 体的

35、生 理病理 过 程 根据现有关 于 Lnc NA 的研究报 道 ， 其作用机制可从两方面来归纳总 结 3. 1 Lnc NA 参与调节的生物学过程 3. 1. 1 参与基因的表观遗传调 控 表观遗 传学 是 研究生物体或 细 胞表观遗传的一门学科分 支 ， 在 基 因的核苷酸序 列 不发生改变的情况 下 ， 基因表达 了 可遗传的变 化 目前已 知的表观遗传学现象 有 DNA 甲基 化 、 基因沉 默 、 核仁显 性 、 组蛋白修 饰 、 基因组 印 迹 、 母体效 应 、 休眠转座子激活 及 NA 编辑 等 表 观 遗传学现象的 发现使 人们认识 到 ， NA 可以参与 调 控 使相同的基因

36、型产生不同的表 现 型 ， 而 Lnc NA 作为一种新的 表 观遗传调控分 子 ， 受到了广泛的关 注 ， 越来越多的证据显 示 ， Lnc NA 在表观遗传学调 控中扮演着非常重要的角 色 42 胞嘧啶甲基化是较 为普遍 的 DNA 修 饰方 式 ， 即生 成 5-甲基胞嘧 啶 ， 它 是一个 动 态可逆过 程 5-甲 基胞嘧啶可以 在 Tet 甲 基胞嘧 啶 双加氧酶的作用下转化 为 5-羟甲基胞 嘧 啶 ， 而 5-羟 甲基 胞嘧啶在胸腺嘧 啶 -DNA-糖基化 酶 的作用 下 ， 通过 碱 基切除修复最终将该位点转化为 胞嘧 啶 ， 实 现 DNA 甲基化与去甲基化之间的 转 换 4

37、3 研 究 报 道 ， Lnc NA TA ID ( TCF21 antisense NA inducing demethylation) 通过诱 导 TCF21 启 动 子的去 甲基化激 活 TCF21 的 表 达 43 ， TA ID 能 够 与 TCF21 的启动子 和 GADD 45A( growth arrest and DNA-damage-inducible， alpha) 相互作 用 ， GADD45A 是 DNA 去甲基化的调 节因 子 ， 可以招募 胸腺嘧 啶 - DNA-糖 基 化 酶 ( thymine-DNA-glycosylase ) 43 DNA 甲 基 化 也

38、称 为 CpG 的 甲 基 化 已 知 CpG 岛 ( CpG 岛 : 基因组中 富 含 CpG 位点的区 域 ) 与基因表达 的 启动序列 密 切相 关 ， 当基因 的 CpG 岛甲基化 时 ， 其 转录 活 性受到抑 制 44 Lnc NAXist ( X chromosome inactive specific transcript) 就是通过调节目的基因使 其 CpG 岛发生甲基 化 ， 抑 制 X 染色体 基因 的表达 来 介 导 X 染色体失 活 45 ; 基因组印记是指来自亲本的 等位基因传递 给 子代时发生了修 饰 ， 使带有亲本 印 记 的等位基因表达与亲本不同的 性 状 而

39、 H19 Lnc NA 对维持人 类 11 号染色体近端 的 IGF2 受 体 - H19 基 因组印迹具有 非 常 重 要 的 作 用 46 另 外 ， Lnc NA AI 和 Lnc NA Kcnqlotl 参与 调节基因 组 印 迹 ， 同 时 ， 二者也可以通过募集组蛋白修饰酶使组 蛋白发生修饰 而 影响 目的基因的表 达 47-49 研究 发 现 ， 当 细 胞 损 伤 时 ， 细 胞 周 期 蛋 白 D1 ( cyclin D1， CCND1) 基因启动子区可转录出一 种 低 拷 贝 的 Lnc NA， 它可 将 NA 结 合蛋 白 TLS 招募 至 CCND1 的 启动子区 并激

40、 活 TLS， 使其与组蛋白去乙酰化酶 结合进而抑制酶的活 性 ， 下 调 CCND1 的表 达 50 3. 1. 2 参与基因的转录及转录后调 控 可 变剪 接 ( alternative splicing ) 或选 择性剪 接是 指基因 或 m NA 前体转录时产生的外显子可以以 多种方式 通 过 NA 剪 切 进 行 重 新 连 接 ， 以此产生不同 的 mNA， 进 而 翻 译 成 不 同 的 蛋 白 质 Lnc NA MALAT1 参 与 了基 因的可变剪 接 22， 51 研究报 道 ， MALAT1 能够与富含丝氨 酸 / 精氨酸的剪接调 节 蛋 白 相互作 用 ， 进而影响剪接

41、的模 式 51 ， 而这些剪 接 调节蛋白本身 又 被其自身的磷酸化水平所调 节 当 MALAT1 与剪接 调节蛋白相互作用 时 ， 一方面可 以 使 得剪接调节蛋白在剪接 斑 点 ( splicing speckles) 重 新 分 布 52 ， 同时也可以调节 这些蛋白自身的磷酸化 水 平 ， 最终调节基因的 转录过 程 由 此 ， MALAT1 是 一 个非常重要的可变剪接的 调 节 因 子 ， 干 扰 MALAT1 表达与活性可严重影响机 体的可变剪接过 程 22 转录后调控是指基因 转录后的产物的一系列 加 工 、 修饰及其调节的过 程 基因的转录后调控主要 包 括 NA 的 剪 切

42、 、 加 工 、 拼 接 、 代 谢 、 成熟及稳定 性 调节 等 ， 它 在基 因的表达中占有极其重要的作 用 Lnc NA 可通 过 与 m NA 形成双链复合物等形 式 ， 进而从转录后水平调控基 因的表 达 16 ; 从目前已 知 的关 于 Lnc NA 基 因转 录后调控的文献报道来 看 ， 它 能 够调控转录后的各个步 骤 ， 如 ， Zeb2 的 反 义 Lnc NA 能够与其内含 子 5端 剪切位点所在区域形 成 互 补双 链 ， 从而阻止该内含子剪 切 ， 保 证 Zeb2 蛋 白 的正常表 达 53 ; Lnc NA 也可 以 “ 困住 ” 拼接相 关 的调节蛋 白影响基因

43、的拼接过 程 16 ; Lnc NA 还 可 以通过调 节 m NA 的翻 转 ( m NA turnover) 对基 因 进行转录后的调 控 3. 1. 3 参与基因翻译的调控 Lnc NA 通过调节 664 中国生物化学与分子生物学 报 第 31 卷 m NA 的稳定性及翻译来调控基因的活 性 淀 粉 样 前体蛋白裂解 酶 1 ( BACE1) 在 AD 的发生发展 中 扮演着非常 重 要的角 色 Lnc NA BACE1AS 通过 与 BACE1 相互作用使 其 m NA 稳定 性增 加 ， 其直接 影 响便 是 BACE1 蛋白表达量的增 加 54 Lnc NA 同 样 可 以 降 低 m NA 的 翻 译 效 率 22 Lnc NA pseudo- NOS 与神经元性一氧化氮合 酶 ( neuronal nitric oxide synthase， nNOS ) 结合 后 ， 通过影响核糖体 与 nNOS- pseudo-NOS 复合物的结合抑 制 nNOS 的 翻 译 55 3. 2 Lnc NA 在生物学过程中充当媒介 3. 2. 1 充 当分子支 架 Lnc NA 分子充当分子支 架 ， 将两个蛋