巴比妥类药物的分析课件.ppt

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1、药物结构与分析方法药物结构与分析方法 巴比妥类药物的分析Analysis of Barbiturates “巴比妥巴比妥”，于，于1864年由年由A. Von Baeyer 合成合成;1903年年1月，巴比妥申请专利保护，并由拜尔制药公司开始月，巴比妥申请专利保护，并由拜尔制药公司开始生产和销售，商品名生产和销售，商品名“佛罗那佛罗那”； 1911年，拜尔公司生产药效更佳催眠药年，拜尔公司生产药效更佳催眠药“苯巴比妥苯巴比妥”，商品名商品名“鲁米那鲁米那”（Luminal）；）； 1923年，美国年，美国Eli Lilly公司科学家合成出公司科学家合成出异戊巴比妥异戊巴比妥（阿米妥（阿米妥Am

2、ytal）；）； 1929年，美国肖恩尔（年，美国肖恩尔（Shonle）合成）合成“司可巴比妥司可巴比妥钠钠”（速可眠（速可眠Seconal）。）。巴比妥类药物的发展史巴比妥类药物的发展史Contents化学结构化学结构1理化性质理化性质2典型药物典型药物3 分析方法分析方法4巴比妥类药物的基本结构通式巴比妥类药物的基本结构通式 巴比妥类药物的基本结构：巴比妥类药物的基本结构： 母核部分，即巴比妥酸的环状丙二酰脲结母核部分，即巴比妥酸的环状丙二酰脲结构，此结构是巴比妥类药物的共性部分，构，此结构是巴比妥类药物的共性部分，可用于与其他类药物相区别；可用于与其他类药物相区别； 取代基部分，即取代基

3、部分，即R1和和R2，根据取代基的不，根据取代基的不同形成各种具体的巴比妥类药物，具有不同形成各种具体的巴比妥类药物，具有不同的理化性质，可用于各种巴比妥类药物同的理化性质，可用于各种巴比妥类药物之间的相互区别。之间的相互区别。巴比妥类药物的分析巴比妥类药物的分析CCOCONHNHCOR1R2CCOCNNCO-R1R2O-H+H+pK2=12CCOCONNHCO-R1R2-H+H+pK1=8酮型酮型 keto-formCCOCONNHCOHR1R2烯醇型烯醇型 enol-form巴比妥类药物的弱酸性巴比妥类药物的弱酸性理化性质理化性质ONa + AgNO3 + Na2CO3CCONHCNCOR

4、1R2R2R1CCONNCOCAgONa + NaHCO3 + NaNO3ONa + AgNO3 R2R1CCONNCOCAgAgCOCCONNCOR1R2Ag+ NaNO31、与银盐的反应、与银盐的反应理化性质理化性质丙二酰脲类鉴别反应丙二酰脲类鉴别反应部分离子化水-吡啶 +2NNCu2+OR2R1CCONHCNCO-22-+ SO42+CuNN+ CuSO4N + H-R2R1CCONHCONHCOR2R1CCONHCNCOOHCCONHCNCOR1R2OOR2R1CCONHCNCOCCONHCNCOR1R2ONNCu2、与铜盐的反应、与铜盐的反应丙二酰脲类鉴别反应丙二酰脲类鉴别反应铜盐反

5、应产物铜盐反应产物NCCOCONNHCOR1R2CCOCONNHCOR1R2CuNSS*硫代巴比妥生成绿色沉淀硫代巴比妥生成绿色沉淀巴比妥类呈紫堇色巴比妥类呈紫堇色或生成紫色沉淀或生成紫色沉淀理化性质理化性质丙二酰脲类的鉴别反应丙二酰脲类的鉴别反应ChP2010（附录（附录） 取供试品约取供试品约0.1g，加碳酸钠试液，加碳酸钠试液1ml与水与水10ml，振摇，振摇2min，滤过，滤液中逐滴加入硝酸银试液，即生成，滤过，滤液中逐滴加入硝酸银试液，即生成白色白色沉淀沉淀，振摇，沉淀即溶解；继续滴加过量的硝酸银试液，振摇，沉淀即溶解；继续滴加过量的硝酸银试液，沉淀不再溶解。沉淀不再溶解。取供试品约

6、取供试品约50mg，加吡啶溶液，加吡啶溶液(110)5 ml，溶解后，加，溶解后，加铜吡啶试液铜吡啶试液1ml，即显，即显紫色紫色或生成或生成紫色沉淀紫色沉淀。特殊取代基或元素反应特殊取代基或元素反应苯环反应苯环反应 不饱和烃反应不饱和烃反应硫元素的反应硫元素的反应理化性质理化性质IIONaONaCH3C3H7CHCCONHCNHCOCH2CHCH2I2CH2CHCH2CCONHCNHCOC3H7CHCH3+（司可巴比妥钠）（一）不饱和取代基的反应（一）不饱和取代基的反应-司可巴比妥钠司可巴比妥钠（二）芳香取代基的反应（二）芳香取代基的反应-苯巴比妥苯巴比妥PbSPb2H3C(CH2)2CHC

7、CONHCNHCOH5C2S2+ PbSNaH5C2CCONHCNHCO2H3C(CH2)2CH（硫喷妥钠）（三）硫元素的反应（三）硫元素的反应 典型药物典型药物CH5C2COCONHNHCO苯巴比妥苯巴比妥镇静催眠药、抗惊厥药，镇静催眠药、抗惊厥药，ChP2010收载苯巴比妥、收载苯巴比妥、苯巴比妥片、苯巴比妥钠及注射用苯巴比妥钠。苯巴比妥片、苯巴比妥钠及注射用苯巴比妥钠。 苯巴比妥的生产工艺苯巴比妥的生产工艺CH2CONH2，水解酯化C2H5OH,H2SO4CH2COOC2H5缩合O COC2H5OC2H5,C2H5ONaCCCOOC2H5ONaCOOC2H5,酸化消除HCl(I)CHCO

8、OC2H5COOC2H5乙基取代C2H5BrCCOOC2H5COOC2H5(II)C2H5环合H2NH2NCO ,CH3ONaNNONaOH3CHO酸析HClNNHOOH3CHO 苯巴比妥的质量标准苯巴比妥的质量标准 苯巴比妥的质量标准苯巴比妥的质量标准 苯巴比妥的质量标准苯巴比妥的质量标准 苯巴比妥的质量标准苯巴比妥的质量标准 专属鉴别试验专属鉴别试验 苯环取代反应苯环取代反应 与硫酸与硫酸- -亚硝酸钠反应亚硝酸钠反应 显橙黄色显橙黄色 橙红色橙红色 与甲醛与甲醛- -硫酸反应硫酸反应 接界面显玫瑰红色接界面显玫瑰红色 红外光谱红外光谱 本品的红外光吸收图谱应与对照的图本品的红外光吸收图谱

9、应与对照的图谱（光谱集谱（光谱集227227图）一致。图）一致。 一般鉴别试验一般鉴别试验 丙二酰脲类的鉴别试验丙二酰脲类的鉴别试验（ChP2010附录附录） 银盐反应银盐反应; ;铜盐反应铜盐反应鉴别鉴别 酸度酸度 乙醇溶液的澄清度乙醇溶液的澄清度 有关物质有关物质 中性或碱性物质中性或碱性物质 干燥失重干燥失重 炽灼残渣炽灼残渣 检查检查特殊杂质特殊杂质 苯巴比妥特殊杂质的来源苯巴比妥特殊杂质的来源C2H5Br乙基化C2H5OH,H2SO4水解酯化CH2CONH2，CH2COOC2H5C2H5ONa OCOC2H5OC2H5HCl酸化 ，消除CCOOC2H5COOC2H5C2H5CHCOO

10、C2H5COOC2H5CCONaCOOC2H5COOC2H5酸度 检查方法：检查方法：取本品取本品0.20g，加水，加水10ml，煮沸搅拌，煮沸搅拌1分钟，放冷，分钟，放冷，滤过，取滤液滤过，取滤液5ml，加甲基橙指示液，加甲基橙指示液1滴，滴，不得显红色。不得显红色。CHCOOC2H5COOC2H5中间体中间体乙基化不完全时，乙基化不完全时，会与尿素缩合产生苯基会与尿素缩合产生苯基丙二酰脲杂质，能使甲基橙指示剂显红色。丙二酰脲杂质，能使甲基橙指示剂显红色。COHHNHHNCHCOHNCOHNO乙醇溶液的澄清度乙醇溶液的澄清度 检查方法：检查方法： 取本品取本品1.0g，加乙醇，加乙醇5ml，

11、加热回流，加热回流3分钟，分钟，溶液应澄清。溶液应澄清。 利用利用苯巴比妥酸杂质苯巴比妥酸杂质在乙醇溶液中溶解度小的性质在乙醇溶液中溶解度小的性质进行检查，严格控制其限量。进行检查，严格控制其限量。有关物质有关物质 检查方法：检查方法：取本品，加流动相溶解并稀释制成每取本品，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含中含1mg的溶液，的溶液，作为作为供试品溶液供试品溶液；精密量取；精密量取1ml，置，置200ml量瓶中，用流动相稀释至刻量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为度，摇匀，作为对照溶液对照溶液。照高效液相色谱法（附录。照高效液相色谱法（附录 D）试验，用）试验，用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；

12、以乙腈辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水（水（25:75）为流动相，检测）为流动相，检测波长为波长为220nm;理论板数理论板数按苯巴比妥峰计算不低于按苯巴比妥峰计算不低于2500，苯巴比妥峰与，苯巴比妥峰与相邻杂质峰的相邻杂质峰的分离度分离度应符合要求。取对照溶液应符合要求。取对照溶液5l注入液相色谱仪，调注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的满量程的15%；精密量取；精密量取供试品溶液与对照溶液各供试品溶液与对照溶液各5l,分别注入液相色谱仪，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成记录色谱图至主成分峰保留时间的分峰保留时间的

13、3倍倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质单个杂质峰面峰面积不得大于对照溶液主峰面积（积不得大于对照溶液主峰面积（0.5%），），各杂质峰面积的和各杂质峰面积的和不得大于不得大于对照溶液主峰面积的对照溶液主峰面积的2倍（倍（1.0%）。）。中性或碱性杂质中间体中间体副产物副产物 2-2-苯基丁酰胺、苯基丁酰胺、2-2-苯基丁酰脲或分解苯基丁酰脲或分解产物等杂质，产物等杂质，不溶于不溶于NaOHNaOH TS TS 而溶于醚而溶于醚; ;而苯巴比妥具而苯巴比妥具有酸性，溶于有酸性，溶于NaOHNaOH TS TS。提取重量法测定杂质含量。提取重量法测定杂质含量。

14、检查方法：检查方法：取本品取本品1.0g1.0g，置分液漏斗中，加氢氧化钠试液，置分液漏斗中，加氢氧化钠试液10ml10ml溶解溶解后，加水后，加水5ml5ml与乙醚与乙醚25ml25ml，振摇，振摇1 1分钟，分取醚层，用水分钟，分取醚层，用水振摇洗涤振摇洗涤3 3次，每次次，每次5ml5ml，取醚液经干燥滤纸滤过，滤液，取醚液经干燥滤纸滤过，滤液置置105105恒重的蒸发皿中，蒸干，在恒重的蒸发皿中，蒸干，在105105干燥干燥1 1小时，小时，遗留残渣不得过遗留残渣不得过3mg3mg。 炽灼残渣炽灼残渣 不得过不得过0.10.1。（ChP2010ChP2010附录附录 N N） 干燥失重

15、干燥失重 取本品，在取本品，在105105干燥至恒重，干燥至恒重，减失重量不得过减失重量不得过1.01.0。（ChP2010ChP2010附录附录 L L） 检查检查含量测定含量测定银量法银量法溴量法溴量法紫外紫外-可见分光光度法可见分光光度法高效液相色谱高效液相色谱法法银量法银量法 ChP2010测定测定苯巴比妥苯巴比妥 取本品约取本品约0.2g，精密称定，加，精密称定，加甲醇甲醇40ml使使溶解，再加新制的溶解，再加新制的3%无水碳酸钠溶液无水碳酸钠溶液15ml，照，照电位滴定法电位滴定法（附录（附录VIIA），用硝），用硝酸银滴定液（酸银滴定液（0.1mol/L）滴定。每）滴定。每1ml

16、硝硝酸银滴定液（酸银滴定液（0.1mol/L）相当于）相当于23.22mg的的C12H12N2O3。银量法银量法 ChP2010测定测定异戊巴比妥异戊巴比妥 取本品约取本品约0.2g，精密称定，加，精密称定，加甲醇甲醇40ml使使溶解，再加新制的溶解，再加新制的3%无水碳酸钠溶液无水碳酸钠溶液15ml，照，照电位滴定法电位滴定法（附录（附录VIIA），用硝），用硝酸银滴定液（酸银滴定液（0.1mol/L）滴定。每）滴定。每1ml硝硝酸银滴定液（酸银滴定液（0.1mol/L）相当于）相当于22.63mg的的C11H18N2O3。溴量法溴量法 ChP2010测定测定司可巴比妥钠司可巴比妥钠 取本品

17、约取本品约0.1g，精密称定，置，精密称定，置250ml碘瓶碘瓶中，加水中，加水10ml，振，振摇使溶解，摇使溶解，精密加精密加溴滴定液溴滴定液（0.05mol/L）25ml，再加盐酸，再加盐酸5ml，立即密塞并振摇，立即密塞并振摇1分钟，在分钟，在暗处静置暗处静置15分钟后，注意分钟后，注意微开瓶塞，加微开瓶塞，加碘化钾试液碘化钾试液10ml，立即，立即密塞密塞，摇匀后，用硫代，摇匀后，用硫代硫酸钠滴定液（硫酸钠滴定液（0.1mo/L）滴定，）滴定，至近终点时，加淀粉指示至近终点时，加淀粉指示液，液，继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正空白试验

18、校正，即得。每即得。每1ml溴滴定液（溴滴定液（0.05mol/L）相当于）相当于13.01mg的的C12H17N2 NaO3。紫外紫外-可见分光光度法可见分光光度法 ChP2010测定测定注射用硫喷妥钠注射用硫喷妥钠 取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量适量(约约相当于硫喷妥钠相当于硫喷妥钠0.25g)，置，置500ml量瓶中，加水使硫喷量瓶中，加水使硫喷妥钠溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用妥钠溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用0.4% 氢氧化钠溶液定量稀释制成每氢氧化钠溶液定量稀释制成每1ml中约含中约含5g的溶液，的溶液，

19、照紫外照紫外-可见分光光度法（附录可见分光光度法（附录A），在），在304nm的波长的波长处测定吸光度；处测定吸光度； 另取硫喷妥对照品另取硫喷妥对照品，精密称定，用，精密称定，用0.4%氢氧化钠溶液溶氢氧化钠溶液溶解并定量稀释制成每解并定量稀释制成每1ml中约含中约含5g的溶液，同法测定。的溶液，同法测定。 根据每支的平均装量计算。每根据每支的平均装量计算。每1mg的硫喷妥钠相当于的硫喷妥钠相当于1.091mg的的C11H17N2NaO2S。高效液相色谱法高效液相色谱法 ChP2010测定测定苯巴比妥片苯巴比妥片 照高效液相色谱法（照高效液相色谱法（ChP2010 附录附录 D）测定。）测定

20、。 色谱条件与系统适用性试验色谱条件与系统适用性试验 用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈乙腈-水（水（30：70）为流动相；检测波长为）为流动相；检测波长为220nm。理论板数按。理论板数按苯巴比妥峰计算不低于苯巴比妥峰计算不低于2000，苯巴比妥与相邻色谱峰的分离度应，苯巴比妥与相邻色谱峰的分离度应符合要求。符合要求。 测定法测定法 取本品取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于苯巴比妥于苯巴比妥30mg），置），置50ml量瓶中，加流动相适量，超声处理量瓶中，加流动相适量，超声处理20分钟使苯巴比妥溶解，

21、放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤分钟使苯巴比妥溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液过，精密量取续滤液1ml，置，置10ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取摇匀，精密量取10l，注入液相色谱仪，记录色谱图。另取苯巴，注入液相色谱仪，记录色谱图。另取苯巴比妥对照品适量，精密称定，用流动相溶解并定量稀释制成每比妥对照品适量，精密称定，用流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含苯巴比妥中约含苯巴比妥60g的溶液，同法测定。按外标法以峰面积的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。计算，即得。 巴比妥类药物化学结构、理化性质巴比妥类药物化学

22、结构、理化性质与分析方法的关联与分析方法的关联*共性：母核（丙二酰脲）反应共性：母核（丙二酰脲）反应 1、弱酸性（二级电离）、弱酸性（二级电离）-鉴别鉴别 / 检查检查 2、重金属离子反应、重金属离子反应 银盐银盐-鉴别鉴别 / 银量法银量法 铜盐铜盐-鉴别鉴别分析方法分析方法*个性：取代基反应个性：取代基反应 1、司可巴比妥（、司可巴比妥（-CH2CH=CH2） 碘碘/溴加成反应溴加成反应 -鉴别鉴别 / 溴量法溴量法 2、苯巴比妥（、苯巴比妥（- C6H5） 亚硝基化反应（橙红色）亚硝基化反应（橙红色）-鉴别鉴别 甲醛甲醛-硫酸反应（玫瑰红色）硫酸反应（玫瑰红色）-鉴别鉴别 3、硫喷妥钠、

23、硫喷妥钠 -C-SNa （PbS）-鉴别鉴别 4、硫喷妥钠、硫喷妥钠 UV光谱特征光谱特征-含量测定含量测定ChP2010收载巴比妥类药物收载巴比妥类药物分析方法分析方法典型文献研读典型文献研读1. 1. 胡家炽，黄钦鸣，凌大奎胡家炽，黄钦鸣，凌大奎. . 国产异戊巴比妥的杂质分离和结构分国产异戊巴比妥的杂质分离和结构分析析. .药物分析杂志，药物分析杂志，1994,141994,14（2 2）：）：3-5.3-5.2. 2. 盖盖 轲，郑阿利，荔瑞琴，等轲，郑阿利，荔瑞琴，等. . 毛细管电色谱法测定氨茶碱和鲁毛细管电色谱法测定氨茶碱和鲁米那片剂中茶碱和苯巴比妥的含量米那片剂中茶碱和苯巴比妥

24、的含量. .分析化学，分析化学，1999,271999,27（1 1）：）：97-97-100.100.3. 3. 胡德福，王胡德福，王 飞飞. . 高效液相色谱法测定苯巴比妥片的含量高效液相色谱法测定苯巴比妥片的含量. .中国中国药业，药业，2004,132004,13（5 5）：）：35-36.35-36.4. 4. 赵海香，邱月明，汪丽萍，等赵海香，邱月明，汪丽萍，等. . 气相色谱气相色谱- -质谱同时测定猪肉中质谱同时测定猪肉中3 3种巴比妥药物残留种巴比妥药物残留. .分析化学，分析化学，2005,332005,33（6 6）：）：777-780.777-780.5. 5. 薛恒跃

25、，王玉兰，于黎明，等薛恒跃，王玉兰，于黎明，等. . 中药制剂中添加化学药品苯巴比中药制剂中添加化学药品苯巴比妥的检测方法研究妥的检测方法研究. .时珍国医国药，时珍国医国药，2006,172006,17（2 2）：）：216-217.216-217.6. 6. 谢谢 华，贾正平，王华，贾正平，王 荣，等荣，等. . 高效毛细管电泳法测定苯巴比妥高效毛细管电泳法测定苯巴比妥片中苯巴比妥的含量片中苯巴比妥的含量. .医药导报，医药导报，2008,272008,27（1212）：）：1500-1501.1500-1501.7. 7. 戚宝婵，潘戚宝婵，潘 阳，侯阳，侯 峰峰. . 安神类中药非法添加巴比妥类化学成安神类中药非法添加巴比妥类化学成分的检查研究分的检查研究. .中成药，中成药，20102010，3232（1 1）：）：79-81.79-81.复习复习思考题思考题以苯巴比妥为例，说明巴比妥类药物的化以苯巴比妥为例，说明巴比妥类药物的化学结构、理化性质与分析方法之间的关系。学结构、理化性质与分析方法之间的关系。