第八章抗过敏药和抗溃疡药课件.ppt

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1、第八章第八章 抗过敏药和抗溃疡药抗过敏药和抗溃疡药 知识目标知识目标掌握掌握H H1 1、H H2 2受体拮抗剂、质子泵抑制剂典型药受体拮抗剂、质子泵抑制剂典型药物的化学结构、理化性质及作用特点物的化学结构、理化性质及作用特点熟悉常用抗溃疡药物、抗过敏药物的结构类熟悉常用抗溃疡药物、抗过敏药物的结构类型及作用机制型及作用机制了解了解H H1 1、H H2 2受体拮抗剂的发展概况及主要类型受体拮抗剂的发展概况及主要类型； 能力目标能力目标能写出能写出H H1 1、H H2 2受体拮抗剂、质子泵抑制剂典型受体拮抗剂、质子泵抑制剂典型药物的结构特点和临床用途药物的结构特点和临床用途能认识盐酸苯海拉明

2、、马来酸氯苯那敏、氯能认识盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、氯雷他啶、盐酸西替利嗪、富马酸酮替芬、雷他啶、盐酸西替利嗪、富马酸酮替芬、西咪替丁、奥美拉唑的结构式西咪替丁、奥美拉唑的结构式能应用典型药物的理化性质解决该类药物的能应用典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管问题制剂调配、鉴别、贮存保管问题 H受体拮抗剂n受体( receptor) n受体是指糖蛋白或脂蛋白构成的生物大分子，存在于细胞膜、包浆或细胞核内。不同的受体有特异的结构和构型。n受体能识别生物活性分子能与之结合的成分，它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应。 n在细胞通讯中，由信号

3、传导细胞送出的信号分子必须被靶细胞接收才能触发靶细胞的应答，接收信息的分子称为受体，此时的信号分子被称为配体(ligand)。 配体配体受体受体H1H1受体受体H2H2受体受体H H受体受体皮肤、支皮肤、支气管和毛气管和毛细血管细血管胃酸分胃酸分泌泌总结：同一类受体的药物有总结：同一类受体的药物有一个共同的结构一个共同的结构药物药物组胺组胺n组胺是一种涉及多种复杂生理作用的化学信使，组胺是一种涉及多种复杂生理作用的化学信使，在组氨酸脱羧酶的催化下，由在组氨酸脱羧酶的催化下，由L-L-组氨酸脱羧而组氨酸脱羧而成，主要以非活性结合形式广泛分布于体内组成，主要以非活性结合形式广泛分布于体内组织，内源

4、性和外源性刺激均可促使其释放并与织，内源性和外源性刺激均可促使其释放并与组胺受体相互作用引发许多不同的生理功能。组胺受体相互作用引发许多不同的生理功能。n组胺受体主要分组胺受体主要分H1H1和和 H2H2两种亚型，表达不同两种亚型，表达不同的生理作用。的生理作用。第一节第一节 抗过敏药物抗过敏药物 nH1受体拮抗剂的基本化学结构A r1A r2X（ C H2）n NC H3C H3芳环连接段叔胺 n乙二胺类n第一个用于临床的乙二胺类抗组胺药芬苯扎胺nX为NA r1A r2X（ C H2）n NC H3C H3NNCH3CH3A r1A r2C H3C H3NN CH3CH2NCH2CH2NCH

5、3CH3AntergenRCH2NNCH2CH2NCH3CH3R OCH3H美吡拉敏曲吡拉敏（扑敏宁） NNC H2C lNC H2NC H2NNH克 立 咪 唑安 他 唑 啉乙二胺的两个乙二胺的两个N N处于杂环中，依然有效处于杂环中，依然有效 氨基醚类nX变为O苯 海 拉 明ONC H3C H3(1943年 )ONC H3C H3NNNHNOOH3CC H3C l苯 茶 海 明A r1A r2X（ C H2）n NC H3C H3 C H ONC H3二 苯 拉 林氨基置于环中氨基置于环中C lOC H3HN氯 马 斯 汀这是氨基醚类中第这是氨基醚类中第一个一个非镇静性抗组非镇静性抗组胺药

6、胺药，作用强，起，作用强，起效快，服用效快，服用30min30min后后即起效，可持续即起效，可持续12h12h，兼具显著的止痒作兼具显著的止痒作用用 n丙胺类Ar1Ar2X（CH2）n NCH3CH3RNCHCH2CH2NCH3CH3R： HClBr非尼拉敏氯苯那敏溴苯那敏X变为变为C 马来酸氯苯那敏又称“扑尔敏”中枢作用较轻，嗜睡副作用较小。典型药物 ClHCH2NCH3NHN吡咯他敏曲普利啶N成环成环引入双键引入双键 非嗜睡的丙胺类抗过敏药物NNO HO阿 伐 斯 汀 （ acrivastine）H引入了引入了丙烯酸丙烯酸后使亲水性增加，难以进入中枢神后使亲水性增加，难以进入中枢神经系统

7、。选择性阻断受体的作用更强。经系统。选择性阻断受体的作用更强。阿伐斯汀阿伐斯汀 三环类XN （ C H3）2XN （ C H3）2YSNC H2C H N （ C H3）2C H3SNNC H2C H N （ C H3）2C H3异 丙 嗪异 西 喷 他 （ 氮 异 丙 嗪 ）吩噻嗪 NCH3赛庚啶NNClOCH2CH3O氯雷他定NNHCl地氯雷他定再引入再引入ClCl，N N侧链改侧链改为氨基为氨基甲酸乙甲酸乙酯，酯，非非嗜睡抗嗜睡抗过敏药过敏药 哌嗪类Ar1Ar2X（CH2）n NCH3CH3氯环力嗪布克力嗪X X为为N N，两个氮原子自成环系，两个氮原子自成环系 西替利嗪典型药物典型药物

8、 作用特点 n选择性作用于H1受体 作用强 持久n非镇静性抗组胺药 不易透过血脑屏障 进入中枢的量极少C lN西 替 利 嗪 , C etiriz in eNOO HO从结构上分析其属于从结构上分析其属于非镇静非镇静类类H1H1受体拮抗剂的原因？受体拮抗剂的原因？存在羧基，易存在羧基，易离子化，离子化， 极极性较大，不易性较大，不易透过血脑屏障透过血脑屏障 哌啶类哌啶类( (为目前非镇静性抗组胺药物的主要类型）为目前非镇静性抗组胺药物的主要类型）COHNCH2CH2CH2CHOHCCH3CH3CH3COHNCH2CH2CH2CHOHCCH3CH3CH3COHNCH2CH2CH2CHOHCCOO

9、HCH3CH3COHNH特非那啶二苯基4-哌啶醇羧酸衍生物（活性代谢物） NNN HNFO M e阿 斯 咪 唑 (A s tem izo le)NPhPhOHHO特非那定(Terfinadine)，NNN HNFNH NO咪唑斯汀，1998年上市，未发现心脏毒性 NNOHO阿伐斯汀（acrivastine）H氯雷他定 C lN西 替 利 嗪 , C etirizineNOO HONHOHOCH3CH3CH3 构效关系A r1A r2X（ C H2）n NC H3C H3Ar1，Ar2为较大体积的苯核、取代苯核、苄基或为较大体积的苯核、取代苯核、苄基或杂环杂环X为为C，N，O等电子等排体等电子

10、等排体尾部可以是开链的叔胺，多见二甲氨基，也可以尾部可以是开链的叔胺，多见二甲氨基，也可以是脂肪杂环是脂肪杂环X与与N 之间常见之间常见2个个C原子原子 司机服用抗过敏药苯海拉明和扑尔敏后，为司机服用抗过敏药苯海拉明和扑尔敏后，为什么暂时不能驾驶车辆？如果司机要驾驶什么暂时不能驾驶车辆？如果司机要驾驶车辆，应选用哪种药物比较合适？车辆，应选用哪种药物比较合适？n因为苯海拉明和扑尔敏除了拮抗组胺H1受体产生抗过敏作用外，同时具有较强的镇静作用。其结构含有具较大脂溶性的基团，易于通过血脑屏障而进人中枢，产生中枢抑制作用，所以服药后易产生困倦，影响车辆驾驶。如果要驾驶车辆，可选择非镇静的H1受体拮抗

11、剂，如西替利嗪和氯雷他定等。这些药物在化学结构上已与经典的H1受体拮抗剂有所不同，通过引入亲水性基团，使药物难以通过血脑屏障，克服了中枢镇静的副作用。课堂活动课堂活动 1. 1. 开瑞坦片开瑞坦片 ( (氯雷他定，先灵葆雅氯雷他定，先灵葆雅)31.66)31.662. 2. 息斯敏片（息斯敏片（ 西安扬森西安扬森, , 阿司咪唑）阿司咪唑）29.1929.193. 3. 仙特明片（比利时联合化工集团仙特明片（比利时联合化工集团, , 二盐酸西替利嗪片）二盐酸西替利嗪片） 7.037.034. 4. 皿治林缓释片（皿治林缓释片（ 西安杨森西安杨森 咪唑斯汀）咪唑斯汀） 5.555.555. 5.

12、 欣民立胶囊欣民立胶囊 （葛兰素史克（葛兰素史克 阿伐斯汀）阿伐斯汀）3.833.836. 6. 西可韦片（苏州东瑞制药有限公司，盐酸西替利嗪）西可韦片（苏州东瑞制药有限公司，盐酸西替利嗪）3.003.007. 7. 敏迪片敏迪片 （江苏联环药业股份有限公司（江苏联环药业股份有限公司( (扬州制药厂扬州制药厂) ) 特非那定）特非那定）2.732.738. 8. 富马酸酮替酚片富马酸酮替酚片 2.082.089. 9. 扑尔敏片扑尔敏片 1.921.9210. 10. 喜舒敏片（北京紫竹药业喜舒敏片（北京紫竹药业 氯苯那敏氯苯那敏 ）1.781.78临床常用抗组胺药临床常用抗组胺药第二节 抗溃

13、疡药物 n消化性溃疡主要是指胃(幽门)溃疡和十二指肠溃疡。主要是胃酸分泌过多，引起胃液对胃壁自消化而致。 常用药物类型与药物常用药物类型与药物n1 1、抗酸药、抗酸药n2 2、粘膜保护药、粘膜保护药 枸椽酸铋钾 硫糖铝 n 3 3抗微生物药物抗微生物药物 长期以来，医学界认为： 胃内几乎是无菌的 1982年发现幽门寄生的螺杆菌 找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因 根除该菌可治疗消化性溃疡 n4 4、抑制胃酸分泌药、抑制胃酸分泌药 抗胆碱能药物 H2 受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂 H2受体拮抗剂n咪唑类NHNNH2NHNHNNH2NH2NHNHNHNSNHNHNHNSSNHNHNHNN

14、SCN受体受体 典型药物典型药物NHN HNHNSNCN西咪替丁西咪替丁 又名“甲氰咪胍”， 1976年在英国率先上市，第一个上市的第一个上市的H H2 2- -受体拮抗剂，受体拮抗剂，上市时 20美元100粒，药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物。 性质分析NHN HNHNSNCN 1. 1. 呈弱碱性，稀矿酸中溶解；呈弱碱性，稀矿酸中溶解； 2. 2. 氰基在盐酸中水解生成胍；氰基在盐酸中水解生成胍； 3.Cu3.Cu2+2+结合生成兰灰色沉淀；结合生成兰灰色沉淀； 4.4.经灼热，放出经灼热，放出HSHS气体，使醋酸铅试纸显黑色气体，使醋酸铅试纸显黑色。 法莫替丁法莫替丁尼扎替丁

15、尼扎替丁NHSCH3CH3NONHCH3NO2雷尼替丁雷尼替丁呋喃类呋喃类噻唑类噻唑类NSNSSNH2NH2OONH2NNH2CH3NSNNHSCH3NHNO2CH3 NHNHNHNSNCNCH3NSNNHSCH3NHNO2CH3 构效关系构效关系： 1 2 3 NHSCH3CH3NONHCH3NO2NSNSSNH2NH2OONH2NNH2碱性芳杂环或碱性芳杂环或碱性基团取代碱性基团取代的芳杂环的芳杂环中间为易绕曲中间为易绕曲的四原子链的四原子链平面的平面的“脒脲基脒脲基团团” 质子泵抑制剂质子泵抑制剂 H+K+-ATP酶分布胃壁细胞表层，具有排出氢离子、氯离子、重吸收钾离子的作用。表现为向胃

16、腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不断循环进行，因此H+K+-ATP酶又称为质子泵。 质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与H2受体不相同。质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+K+-ATP酶，与兴奋胃酸分泌的类型、途径无关，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡，并且作用最强、选择性高，副作用小。 典型药物CH3OCH3CH3OSNNHNOCH313512结构特点：结构特点：苯并咪唑苯并咪唑吡啶环吡啶环 亚磺酰基亚磺酰基奥美拉唑奥美拉唑 n手性n左旋体有活性n药用外消旋体CH3OC H3C H3OSNNHNOC H313512 理化性质n弱酸弱碱性n水溶液不稳定，对强酸不稳定。CH3OC H3C H3OSNNHNOC H313512肠溶胶囊肠溶胶囊 作用机制作用机制n次磺酰胺的前体药物次磺酰胺的前体药物 同类药物同类药物F CH3OSNNHNOCH3F F 兰索拉唑兰索拉唑1.OCH3CH3OSNNHNOCH3F HF 泮托拉唑泮托拉唑2.Why均为不可逆质子泵抑制剂，该类药物不易长期使用均为不可逆质子泵抑制剂，该类药物不易长期使用