【妇科研究论文】炎性小体与妇科疾病相关性研究.docx

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1、【妇科研究论文】炎性小体与妇科疾病相关性研究【摘要】Nod样受体蛋白3(NLP3)炎性小体是先天固有免疫系统的组成部分之一，在激活后可促进白细胞介素-1(IL-1)和白细胞介素-18(IL-18)等炎症因子的产生、成熟以及释放，引起炎症反响。NLP3炎性小体还可调节caspase-1所依靠的细胞焦亡，使得机体炎症反响加重。最新研究发现，妇科相关疾病如子宫内膜异位症、多囊卵巢综合症以及子宫内膜癌等均与NLP3炎性小体有着密切的联络。调控NLP3炎性小体的产生以及激活，可为多种妇科相关疾病预防和治疗提供新的方向与思路。【关键词】NLP3炎性小体;子宫内膜异位症(EM);多囊卵巢综合征(PCOS);

2、子宫内膜癌(EC);宫颈癌(CESC);卵巢癌(OC)研究表明，多种妇科疾病均和炎症反响以及先天性免疫有关。炎性小体是细胞内多种蛋白质所组成的蛋白复合体，通过对炎症因子IL-1、IL-18的活化，介入多种炎症反响1。其中Nod样受体蛋白3(Nod-likereceptorprotein3，NLP3)炎性小体是当下探究的较为深化的小体之一，能够介入调控多方面、多类型的疾病。近期的系列探究表明，多种妇科相关疾病和NLP3炎性小体间有着密切的联络，调控NLP3炎性小体的产生与激活有可能成为治疗系列妇科相关疾病的新方向。一、NLP3炎性小体及其激活机制1.NLP3炎性小体:炎性小体这一概念由Fabio

3、Martinon团队在2002年提出，由胞浆型形式识别受体(patternrecognitionreceptor，P)、凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associatedspeck-likeproteincontainingCAD，ASC)和效应蛋白半胱天冬酶-1(caspase-1)三部份构成2。根据构造上的差异，炎性小体主要可分成下列四种，即NLP1、NLP3、NLP4以及AIM2炎性小体。研究的较为深化的是NLP3炎性小体，NLP3炎性小体由NLP3、ASC以及pro-caspase-1构成，其中NLP3是形式识别胞内受体Nod样受体(Nod-likereceptors，NLs

4、)蛋白家族的成员，可识别病原体。ASC在变形为丝状构造后，可促使pro-caspase-1的寡聚化，并通过本身的活化来产生caspase-1，进而促进成熟的炎性因子IL-18、IL-1的产生3。炎性因子可诱导免疫细胞的浸润，使得对应的组织或器官产生相应炎症反响，由此可知，NLP3炎性小体在先天固有免疫和机体的炎症反响中有着不可忽视的作用4。同时，活化的炎性小体还能够诱导促炎细胞的程序性死亡细胞焦亡。细胞焦亡，是一种依靠caspase-1的细胞死亡，和固有炎症反响息息相关，可由多种病理刺激诱导产生，在抑制微生物感染方面作用突出5。2.NLP3炎性小体的的激活机制:NLP3炎性小体可被两种方式所激

5、活，一类为病原体相关形式，如细菌、真菌、寄生虫、病毒等一系列病原微生物相关抗原;一类为危险/损伤相关分子形式，包括三磷酸腺苷，尿酸晶体、胆固醇晶体以及外界吸入的二氧化硅、石棉等。NLP3炎性小体的激活需要经过两个阶段，有两个信号介入其中。第一个阶段为起始阶段，Toll样受体(toll-likereceptor，TL)作为第一信号，激活核转录因子NF-kB，上调NLP3的表达，进而诱导炎症因子前体如IL-1前体、IL-18前体的转录合成6。而在第二阶段中，当NLP3受体接遭到上一阶段所激活的激活剂作为第二信号后，NLP3开场进行本身寡聚化，经过衍接蛋白ASC招募pro-caspase-1，通过p

6、ro-caspase-1本身剪切作用，产生具有活性的caspase-1，来处理由第一阶段产生的IL-1、IL-18前体，进而使得下游生成更多的促炎因子IL-18、IL-1，诱发炎症反响7。NLP3炎性小体激活的详细机制目前仍然不是很明晰，但有如下三种假讲，即离子通道形式假讲、线粒体与活性氧假讲以及溶酶体破裂假讲。(1)离子通道形式。包括K+与Ca2+。研究表明，大多数对于NLP3刺激都可促使K+外流，而后续细胞内低浓度的K+可促进NLP3炎性小体的激活。因而，细胞内K+的外流即浓度的下降被认定为是NLP3炎性小体激活的最为常见的触发方式8。除了K+外，一些研究发如今NLP3激活经过中Ca2信号

7、的调节也很关键。NLP3刺激物包括ATP、病原微生物和微粒物质在NLP3炎性小体激活经过中都能够触发Ca2+发动。阻断Ca2+信号后能够抑制NLP3炎性小体的激活，但对AIM2和NLC4炎性小体的激活却没有抑制作用7。(2)活性氧(OS)以及线粒体。OS可由很多已知的NLP3炎性小体激活物产生，被证实是NLP3炎性小体构成和激活的关键机制，可应对多种外源性刺激以及受损细胞所产生的分子9。在NLP3炎性小体激活经过中，Elliott等10发现小鼠NLP3和caspase-1与线粒体脂质心磷脂互相作用，后者在活性氧刺激下外化到线粒体外膜。在NLP3激活信号刺激下，ASC与线粒体外表的NLP3产生钙

8、依靠性关联，导致炎性小体的组装和激活。确认了线粒体在NLP3炎性小体的组装以及激活中不可或缺的作用。(3)溶酶体破裂假讲。溶酶体破裂引起巨噬细胞NLP3炎性小体活化，TAK1-JNK通路是一种MAPK信号通路，在溶酶体破裂时激活，通过凋亡相关斑点状蛋白的寡聚作用激活NLP3炎性小体。TAK1-JNK通路是由Ca2+离子维持的，II型钙依靠性蛋白激酶在TAK1-JNK通路上游起作用，特异性地调节溶酶体破裂诱导的NLP3炎性小体激活11。二、NLP3炎性小体与妇科良性疾病部分妇科良性疾病如子宫内膜异位症(endometriosis，EM)、多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndro

9、me，PCOS)等，都存在着一定程度的慢性炎症反响。IL-1是已知最为重要的促炎因子之一，与疾病炎症状态密切相关12。IL-1mNA的合成以及IL-1前体蛋白的成熟在IL-1的产生经过中发挥重要作用。而NLP3中的caspase-1在促进proIL-1蛋白成熟经过中发挥剪切作用，以此生成并释放成熟的IL-1，促进炎症反响13。1.EM:EM是一种常见的慢性妇科疾病，以慢性的盆腔疼痛、不孕作为主要的临床症状，给患者带来了宏大的生理及心理痛苦14。EM的发展经过中始终伴随着慢性炎症反响，与正常女性相比，EM患者静脉血中IL-1浓度显著增高15。不仅仅是IL-1，研究显示，IL-1前体蛋白(proI

10、L-1)可以以加重炎症反响，EM患者腹腔液中IL-1、proIL-1水平均高于健康女性16。IL-1家族细胞因子的损伤，导致EM患者腹腔免疫机制的紊乱，局部以及全身IL-1、IL-18调控机制的缺陷，使得内膜组织的侵袭性以及生长性大幅增加，进而导致EM17。Han等18发现，与未处理EM小鼠比照，NALP3表达被抑制的EM小鼠的异位病灶体积显著缩小。进一步研究显示，E-能够与NLP3炎性小体互相影响，活化的E-通过激活caspase-1来活化NLP3，而激活的炎性小体可加强IL-1信号，最终加强异位组织的粘附性以及子宫内膜细胞的增殖能力。进一步探析NLP3炎性小体在EM中的详细作用以及详细的调

11、节通路，并针对此靶点的治疗可成为新的研究方向。2.PCOS:PCOS是常见的女性内分泌疾病之一，育龄期妇女最为高发19。近些年研究发现，PCOS存在慢性炎症的病理生理经过，邵挥戈等20检测87例PCOS患者组以及85例年龄和体重指数相匹配的健康对照组血清IL-1a、IL-1、IL-18等指标后发现，PCOS组血清的IL-1a、IL-1和IL-18水平均显著高于健康对照组，且IL-1a/IL-1比值显著低于健康对照组。提示炎性PCOS患者体内炎症因子水平增高、调控失衡。胰岛素抵抗(insulinresistance，I)在PCOS中的病理生理作用显著，过量分泌的胰岛素能够诱发高雄激素血症，女性体

12、内过量的雄激素可使得卵泡难以发育成熟，大量的窦卵泡积聚构成独特的多囊卵巢形态，且卵巢体积增大程度与I分级呈正相关21。肥胖同样是PCOS的重要临床特征之一，研究表明，脂肪组织在PCOS的发生和进展中有着重要的影响，肥胖会进一步加重I以及导致更严重的高雄激素血症与相关临床特征，如多毛、月经异常和无排卵等22。heinheimer等23对NLP3与肥胖和I关系的研究结果进行了系统综述，纳入19项研究，最后得出结论，即NLP3与肥胖以及I存在密切关联。Davis等24通过对高脂肪诱导的小鼠模型的研究，证明了NLP3、凋亡相关斑点样蛋白和caspase-1缺陷的小鼠对高脂肪饮食诱导的肥胖的发展具有抵抗

13、性，并发如今敲除NLP3和caspase-1基因后，脂肪组织炎症明显减轻，高脂诱导的胰岛素抵抗也有所下降。肥胖、I、PCOS三者之间有着密切的联络，NLP3与I、肥胖也有所关联。IL-1、IL-18的成熟释放也和NLP3密切相关。基于上述联络，有理由揣测PCOS和NLP3之间可以能存在相应的联络，值得后续深化的研究。三、NLEP3炎性小体与妇科恶性疾病过往的证据表明，当恶性细胞抑制免疫监测时，慢性炎症可导致肿瘤发生。因而，癌变和肿瘤进展分别遭到炎症和免疫经过的刺激或抑制。炎性小体和炎症反响密切相关，炎性小体可介入组织稳态、细胞焦亡和免疫反响，进而影响癌症的构成、进展和治疗。NLP3炎性小体对于

14、多种妇科恶性肿瘤，如子宫内膜癌(endometrialcancer，EC)、宫颈癌(cervicalandendocervicalcancers，CESC)、卵巢癌(ovariancancer，OC)均有影响。1.EC:EC是极为常见的女性恶性肿瘤，近些年来发病率逐步上升，大多数患者都有早期表现，晚期患者预后极差25。EC确实切病因尚不明确，内外源性雌激素、遗传因素、癌基因等因素均在此病的发生中起着一定作用，近期的研究显示，炎症反响在EC的发生机制中起着重要的作用26。而正如上文所提到的，在炎症反响中炎性小体扮演着重要角色。刘双格27通过免疫组化、定量PC、Westernblotting等技术

15、测定健康女性子宫内膜与EC患者内膜中各种炎性小体的表达后，发现NLP3炎性小体在EC中表达明显增高，且增高程度与临床分期以及病理分期成正相关。而在下调子宫内膜癌LSHIKAWA细胞和Hec-1A细胞内NLP3表达后，发现内膜癌细胞增殖、迁移、侵袭能力均明显下降，证明了NLP3炎性小体能够进一步加强内膜癌细胞的恶性生物学行为，而阻制NLP3炎性小体的表达可有效抑制内膜癌细胞的增殖、迁移。同时，在小鼠实验中沉默NLP3后，子宫内膜癌细胞成瘤能力有了较为显著的下降。2.CESC:CESC是最常见的妇科恶性肿瘤之一，原位癌高发年龄为3035岁，浸润癌为4555岁，近年来，其发病有年轻化的趋势。高危型H

16、PV持续感染是CESC发生的主要危险因素。90%以上的CESC伴有高危型HPV感染28。在去除HPV感染方面，免疫应答有着重要的作用，导致免疫应答缺陷的宿主基因变异与病毒持久性以及宫颈癌息息相关。联络炎性小体在病毒感染和癌症发展方面的作用，Pontillo等29通过病例对照研究发现，NLP3可抑制HPV感染的持续性作用，并显著降低感染高危HPV的风险，进而降低CESC的发生率。慢性炎症在CESC的发生中起着重要的作用，He等30研究CD200Fc在lps诱导的人SiHa细胞和Caski细胞中的抗炎作用发现，CD200Fc通过抑制TL4-NF-B和NLP3炎性小体LPS诱导SiHa细胞和Cask

17、i细胞中的通路而抑制炎症活动，进而抑制CESC的发展，为治疗提供新的思路。3.OC:OC是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，其分型-卵巢上皮癌居于妇科肿瘤死亡率的首位，对女性生命造成严重威胁。且由于卵巢深居盆腔，体积小，缺乏典型症状以及前期检测指标，更是难以早期发现31。关于OC致癌机制目前仍不是很明晰，Li等32研究发现，lncNAGAS5在卵巢癌细胞人卵巢癌组织中表达降低，提示GAS5可能具有抑癌作用，而在后续的过表达实验中，发现GAS5可能通过诱导炎性小体的构成起到抑制肿瘤进展的作用，进而激活炎症经过，诱导细胞焦亡。表明炎症小体同样存在限制癌症进展的重要作用。四、总结与瞻望综上所述，相关妇

18、科良性疾病均存在着一定程度的炎症反响，NLP3炎性小体是炎症反响发生发展的中心环节，介入IL-1、IL-18的成熟以及释放，加重机体炎症反响。NLP3炎性小体与EM、PCOS发展经过中的持续的慢性炎症反响密切相关。并与E-、I、肥胖存在着密切关联。而在相关妇科恶性疾病中，炎性小体影响癌症的构成、进展和治疗反响，NLP3炎性小体可加强EC细胞的恶性生物学行为，可以通过抑制NLP3炎性小体抑制炎性活动，进而抑制CESC的发展。但与此同时，在OC中，通过诱导NLP3炎性小体的构成来激活炎症经过，诱导细胞焦亡，可抑制肿瘤的进展，可发现NLP3在妇科肿瘤的发生进展经过中，作用是多样且复杂的。但应该注意到

19、EC、CESC在肿瘤发生前机体已存在明显炎症状态，糖尿病以及肥胖女性患EC几率明显高于正常女性，而伴随肥胖以及糖尿病的往往是长期慢性炎症反响，OC本身的HPV感染也会导致局部的长期炎症，故而通过抑制NLP3炎性小体抑制炎症反响后对于肿瘤本身也起到抑制作用;而关于OC的研究中，目前很少看到关于发病前存在长期炎症反响的报道，对于OC则能够通过诱导NLP3炎性小体的表达进而激活炎症经过，抑制肿瘤进展。提示妇科肿瘤发生前机体的炎症状态，可能是决定NLP3炎性小体在肿瘤疾病中的抑制或促进作用关键，值得进一步研究与思考。与此同时，关于NLP3与妇科相关疾病的研究仍不够深化，妇科相关疾病中NLP3炎性小体的激活机制仍不是很明确，caspase-1活化及IL-1和IL-18等炎性因子生成的机制的探析亦不明朗，还需要继续挖掘，为下一步研究提供理论根据，为临床治疗提供详细靶点方向。