医学免疫学-第13章-B细胞应答课件.ppt

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1、第第13章章 B 淋巴细胞介导的特异性免疫应答淋巴细胞介导的特异性免疫应答潍坊医学院免疫学教研室潍坊医学院免疫学教研室掌握细胞对掌握细胞对TD抗原免疫应答的基本过程；抗原免疫应答的基本过程；掌握细胞活化信号要求；掌握细胞活化信号要求；掌握体液应答的一般规律及其意义掌握体液应答的一般规律及其意义;熟悉细胞对熟悉细胞对TI抗原的应答；抗原的应答；了解了解B细胞的分化成熟、增殖和分化的特点细胞的分化成熟、增殖和分化的特点 。 学习要点学习要点主要内容主要内容第一节第一节 B细胞对细胞对TD抗原的免疫应答抗原的免疫应答第二节第二节 B细胞对细胞对TI抗原的免疫应答抗原的免疫应答第三节第三节 体液免疫应

2、答的一般规律体液免疫应答的一般规律第四节第四节 B细胞介导的体液免疫应答的效应细胞介导的体液免疫应答的效应浆细胞浆细胞B细胞细胞抗体抗体体液体液B 淋巴细胞介导的特异性免疫应答淋巴细胞介导的特异性免疫应答 = 体体液免疫应答（液免疫应答（humoral immune response)定义定义依据抗原不同分：依据抗原不同分：u对对T细胞依赖抗原（细胞依赖抗原（TD-Ag）的免疫应答）的免疫应答u对对T细胞非依赖抗原（细胞非依赖抗原（TI-Ag）的免疫应答）的免疫应答 1. 胸腺依赖性抗原胸腺依赖性抗原(thymus dependent antigen, TD antigen) 其刺激机体产生抗

3、体依赖于其刺激机体产生抗体依赖于T细胞辅助细胞辅助，绝大多数蛋白质抗原及细，绝大多数蛋白质抗原及细胞抗原属胞抗原属TD抗原，如病原微生物、血细胞、血清蛋白等。抗原，如病原微生物、血细胞、血清蛋白等。 2. 非胸腺依赖抗原非胸腺依赖抗原(thymus independent antigen, TI antigen) :其刺激机体产生抗体无需其刺激机体产生抗体无需T细胞辅助细胞辅助 。如。如LPS、肺炎球菌荚膜多糖、肺炎球菌荚膜多糖等等 TD-AgTD-Ag和和TI-AgTI-Ag引起免疫应答的特点引起免疫应答的特点 特特 点点 TD-Ag TI-AgTD-Ag TI-Ag Th Th 细胞细胞

4、+ -+ - 体液免疫体液免疫 + + + 细胞免疫细胞免疫 + -+ - 回忆应答回忆应答 + -+ - 产生抗体类型产生抗体类型 IgGIgG为主为主 IgMIgM 举举 例例 细菌病毒等细菌病毒等 脂多糖脂多糖, ,荚荚 蛋白质抗原蛋白质抗原 膜多糖等膜多糖等一一 B B细胞对细胞对TDTD抗原的识别：抗原的识别：BCR特异性结合抗原，产生特异性结合抗原，产生B细胞活化的第一信号；细胞活化的第一信号；第一节第一节 B B细胞对细胞对TDTD抗原的免疫应答抗原的免疫应答B B细胞抗原受体（细胞抗原受体（BCRBCR）复合物）复合物：mIg、Ig/Ig（CD79a/CD79b） B细胞活化辅

5、助受体细胞活化辅助受体 B细胞活化辅助受体细胞活化辅助受体:CD19/CD21/CD81BCRIg/IgIg/Ig ITAMCD21CD19CD81CD225能够增强抗原诱导的信号传导。能够增强抗原诱导的信号传导。降低降低BCRBCR的内化，延长的内化，延长BCRBCR刺激信号的作用时间。刺激信号的作用时间。一一 B B细胞对细胞对TDTD抗原的识别：抗原的识别：B细胞内化与其细胞内化与其BCR结合的抗原，进行加工处理，形结合的抗原，进行加工处理，形成抗原肽成抗原肽- -MHC类分子复合物，提呈给抗原特异性类分子复合物，提呈给抗原特异性Th细胞识别细胞识别; ;Th细胞活化后通过表达的细胞活化

6、后通过表达的CD40LCD40L与与B B表面的表面的CD40CD40结合，结合，提供提供B B活化第二信号；活化第二信号；第一节第一节 B B细胞对细胞对TDTD抗原的免疫应答抗原的免疫应答BCRBCR与与TCRTCR识别抗原的不同：识别抗原的不同：BCR 不仅识别蛋白类抗原，还识别核酸，糖类等。不仅识别蛋白类抗原，还识别核酸，糖类等。BCR识别完整抗原的天然构象，或识别抗原讲解所暴露的空间构象。识别完整抗原的天然构象，或识别抗原讲解所暴露的空间构象。BCR识别的抗原无需经识别的抗原无需经APC的加工和处理，也无的加工和处理，也无MHC限制性。限制性。二、二、B B细胞活化需要的信号细胞活化

7、需要的信号B细胞活化的第一信号：细胞活化的第一信号：BCR特异性结合抗原启动第特异性结合抗原启动第一信号，经由一信号，经由Ig/Ig传导入胞内，传导入胞内，B细胞共受体加强细胞共受体加强信号的传导；信号的传导；B细胞活化的第二信号（协同刺激信号）：细胞活化的第二信号（协同刺激信号）： CD40/CD40L（活化的（活化的Th细胞）细胞）B细胞活化细胞活化的信号转导途径的信号转导途径BCR交联交联PLC-活化途径活化途径MAP激酶活化途径激酶活化途径转录因子活化转录因子活化相关基因转录相关基因转录SyK被募集并活化被募集并活化Ig/Ig胞质区胞质区ITAM磷酸化磷酸化活化酪氨酸激酶（活化酪氨酸激

8、酶（Blk、Fyn或或Lyn）Th1: IL-2, IFNTh2: IL-4, 5, 6, 10, 13抗体类型?Th细胞分泌的细胞因子对细胞分泌的细胞因子对B细胞活化的辅助作用细胞活化的辅助作用活化活化T细胞分泌的细胞分泌的CK是诱导是诱导B细胞增殖，是细胞增殖，是B细胞形细胞形成生发中心和继续分化的基础成生发中心和继续分化的基础T、B细胞相互作用细胞相互作用Th细胞辅助细胞辅助B细胞免疫应答细胞免疫应答Th细胞提供细胞提供B细胞活化的第二信号细胞活化的第二信号（CD40/CD40L）；）；Th细胞分泌多种细胞因子协助细胞分泌多种细胞因子协助B细胞分化细胞分化 （Th1 IL-2、IFN-、

9、Th2 IL-4、5、6）B细胞作为细胞作为APC活化活化T细胞细胞B细胞提供细胞提供T细胞活化的第一信号（抗原肽细胞活化的第一信号（抗原肽- -MHC类分子复合物）类分子复合物）活化的活化的B细胞提供细胞提供T细胞活化的第二信号（细胞活化的第二信号（B7/CD28）三、三、B B细胞的增殖和终末分化细胞的增殖和终末分化（一）（一）B B细胞分化的抗原依赖期细胞分化的抗原依赖期抗原非依赖期：骨髓抗原非依赖期：骨髓抗原依赖期：外周免疫器官抗原依赖期：外周免疫器官三、三、B B细胞的增殖和终末分化细胞的增殖和终末分化（二）（二）B B细胞增殖形成生发中心细胞增殖形成生发中心三、三、B B细胞的增殖

10、和终末分化细胞的增殖和终末分化（二）（二）B B细胞增殖形成生发中心细胞增殖形成生发中心u滤泡树突状细胞（滤泡树突状细胞（FDCFDC）u滤泡辅助滤泡辅助T T细胞（细胞（TfhTfh）三、三、B B细胞的增殖和终末分化细胞的增殖和终末分化（二）（二）B B细胞增殖形成生发中心细胞增殖形成生发中心滤泡树突状细胞（滤泡树突状细胞（FDCFDC）: :l形态与形态与DCDC相似；相似；l不表达不表达MHC- MHC- 分子，无抗原提呈能力；分子，无抗原提呈能力；l高表达高表达FCFC受体和受体和 补体受体补体受体-串珠小体；串珠小体；l激发体液免疫应答及产生；激发体液免疫应答及产生；l维持记忆维持

11、记忆B B细胞。细胞。24 串珠样小体（Iccosome）：FDC的树突表面高表达CD21、FCR。抗原抗体复合物（IC）借助C3d结合CD21，FC段结合FCR，形成串珠样小体。 B细胞可内化串珠样小体，维持免疫记忆。三、三、B B细胞的增殖和终末分化细胞的增殖和终末分化（二）（二）B B细胞增殖形成生发中心细胞增殖形成生发中心滤泡辅助滤泡辅助T T细胞（细胞（TfhTfh）：）：l由由Th0Th0与与B B细胞相互作用分化而来；细胞相互作用分化而来；l主要分泌主要分泌IL-21IL-21；l辅助辅助B B细胞应答的关键细胞：细胞应答的关键细胞：B B细胞分化为浆细胞、细胞分化为浆细胞、产生

12、抗体和产生抗体和IgIg类别转换。类别转换。三、三、B B细胞的增殖和终末分化细胞的增殖和终末分化生发中心中绝大多数生发中心中绝大多数B细胞发生凋亡，部分细胞发生凋亡，部分B细细胞在抗原刺激和胞在抗原刺激和T细胞辅助下继续分化发育，在细胞辅助下继续分化发育，在生发中心中完成：生发中心中完成：1.1. 体细胞高频突变体细胞高频突变2. Ig亲和力成熟亲和力成熟3. Ig类别转换类别转换4.4. 最终形成最终形成浆细胞浆细胞和和记忆性记忆性B细胞细胞。三、三、B B细胞的增殖和终末分化细胞的增殖和终末分化（三）体细胞高频突变、（三）体细胞高频突变、IgIg亲和力成熟和阳性选择亲和力成熟和阳性选择生

13、发中心母细胞的轻链和重链生发中心母细胞的轻链和重链V基因可发生高频率的基因可发生高频率的点突变，称为点突变，称为体细胞高频突变；体细胞高频突变； 在每次细胞分裂中，在每次细胞分裂中，IgV区基因中大约每区基因中大约每1000个个bp中就有一对发生突变；（一般体细胞中就有一对发生突变；（一般体细胞1/101/101010- -1/101/107 7） 体细胞高频突变需要抗原诱导和体细胞高频突变需要抗原诱导和ThTh辅助；辅助； 导致导致BCR多样性及体液免疫应答中抗体的多样性。多样性及体液免疫应答中抗体的多样性。三、三、B B细胞的增殖和终末分化细胞的增殖和终末分化体细胞高频突后，体细胞高频突后

14、，B进入明区：进入明区：B成熟过程中的阳性成熟过程中的阳性选择选择 大多数大多数B B的的BCRBCR亲和力降低甚至不表达亲和力降低甚至不表达BCRBCR，不能结合，不能结合FDCFDC表面表面的抗原而凋亡；的抗原而凋亡； 少部分突变少部分突变B B的的BCRBCR亲和力提高，表达抗凋亡蛋白继续存活。亲和力提高，表达抗凋亡蛋白继续存活。三、三、B B细胞的增殖和终末分化细胞的增殖和终末分化 初次免疫应答时，大量抗原可激活表达不同亲和初次免疫应答时，大量抗原可激活表达不同亲和力力BCRBCR的的B B克隆，产生低亲和力抗体；克隆，产生低亲和力抗体； 大量抗原被清除或再次免疫应答仅有少量抗原时：大

15、量抗原被清除或再次免疫应答仅有少量抗原时：抗原会优先结合高亲和力的抗原会优先结合高亲和力的BCR，表达高亲和力，表达高亲和力BCRBCR的的B B优先克隆，产生高亲和力的抗体，称为优先克隆，产生高亲和力的抗体，称为抗抗体亲和力成熟（体亲和力成熟（affinity maturationaffinity maturation）；三、三、B B细胞的增殖和终末分化细胞的增殖和终末分化（四）（四）IgIg的类别转化的类别转化在免疫应答中首先分泌在免疫应答中首先分泌IgM，随后可表达，随后可表达IgG、IgA或或IgE，而其，而其IgV区不发生改变，这种可变区相同而区不发生改变，这种可变区相同而Ig类别

16、发生变化的过程称为类别发生变化的过程称为Ig的类别转换或同种型转换；的类别转换或同种型转换；类别转换的遗传学基础是同一类别转换的遗传学基础是同一V V区基因与不同重链区基因与不同重链C C基基因的重排；因的重排；每个重链每个重链C C区基因的区基因的5 5端内含子含有端内含子含有转换区转换区，不同的转换区之间可，不同的转换区之间可以发生重排以发生重排. .Ig的类别转换在抗原诱导下发生，接受的类别转换在抗原诱导下发生，接受Th细胞分泌的多种细胞因细胞分泌的多种细胞因子的调节。子的调节。Ig的类别转换是机体产生不同类别抗体的基础的类别转换是机体产生不同类别抗体的基础（五）浆细胞的形成（五）浆细胞

17、的形成又称又称抗体形成细胞（抗体形成细胞（AFCAFC），能合成和分泌特异性抗体；，能合成和分泌特异性抗体；B B分化的终末细胞；分化的终末细胞；胞质富含粗面内质网；胞质富含粗面内质网；表面不再表达表面不再表达BCR和和MHC类分子，不能再与抗原起类分子，不能再与抗原起反应；反应；也失去了与也失去了与Th相互作用的能力；相互作用的能力；大部分迁入骨髓，在较长时间内持续产生抗体；大部分迁入骨髓，在较长时间内持续产生抗体；三、三、B B细胞的增殖和终末分化细胞的增殖和终末分化（六）记忆性（六）记忆性B细胞的产生细胞的产生生发中心中存活下来的生发中心中存活下来的B细胞，或分化发育成细胞，或分化发育成

18、浆细胞浆细胞; ;或成为或成为记忆性细胞记忆性细胞(Bm)(Bm)离开生发中心进入血液参与再离开生发中心进入血液参与再循环；循环；记忆性记忆性B细胞不产生细胞不产生Ig，但再次与同一抗原相遇时可，但再次与同一抗原相遇时可迅速活化，产生大量抗原特异的迅速活化，产生大量抗原特异的Ig。表面表达表面表达CD27CD27、CD44CD44、长寿。、长寿。三、三、B B细胞的增殖和终末分化细胞的增殖和终末分化第二节第二节 B B细胞对细胞对TITI抗原的免疫应答抗原的免疫应答TI-1 Ag：LPS， B细胞丝裂原细胞丝裂原 TI-2 Ag：细菌荚膜多糖、多聚鞭毛等：细菌荚膜多糖、多聚鞭毛等TI-Ag浆浆

19、BAb（一）（一）B细胞对细胞对TI-1抗原的应答：抗原的应答： TI-1TI-1又又被称为被称为B细胞丝裂原细胞丝裂原，如，如LPS，成熟或不成熟的，成熟或不成熟的B细胞细胞均可被激活。均可被激活。 高浓度时经丝裂原受体与高浓度时经丝裂原受体与B细胞结合诱导多克隆细胞结合诱导多克隆B细胞增殖和细胞增殖和分化；低浓度时激活抗原特异性分化；低浓度时激活抗原特异性B细胞细胞。（一）（一）B细胞对细胞对TI-1抗原的应答：抗原的应答： 激活初始激活初始B细胞无需细胞无需Th细胞辅助，应答发生较早，在抗某些胞细胞辅助，应答发生较早，在抗某些胞外病原体感染中发挥重要作用；外病原体感染中发挥重要作用； 单

20、独不足以诱导单独不足以诱导Ig类别转换、抗体亲和力成熟及记忆性类别转换、抗体亲和力成熟及记忆性B细胞细胞形成，诱导产生低亲和力的形成，诱导产生低亲和力的IgM。（二）（二）B细胞对细胞对TI-2抗原的应答抗原的应答 TI-2TI-2抗原抗原多多为细菌胞壁与荚膜多糖，具有高度重复的结构，为细菌胞壁与荚膜多糖，具有高度重复的结构， 仅能激活仅能激活成熟的成熟的B细胞细胞，应答的主要是，应答的主要是B-1细胞（细胞（5 5岁左右发岁左右发育成熟）。育成熟）。 通过其高度重复的抗原表位使通过其高度重复的抗原表位使B细胞的细胞的mIg广泛交联而被激活，广泛交联而被激活，但过度交联会使成熟但过度交联会使成

21、熟B细胞出现耐受。细胞出现耐受。 B-1细胞细胞(5(5岁左右发育成熟岁左右发育成熟) ) 是是TI-2抗原应答的主要细胞抗原应答的主要细胞 B B细胞针对细胞针对TI-2TI-2抗原产生的抗体可抗原产生的抗体可发挥调理作用发挥调理作用； T T分泌的分泌的CKCK可增强可增强B-1细胞免疫应答，并可发生类别转换，细胞免疫应答，并可发生类别转换，产生产生IgM、IgG。（二）（二）B细胞对细胞对TI-2抗原的应答抗原的应答调理吞噬作用调理吞噬作用第三节第三节 体液免疫应答产生抗体的体液免疫应答产生抗体的 一般规律一般规律（一）初次应答（一）初次应答（primary response）：抗原初次

22、刺激）：抗原初次刺激机体所引发的应答。机体所引发的应答。潜伏期（潜伏期（lag phase）：）：抗原刺激后至血清中能测到特抗原刺激后至血清中能测到特异抗体前的阶段，数小时或数周异抗体前的阶段，数小时或数周；对数期（对数期（log phase） ：抗体量呈指数增长；抗体量呈指数增长；平台期（平台期（plateau phase） ：血清中抗体浓度基本维持血清中抗体浓度基本维持在一个相当稳定的较高水平；在一个相当稳定的较高水平；下降期（下降期（decline phase） ：血清中抗体浓度慢慢下降。血清中抗体浓度慢慢下降。潜伏期短；潜伏期短；诱发再次应答所需抗原剂量小；诱发再次应答所需抗原剂量小；

23、抗体浓度增加快，快速到达平台期，平台高；抗体浓度增加快，快速到达平台期，平台高；抗体维持时间长；抗体维持时间长；再次应答主要产生高亲和力的抗体再次应答主要产生高亲和力的抗体IgG，而初，而初次应答中主要产生低亲和力的次应答中主要产生低亲和力的IgM。第三节第三节 体液免疫应答抗体产生的体液免疫应答抗体产生的 一般规律一般规律（二）再次应答（二）再次应答（secondary response）：初次应答中形）：初次应答中形成的记忆细胞再次接触相同抗原刺激后产生迅速、高效、成的记忆细胞再次接触相同抗原刺激后产生迅速、高效、持久的应答持久的应答潜伏期长潜伏期长 潜伏期短潜伏期短抗体浓度增加慢，低抗体

24、浓度增加慢，低 抗体浓度增加快，高抗体浓度增加快，高到达平台期慢，平台低，到达平台期慢，平台低， 到达平台期快，平台高，到达平台期快，平台高， 时间短时间短 时间长时间长维持时间短维持时间短 维持时间长维持时间长 所需抗原多所需抗原多 所需抗原少所需抗原少产生的抗体主要是产生的抗体主要是IgM IgM 产生的抗体主要是产生的抗体主要是IgGIgG抗体亲和力低，不均一抗体亲和力低，不均一 抗体亲和力高，较均一抗体亲和力高，较均一。初次和二次免疫应答的特点比较初次和二次免疫应答的特点比较初次免疫应答初次免疫应答再次免疫应答再次免疫应答再次应答的强弱主要取决于两次抗原刺激间隔长短：再次应答的强弱主要

25、取决于两次抗原刺激间隔长短：u间隔太短间隔太短-抗原可与初次应答存留的抗体形成抗原可与初次应答存留的抗体形成IC，被，被清除；清除；u间隔太长间隔太长-记忆细胞有一定的寿命；记忆细胞有一定的寿命；u再次应答效应可持续数月至数年，机体一般对同一病再次应答效应可持续数月至数年，机体一般对同一病原体具有防御力。原体具有防御力。研究抗体产生规律的意义 证明适应性免疫应答具有证明适应性免疫应答具有记忆性记忆性； 是是疫苗接种疫苗接种的理论基础；疫苗接种或制备免疫血的理论基础；疫苗接种或制备免疫血清：采用再次或多次加强免疫，以产生高滴度、清：采用再次或多次加强免疫，以产生高滴度、高亲和力的抗体。高亲和力的

26、抗体。 疾病诊断疾病诊断：IgMIgM产生早，消失快，多用于疾病的早产生早，消失快，多用于疾病的早期诊断。在检测特异性抗体辅助诊断时，要在疾期诊断。在检测特异性抗体辅助诊断时，要在疾病的早期和恢复期取血检测，一般抗体滴度增长病的早期和恢复期取血检测，一般抗体滴度增长4 4倍有诊断意义。倍有诊断意义。 抗体的效应抗体的效应 B B细胞产生的细胞因子细胞产生的细胞因子第四节第四节 B B细胞介导的体液免疫应答的效应细胞介导的体液免疫应答的效应抗体的中和作用抗体的中和作用中和病毒中和病毒抗体的中和作用抗体的中和作用靶细胞靶细胞中和外毒素中和外毒素激活补体经典途径，溶解抗原靶细胞激活补体经典途径，溶解

27、抗原靶细胞三条激活途径的主要不同点三条激活途径的主要不同点调理吞噬作用调理吞噬作用靶细胞靶细胞病原体病原体病原体病原体抗原抗原B B细胞细胞浆细胞浆细胞抗体抗体ADCCADCC 激活补体激活补体调理作用调理作用ThTh细胞细胞的辅助的辅助FcFc受体受体FcFc受体受体MACMAC靶细胞靶细胞裂解裂解抗体的功能抗体的功能吞噬细胞吞噬细胞NKNK细胞细胞中和作用中和作用V V或毒素或毒素靶细胞靶细胞阻断与靶细阻断与靶细 胞的结合胞的结合小 结体液免疫应答的定义；体液免疫应答的定义；B B细胞活化的信号要求（双信号学说）细胞活化的信号要求（双信号学说）体液免疫应答的基本规律及其意义体液免疫应答的基

28、本规律及其意义 Th B7MHCII TCR CD4 ICAM LFA-1APCThThBCD40L -CD40分泌细胞因子ThBBBThTh细胞活化、细胞活化、增殖增殖B B细胞扩增细胞扩增浆细胞浆细胞BCR抗原抗原TD TD 抗抗 原原 诱诱 导导 体体 液液 免免 疫疫 应应 答答 的的 过过 程程Bm CD28小小 结结体液免疫应答的基本规律及其意义。体液免疫应答的基本规律及其意义。潜伏期长潜伏期长 潜伏期短潜伏期短抗体浓度增加慢，低抗体浓度增加慢，低 抗体浓度增加快，高抗体浓度增加快，高到达平台期慢，平台低，到达平台期慢，平台低， 到达平台期快，平台高，到达平台期快，平台高， 时间短时间短 时间长时间长维持时间短维持时间短 维持时间长维持时间长 所需抗原多所需抗原多 所需抗原少所需抗原少产生的抗体主要是产生的抗体主要是IgM IgM 产生的抗体主要是产生的抗体主要是IgGIgG抗体亲和力低，不均一抗体亲和力低，不均一 抗体亲和力高，较均一抗体亲和力高，较均一。初次和二次免疫应答的特点比较初次和二次免疫应答的特点比较初次免疫应答初次免疫应答再次免疫应答再次免疫应答思 考 题 B B细胞对细胞对TDTD和和TITI抗原是如何进行应答的？抗原是如何进行应答的？ 体液免疫应答的一般规律及其意义？体液免疫应答的一般规律及其意义？ The end !Thank you !