（本科）32第13章 基因组进化的模式基因水平的进化ppt课件.pptx

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1、课程主讲人：（本科）32-第13章 基因组进化的模式-基因水平的进化ppt课件新基因产生的主要方式新基因产生的主要方式:1) 基因基因加倍加倍之后的之后的趋异趋异，是新基因产生的，是新基因产生的主要方式主要方式。2) 结构域洗牌结构域洗牌, 即不同的结构域加倍或重组即不同的结构域加倍或重组, 产生产生创新创新功能基因功能基因。真核生物真核生物约约19%的基因的基因产生于外显子洗产生于外显子洗牌。牌。3) 基因基因裂变与融合裂变与融合, 一分为二或者合二为一。原核生物一分为二或者合二为一。原核生物约约0.5%的基因由此产生。的基因由此产生。4) 嬗变嬗变, 由非编码顺序转变为编码顺序（例罕见子）

2、。由非编码顺序转变为编码顺序（例罕见子）。果蝇含有一个与体节分化有关的果蝇含有一个与体节分化有关的HOX基因家族。脊椎动物的祖先整个基因家族。脊椎动物的祖先整个Hox基因簇连续两次加倍，形成了基因簇连续两次加倍，形成了4个个Hox基因簇。哺乳动物基因簇。哺乳动物4个个Hox基基因簇分布在因簇分布在4条不同的染色体上，分别称为条不同的染色体上，分别称为Hox-A、Hox-B、Hox-C和和Hox-D。这。这4个个Hox基因簇中，有的基因簇发生了局部的基因重复或缺基因簇中，有的基因簇发生了局部的基因重复或缺失，因此现存哺乳动物总共只有失，因此现存哺乳动物总共只有39个个Hox基因基因。Hox 基因

3、决定动物个体重复结构的形态，数目及其进化，如像脊椎动物基因决定动物个体重复结构的形态，数目及其进化，如像脊椎动物的脊椎骨数目与类别。图左为鸡胚胎发育时期的脊椎组成，的脊椎骨数目与类别。图左为鸡胚胎发育时期的脊椎组成，Hoxc-6基因基因控制控制7数胸椎的模式，蓝色部分将发育为肋骨。数胸椎的模式，蓝色部分将发育为肋骨。 图右为图右为乌蛇乌蛇 胚胎，胚胎，Hoxc-6基因的表达调控使基因的表达调控使乌蛇乌蛇胸椎数目（蓝色）极度扩展，从头部一直延伸到胸椎数目（蓝色）极度扩展，从头部一直延伸到尾部。尾部。Hox基因家基因家族在族在动物动物的的发育与体节发育与体节模式确定模式确定中中起着极其重起着极其重

4、要的作用。要的作用。哺乳动物的哺乳动物的4个个Hox基因基因簇的来源可簇的来源可以追溯到原以追溯到原始的始的Hox-Evx/Meox基基因的加倍，因的加倍，趋异与缺失，趋异与缺失，代表基因进代表基因进化的一种主化的一种主要方式。要方式。哺乳动物现存球蛋白基因哺乳动物现存球蛋白基因经历过前后经历过前后5次加倍与趋次加倍与趋异异。原。原和原和原球蛋白的球蛋白的祖先基因在约祖先基因在约5亿年前加亿年前加倍，在倍，在2亿年之后亿年之后球蛋球蛋白和白和球蛋白祖先基因又球蛋白祖先基因又出现加倍，随之各自发生出现加倍，随之各自发生分离。现存的肌球蛋白分离。现存的肌球蛋白和和球蛋白的功能发生了球蛋白的功能发生

5、了趋异，适应了生物进化的趋异，适应了生物进化的需要：需要：胎儿期表达的球蛋白可满胎儿期表达的球蛋白可满足从母体血液吸收氧的功足从母体血液吸收氧的功能，成年表达的球蛋白与能，成年表达的球蛋白与氧结合能力减弱。氧结合能力减弱。哺乳动物和禽类哺乳动物和禽类-球蛋白球蛋白基因有着共同的祖先。基因有着共同的祖先。 原原始始-球蛋白基因（球蛋白基因（ p1和和p2 )和调控顺序（和调控顺序（LCR和和增强子）在经历一次加倍增强子）在经历一次加倍后，分为两支进化：一支后，分为两支进化：一支向真哺乳亚纲和袋鼠发展；向真哺乳亚纲和袋鼠发展；一支成为禽类现存一支成为禽类现存-球球蛋白基因（蛋白基因（p, ，pA和

6、和pB ）的先祖。）的先祖。PNAS 98：1327-1329, 20011 1）生物信息学研究发现，与）生物信息学研究发现，与基础代谢有关的基因基础代谢有关的基因相对比相对比 较保守，较保守，进化速率较慢进化速率较慢；调控基因调控基因涉及表达模式的确涉及表达模式的确 定，定，进化速率较快进化速率较快；2 2）涉及）涉及环境适应性的基因环境适应性的基因进化速率相对较快。人类和黑进化速率相对较快。人类和黑 猩猩的进化树中，与免疫、细胞凋亡和精子发育相关猩猩的进化树中，与免疫、细胞凋亡和精子发育相关 的基因演变的速度甚至比随机突变还要快。因为病毒的基因演变的速度甚至比随机突变还要快。因为病毒 和其

7、他病原体的进化速度很快，人类免疫系统不断受和其他病原体的进化速度很快，人类免疫系统不断受 到新出现的病毒的威胁，因此，与到新出现的病毒的威胁，因此，与抵抗疾病相关的基抵抗疾病相关的基 因进化更加迅速因进化更加迅速。外显子洗牌外显子洗牌(Exon shuffling )系指产生新基因的一系指产生新基因的一种分子机制。来自不同基因的两个或多个外种分子机制。来自不同基因的两个或多个外显子，经过显子，经过异位异位(ectopiclly)重组重组或或加倍加倍形成形成新的新的具有外显子具有外显子-内含子结构的内含子结构的基因基因。外显子洗牌的依据：外显子洗牌的依据：1）外显子编码的多肽链往）外显子编码的多

8、肽链往往形成一个往形成一个相对独立的结构域相对独立的结构域（module）；）；2）内含子处独立的结构域之间；）内含子处独立的结构域之间；3）氢键或）氢键或二硫键出现在外显子编码多肽链内部；二硫键出现在外显子编码多肽链内部；4）重）重复的外显子多肽链产物和重复的结构或功能复的外显子多肽链产物和重复的结构或功能单元对应；单元对应；5）非同源基因同源外显子编码相）非同源基因同源外显子编码相似的多肽结构。似的多肽结构。组织血纤蛋白溶酶原激活因子组织血纤蛋白溶酶原激活因子（tissue plasminogen activator，TPA）是功能域洗牌的一个例子。是功能域洗牌的一个例子。 TPA基因有基

9、因有4个外显子，最个外显子，最上游的外显上游的外显子子编码一个指形模块，编码一个指形模块，来自纤连蛋白来自纤连蛋白。第第2个个TPA外显子外显子指令一个指令一个生长因子结构域，生长因子结构域，来自表皮生长因子来自表皮生长因子基因。基因。后面后面2个外显子个外显子编编“Kringle”结构，使结构，使TPA与血纤维蛋白凝块结合，与血纤维蛋白凝块结合，来自血纤维蛋白来自血纤维蛋白溶原酶基因溶原酶基因。Mol Evol 40:331-336，1995L1介导的外显子洗牌介导的外显子洗牌 a) 在在L1的的3 端连接反向标记基因端连接反向标记基因neo，当中插入一段内含，当中插入一段内含子。子。SD和

10、和SA分别为分别为mRNA加工剪接的供体位和受体位。加工剪接的供体位和受体位。neo基因两端连接异基因两端连接异源启动子（源启动子（L1pA和和SV40pA）和）和Poly(A)加尾信号。加尾信号。b) 转化转化HeLa细胞后，反细胞后，反义义neo mRNA的转录物经逆转录后整合到寄主染色体中。的转录物经逆转录后整合到寄主染色体中。c) 当逆转录产物插当逆转录产物插入寄主染色体基因的内含子时，该基因转录后产生融合入寄主染色体基因的内含子时，该基因转录后产生融合mRNA。d) 融合融合mRNA翻译表达翻译表达Neo蛋白，使转化细胞获得对蛋白，使转化细胞获得对G418的抗性，在筛选培养基上的抗性

11、，在筛选培养基上可正常生长。可正常生长。Science 283：1530-1534，1999不同生物的同源基因编码序列仅有少量的差异，但编码的蛋白产不同生物的同源基因编码序列仅有少量的差异，但编码的蛋白产物在功能上有很大差别。将这些同源基因的物在功能上有很大差别。将这些同源基因的DNA混合，然后将混合，然后将其断裂为长短不一的片段。解链后再复性，可形成杂合双链，其断裂为长短不一的片段。解链后再复性，可形成杂合双链，再完成自身引物再完成自身引物PCR，形成经洗牌重组的，形成经洗牌重组的DNA。从这些重组。从这些重组DNA克隆中可筛选到蛋白活性改进的基因。通过这种方法，已克隆中可筛选到蛋白活性改进

12、的基因。通过这种方法，已将头孢菌素酶（将头孢菌素酶（cephalosporinase）的活性提高）的活性提高250倍倍。 Nature, 1998, 391: 288-291体外蛋白质进化的设计原理类似于体外蛋白质进化的设计原理类似于DNA洗牌。利用嵌合洗牌。利用嵌合寡聚寡聚DNA引物扩放靶基因或同源基因的外显子，随引物扩放靶基因或同源基因的外显子，随后将扩放产物混合，变性后复性，再完成自身引物后将扩放产物混合，变性后复性，再完成自身引物PCR。最后通过实验筛选重组基因，检测蛋白活性。最后通过实验筛选重组基因，检测蛋白活性。Bioscience and Bioengineering，2006,

13、101:449-456Snel B等对基等对基因组已经测序因组已经测序的一些原核生的一些原核生物，包括真细物，包括真细菌和古细菌的菌和古细菌的直系同源基因直系同源基因进行序列比较，进行序列比较，发现存在许多发现存在许多融合基因和裂融合基因和裂变基因。其中，变基因。其中，融合基因数目融合基因数目多于裂变基因多于裂变基因。古细菌古细菌中融合中融合基因和裂变基基因和裂变基因的因的比例高比例高于于真细菌。真细菌。真实真实基因和移码指基因和移码指裂变基因裂变基因。基因组点突变包括碱基代换与增减基因组点突变包括碱基代换与增减( (indel, insertion/ deletion ), 基因编基因编码区

14、和基因调控区如发生点突变，会影响基因编码功能与基因的表达调码区和基因调控区如发生点突变，会影响基因编码功能与基因的表达调控。这些突变有些是有害的，有些是有利的。如血红蛋白基因翻译相关控。这些突变有些是有害的，有些是有利的。如血红蛋白基因翻译相关kozak序列的碱基代换产生地中海贫血病，序列的碱基代换产生地中海贫血病，颌肌肌球蛋白基因碱基缺失颌肌肌球蛋白基因碱基缺失造成移码突变促使人类大脑体积的扩增造成移码突变促使人类大脑体积的扩增。美国宾夕法尼亚大学汉美国宾夕法尼亚大学汉塞尔塞尔斯特德曼研究小组斯特德曼研究小组发现，人体发现，人体MYH16肌球肌球蛋白基因发生突变缺少蛋白基因发生突变缺少两个碱

15、基对，产生截短两个碱基对，产生截短的肌球蛋白。黑猩猩、的肌球蛋白。黑猩猩、短尾猴和大猩猩等灵长短尾猴和大猩猩等灵长类动物的肌球蛋白基因类动物的肌球蛋白基因不存在类似突变。斯特不存在类似突变。斯特德曼推测，大约在德曼推测，大约在240万万年前，人类年前，人类MYH16的基的基因发生了突变，致使人因发生了突变，致使人类颌肌残缺，极大地减类颌肌残缺，极大地减轻了对颅骨的束缚，最轻了对颅骨的束缚，最终进化成了大脑容量大、终进化成了大脑容量大、下巴肌肉少的现代人。下巴肌肉少的现代人。Nature 428: 4158，2004BB ggBrownBB GgBrownBB GGBrownBb ggBrown

16、Bb GgBrownBb GGBrownbb GGGreenbb GgGreenbb ggBlue黄色人种眼睛大多數是黑色或深褐色黄色人种眼睛大多數是黑色或深褐色,但中亞和蒙古部分黄种人眼睛是藍色但中亞和蒙古部分黄种人眼睛是藍色, 綠色和灰色綠色和灰色。蓝。蓝眼睛人的祖先很可能眼睛人的祖先很可能来自阿富汗北部。来自阿富汗北部。六千到一万年前的新石器时代发起了六千到一万年前的新石器时代发起了一场大规模的农业迁徙运动一场大规模的农业迁徙运动, 来自黑海来自黑海地区东部或者西北部蓝眼睛人的祖先地区东部或者西北部蓝眼睛人的祖先迁徙到欧洲迁徙到欧洲北部。北部。人类眼睛颜色的突变涉及调控顺序。人类眼睛颜色

17、的突变涉及调控顺序。蓝色眼睛的基蓝色眼睛的基因调控因调控人类中决定眼睛颜色的人类中决定眼睛颜色的基因基因OCA2编码一个称编码一个称之为之为P的蛋白质，位于的蛋白质，位于细胞膜上，与细胞膜上，与酪氨酸（酪氨酸（tyrosine）的跨膜转运）的跨膜转运有关有关。酪氨酸是黑色素。酪氨酸是黑色素（melanin）的前体分）的前体分子。人类的子。人类的OCA2基因基因的紧邻有一个的紧邻有一个HERC2基因，研究发现，在北基因，研究发现，在北欧人群中欧人群中HERC2的内的内含子含子86中普遍存在一个中普遍存在一个A-G的突变，这一突的突变，这一突变影响了变影响了OCA2的表达的表达水平，是造成蓝色眼睛水平，是造成蓝色眼睛的主要原因。的主要原因。The American Journal of Human Genetics 82, 424431, 2008