侵袭性曲霉菌病的早期诊断及治疗课件.ppt

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1、曲霉为主？念珠菌为主？曲霉为主？念珠菌为主？ 美国资料美国资料：1988-19971988-1997，140140例肺部真菌感染，最常见例肺部真菌感染，最常见的病原菌依次为：曲霉的病原菌依次为：曲霉57%57%、隐球菌、隐球菌21%21%、念珠菌、念珠菌14%14%； 我国资料我国资料：1986-19981986-1998，127127例肺部真菌感染，最常见例肺部真菌感染，最常见的病原菌依次为：念珠菌的病原菌依次为：念珠菌79.5%79.5%、曲霉、曲霉11.8%11.8%、毛霉、毛霉3.9%3.9%、青霉、青霉3.9%3.9%、隐球菌、隐球菌0.78%0.78%； 差异原因差异原因：确诊标准

2、，国外通常以肺组织病理和肺组确诊标准，国外通常以肺组织病理和肺组织真菌培养为依据；我国通常以痰或织真菌培养为依据；我国通常以痰或BALFBALF真菌培养为依真菌培养为依据；标准不同，因而没有可比性。据；标准不同，因而没有可比性。20012001我国卫生部我国卫生部“医院感染诊断标准（试行）医院感染诊断标准（试行）”的具体诊的具体诊断标准：断标准： 1.1.在原发病的诊治过程中出现呼吸系统症状和体征、在原发病的诊治过程中出现呼吸系统症状和体征、发热、白细胞增加；发热、白细胞增加； 2.2.线胸片出现不能解释的片状或团块状阴影；线胸片出现不能解释的片状或团块状阴影； 3.3.影像学提示有肺部病变，

3、应用抗生素治疗过程中病影像学提示有肺部病变，应用抗生素治疗过程中病情恶化，用一般细菌感染不能解释；情恶化，用一般细菌感染不能解释； 4.4.连续次深部痰培养为同一种真菌；连续次深部痰培养为同一种真菌； 5.5.血、尿、便培养为同一种真菌。血、尿、便培养为同一种真菌。北京协和医院的肺部真菌感染病原谱再评价：北京协和医院的肺部真菌感染病原谱再评价： 一般资料一般资料：2002-20062002-2006，152152例肺部真菌感染，平均年例肺部真菌感染，平均年龄龄54541818岁；岁； 诊断标准诊断标准：EORTC/MSGEORTC/MSG诊断标准，分为确诊（诊断标准，分为确诊（provenpr

4、oven）、临床诊断（、临床诊断（probableprobable）、拟诊（）、拟诊（possiblepossible）、定植（）、定植（colonizationcolonization）；）； 诊断情况诊断情况：确诊组确诊组3838例，临床诊断组例，临床诊断组2424例，拟诊组例，拟诊组3535例，定植组例，定植组5555例；超过例；超过1/31/3不能诊断为肺部真菌感染。不能诊断为肺部真菌感染。北京协和医院的肺部真菌感染病原谱再评价：北京协和医院的肺部真菌感染病原谱再评价： 项目项目确诊确诊（3838例）例）临床诊断临床诊断（2424例）例）拟诊拟诊（3535例）例）定植定植（5555例）

5、例）曲霉曲霉 曲霉球曲霉球 侵袭性曲霉感染侵袭性曲霉感染15156 69 914143 33 3曲霉念珠菌曲霉念珠菌0 09 94 42 2新生隐球菌新生隐球菌13130 00 00 0毛霉毛霉4 41 10 01 1其它霉菌其它霉菌4 40 00 00 0念珠菌念珠菌2 20 028285050IFIs by HSCTIFIs by SOTTRANSNET统计结果(2005)HSCTHSCT、SOTSOT受者受者IFIIFI病原体的分布病原体的分布+究竟念珠菌感染有多少？究竟念珠菌感染有多少？ 1.1.通常念珠菌肺部感染的病死率相对不高，而曲霉感染的病死通常念珠菌肺部感染的病死率相对不高，而

6、曲霉感染的病死率高，故以尸检病理学作为证据的病原谱会影响实际发病率；率高，故以尸检病理学作为证据的病原谱会影响实际发病率； 2.2.氟康唑应用广泛，很多病例经验性抗真菌治疗有效，没有进氟康唑应用广泛，很多病例经验性抗真菌治疗有效，没有进行有创检查来确诊；行有创检查来确诊； 3.3.很多轻中症病例不需要、也不接受有创检查来确诊；很多轻中症病例不需要、也不接受有创检查来确诊； 4.4.医师主动性不够，不能积极开展有创检查来提高确诊率；医师主动性不够，不能积极开展有创检查来提高确诊率； 上述原因可能会导致病原谱分析时念珠菌肺部感染发病率不高上述原因可能会导致病原谱分析时念珠菌肺部感染发病率不高 需要

7、更多地循证医学证据需要更多地循证医学证据n 临床表现不典型，为基础疾病或药物治疗掩盖或混淆临床表现不典型，为基础疾病或药物治疗掩盖或混淆n 合格标本获取不易，危重病人难承受侵入性检查合格标本获取不易，危重病人难承受侵入性检查n 继发性感染常呈双重感染或复合菌感染，难以定主次继发性感染常呈双重感染或复合菌感染，难以定主次n 实验室检查手段有限，并有时效性？实验室检查手段有限，并有时效性？n 结果的评判困难，难以确定病原体结果的评判困难，难以确定病原体侵袭性曲霉病诊断困难侵袭性曲霉病诊断困难n 危险因素临床表现影像学实验室检查危险因素临床表现影像学实验室检查早期诊断早期诊断可显著降低侵袭性真菌可显

8、著降低侵袭性真菌感染的归因死亡率感染的归因死亡率EORTC/IFICG：欧洲癌症研究和治疗组织欧洲癌症研究和治疗组织/ /侵袭性真侵袭性真菌感染协作组菌感染协作组MSG: 美国真菌病研究组美国真菌病研究组中国侵袭性真菌感染工作组中国侵袭性真菌感染工作组 (确诊、临床诊断及拟诊确诊、临床诊断及拟诊)宿主因素宿主因素临床特征临床特征微生物微生物检查检查侵袭性肺部真菌感染的诊断侵袭性肺部真菌感染的诊断组织病理组织病理学学IPAIPA的基础疾病的基础疾病混合性 5实体肿瘤实体肿瘤 3COPD+类固醇类固醇 10淋巴瘤 1白血病 6Bouza E. J.Clin.Microb. 2005急性白血病患者曲

9、霉菌感染发生率的动态变化急性白血病患者曲霉菌感染发生率的动态变化Pagano et al. Clin Infect Dis 2007; 44:1524-1525036912151987-1998 1999-20032006发生率发生率 (%)(%)侵袭性肺部真菌感染诊断侵袭性肺部真菌感染诊断宿主因素宿主因素宿主宿主因素因素临床临床特征特征侵袭性肺部真菌感染诊断侵袭性肺部真菌感染诊断临床特征临床特征侵袭性肺部真菌感染诊断侵袭性肺部真菌感染诊断微生物学微生物学微生物学微生物学侵袭性肺部真菌感染的诊断要点侵袭性肺部真菌感染的诊断要点级别级别 宿主因素临床特征宿主因素临床特征 微生物微生物 组织病理学

10、组织病理学确诊确诊临床诊断临床诊断拟诊拟诊注：原发感染者可无宿主因素；确诊者微生物学检查是指肺组织、胸液、血液注：原发感染者可无宿主因素；确诊者微生物学检查是指肺组织、胸液、血液 真菌培养阳性（除外肺孢子菌）真菌培养阳性（除外肺孢子菌）一、肺曲霉一、肺曲霉病病的的CTCT改变改变Halo signD 0-5Air-crescent signD 10 -20Air-space consolidationD 5-10DEVELOPMENT OF PULMONARY CAT-IMAGECaillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9NeutropeniaDEVEL

11、OPMENT OF PULMONARY CAT-IMAGEDEVELOPMENT OF PULMONARY CAT-IMAGE早期早期CT检查对提高真菌感染治疗满意率具有极大帮助检查对提高真菌感染治疗满意率具有极大帮助获取肺部感染标本获取肺部感染标本侵袭性肺曲霉病的诊断方法侵袭性肺曲霉病的诊断方法标本阳性率（%）痰8-34BALF45-6250-67经皮针吸肺活检Kotloff RM , Am J Respir Crit Care Med , 2004 , 107: 22经皮针吸肺活检经皮针吸肺活检(U.P.M.C)(U.P.M.C)FNA Equipments+Needle: 22, 23,

12、 25, 27 gauge+Syringe: 10 ml, 20 ml+Needle holder: +Glass slide:+Fixatives: 95% ethanol+Staining reagents:+Others经皮针吸肺活检经皮针吸肺活检(U.P.M.C)(U.P.M.C)二二. . Clinical Signs and Symptoms Culture Microscopy Histopathology High Resolution CT scan PCR Antigen detection Antibody detection Diagnostic Tests and T

13、echniques in IAGOLD STANDARD实验室检查实验室检查三三. 半乳甘露聚糖检测半乳甘露聚糖检测核苷类似物 -(1,3)-D-(1,3)-D-葡聚糖麦角甾醇多烯多烯氮唑类氮唑类真菌细胞壁 -(1,6)-(1,6)-葡聚糖细胞核真菌细胞膜磷脂双分子层-(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制剂Platelia Aspergillus assay+ 1.5+/- 1.0-1.5- IA组与另两组分别比较P0.05 其他IFI组和曲霉口咽定植组之间比较P0.05。组别组别例数（例数（n）I值值IA组组111.6280.290其他其他IFI组组200.9630.487曲霉口咽定植

14、组曲霉口咽定植组180.8320.430血浆血浆-葡聚糖检测（葡聚糖检测（G试验）诊断试验）诊断IPFI（1）表表1. 各组研究对象血浆各组研究对象血浆1,3-D-葡聚糖浓度葡聚糖浓度（pg/mlpg/ml）组组 别别n n-D-D-葡聚糖浓度葡聚糖浓度IFI 组组细菌性肺炎组细菌性肺炎组真菌定植组真菌定植组健健 康康 组组3020201529.511.52*13.15.2712.75.1011.73.51血浆血浆-葡聚糖检测诊断葡聚糖检测诊断IPFI（2）表表2. IPFI组不同真菌感染患者血浆组不同真菌感染患者血浆-D-葡聚糖浓度葡聚糖浓度组组 别别n n-D-D-葡聚糖浓度（葡聚糖浓度（

15、pg/mlpg/ml）曲霉感染患者曲霉感染患者酵母菌感染患者酵母菌感染患者新生隐球菌感染患者新生隐球菌感染患者组织胞浆菌感染患者组织胞浆菌感染患者9191124.75.833.711.413.625.7+对中性粒细胞减少患者，对中性粒细胞减少患者，GMGM检测曲霉（每周检测曲霉（每周2 2次次筛选试验）筛选试验）敏感率为敏感率为89.7-94.4%89.7-94.4%，特异性高达，特异性高达94-98.8%94-98.8%+88.888.8的患者的患者GMGM检测阳性出现在初始经验性抗检测阳性出现在初始经验性抗真菌治疗前平均真菌治疗前平均6 6天天血浆血浆-葡聚糖检测的局限性葡聚糖检测的局限性

16、+结果阴性不能排除IA -高危患者1周监测2次+应在经验性抗真菌治疗前进行检测+出现阳性结果应取另一份标本再次测定+尚未评价在新生儿或儿童血清中的表现+GM检测尚未得到广泛评价：血浆、尿液、BAL、CSF+青霉菌、交链包属真菌、拟青霉菌可出现交叉反应Bouza E. J.Clin.Microb. 2005得分I,A的发生几率的发生几率%Bouza E. J.Clin.Microb. 2005抗真菌感染防治策略抗真菌感染防治策略Wison LS, et al. Value in Health. 2005; 5: 26-34高危患者的治疗计划高危患者的治疗计划+常见常见IPFI的抗真菌治疗的抗真菌

17、治疗n侵袭性肺曲霉病侵袭性肺曲霉病l传统治疗应用两性霉素传统治疗应用两性霉素B B（或含脂制剂）（或含脂制剂）l现通常选用伏立康唑，现通常选用伏立康唑，卡泊芬净卡泊芬净，伊曲康唑，伊曲康唑l危重患者可选择合治疗，如伏立康唑危重患者可选择合治疗，如伏立康唑+ +卡泊卡泊芬净，两性霉素芬净，两性霉素B+B+伏立康唑，两性霉素伏立康唑，两性霉素B B + +卡泊芬净卡泊芬净4950曲霉菌曲霉菌分离菌株数分离菌株数威威 凡凡伊曲康唑伊曲康唑两性霉素两性霉素BMIC50ug/mLMIC90ug/mL%S*MIC50ug/mLMIC90ug/mL%S*MIC50ug/mLMIC90ug/mL %S*敏感标

18、准为敏感标准为MIC1ug/mLMIC1ug/mLScott L J et al. Drugs.2007;67(2):269-298.Scott L J et al. Drugs.2007;67(2):269-298.51PulmonaryEpithelial Lining Cells311 x PlasmaBrain123 x PlasmaCerebrospinal Fluid20.5 x plasmaSources: 1. Elter T, et al. Int J Antimicrob Agents. 2006;28:262265. 2. Lutsar I, et al. Clin In

19、fect Dis. 2003;37:728732. 3. Capitano B, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:18781880.VFEND volume of distribution at steady state is estimated to be 4.6 L/kg, suggesting extensive distribution into tissues抗真菌药抗真菌药推荐地位推荐地位用法用量用法用量推荐疗程推荐疗程曲霉病曲霉病两性霉素两性霉素B一线用药一线用药1-1.5mg/kg/日日 iv大于或等于大于或等于10周周*

20、伏立康唑伏立康唑一线用药一线用药首日首日6mg/kg iv 2次次/日日; 继而继而4mg/kg iv 2次次/日日;继而继而200mg/日日 po 2次次/日日伊曲康唑伊曲康唑二线用药二线用药首首2日日200mg iv 2次次/日日;继而继而200mg/日日 iv 治疗治疗12日日: 或或200mg po 3次次/日日 治疗治疗3日日: 也可也可200mg po 2次次/日日卡泊芬净卡泊芬净二线用药二线用药首日首日70mg iv ;继而继而50mg iv 1次次/日日 深部真菌感染深部真菌感染 首选抗真菌药首选抗真菌药 备选抗真菌药备选抗真菌药曲霉病曲霉病侵袭性侵袭性(IPA)或肺外曲霉病或

21、肺外曲霉病伏立康唑伏立康唑两性霉素两性霉素B标准制剂或脂质剂型标准制剂或脂质剂型联合用药：伏立康唑卡泊芬净联合用药：伏立康唑卡泊芬净替代：卡泊芬净，各种方案如患者疗效好，替代：卡泊芬净，各种方案如患者疗效好，适时改用口服适时改用口服伏立康唑伏立康唑镰孢霉病镰孢霉病(镰刀菌病镰刀菌病)伏立康唑伏立康唑两性霉素两性霉素B或脂质体或脂质体两性霉素两性霉素B特殊情况特殊情况经验性抗细菌治疗经验性抗细菌治疗5天后仍天后仍持续发热的中性粒细胞减持续发热的中性粒细胞减少患者（念珠菌属，曲霉少患者（念珠菌属，曲霉属）属）在抗细菌治疗基础上加用卡泊芬净在抗细菌治疗基础上加用卡泊芬净或或伏立康唑伏立康唑输注高营养

22、的输注高营养的静脉导管感染静脉导管感染如念珠菌感染，选用如念珠菌感染，选用伏立康唑伏立康唑或卡泊芬净或卡泊芬净Strengths of recommendation and quality of evidence for antifungals in therapy for IA Voriconazole Amphotericin B L-AmB AmB-Lipid complex AmB-colloidal dispersion Caspofungin Itraconazole Combination therapy AI DI BI BII DI CIII CIII DIIIFirst European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL-1) Marchetti, EJC 2007 侵袭性肺曲霉病的联合抗真菌治疗侵袭性肺曲霉病的联合抗真菌治疗n 联合治疗的适应证？联合治疗的适应证？l重症患者（包括基础疾病重和重症患者（包括基础疾病重和IAIA重）重）l病情进展快的患者病情进展快的患者l肺内病灶大的患者肺内病灶大的患者l免疫功能明显损害的患者免疫功能明显损害的患者n 联合治疗的疗程？（何时改为单药？）联合治疗的疗程？（何时改为单药？）l1010天？天？l病情稳定、病灶明显吸收？病情稳定、病灶明显吸收？谢谢 谢谢