冻干工艺培训教材东富龙-第七章药品冷冻干燥的工艺验证.docx

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1、精品名师归纳总结资料word 精心总结归纳 - - - - - - - - - - - -第七章药品冷冻干燥的GMP工艺验证第一节 GMP对药品工艺验证的要求GMP对药品工艺验证的原就要求是：1、药品生产验证包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。2 、 产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量掌握方法、主要原辅料、主要生产设备等发生转变时，以及生产肯定周期后，应进行验证。3 、 应依据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核批准。4 、 验证过程中的数据和分析内容应

2、以文件形式归档储存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评判和建议、批准人等。5 、 药品生产过程的验证内容必需包括：a) 空气净化系统b) 工艺用水及其变更c) 设备清洗d) 主要原辅材料变更e) 灭菌设备和药液滤过及灌封（分装）系统。（适用于无菌药品生产过程的验证）其次节药品冷冻干燥的GMP验证方案以南海朗肽公司的“外用重组碱性成纤维细胞生长因子冻干粉生产工艺验证方案”为例，来说明药品冷冻干燥的GMP工艺验证。一、外用重组人碱性成纤维细胞生长因子冻干粉生产工艺验证方案1、 方案起草审批可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结学习资料 名师精选 - - - - - - - - - -第

3、 1 页，共 17 页 - - - - - - - - - -可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结资料word 精心总结归纳 - - - - - - - - - - - -设备名称设备编号验证方案编号起 草姓名日期起草人审核姓名日期质管部长批准姓名日期验证委员会主任2、 验证人员名单部门姓名生产治理部质量治理部 设备动力部 验证小组组长3 、 概述3.1 冻干粉剂培育基无菌灌装模拟试验验证方案已执行并得到认可，在此基础上， 对外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉生产过程进行全面验证，证明整个生产系统能够生产出符合质量标准的产品。3.2 验证目的：通过本方案的实施证明外用重组人

4、基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉的整个生产过程能进行严格的掌握，生产工艺具有良好稳固性，产品质量符合本公司内控标准。3.3 本方案在车间试产的前三批产品的生产过程中实施。4 、 生产工艺流程图 见附页可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结学习资料 名师精选 - - - - - - - - - -第 2 页，共 17 页 - - - - - - - - - -可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结资料word 精心总结归纳 - - - - - - - - - - - -5 、 相关文件文件名称生效时间外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉工艺规程外用重组人基因碱性成纤维细

5、胞生长因子冻干粉质量标准外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉检验操作规程外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉中间产品检验操作规程纯化水检验操作规程 注射用水检验操作规程无菌检查法标准操作规程表面微生物监测标准操作规程手部微生物监测标准操作规程冻干粉针生产过程质量监控标准操作规程注射用无菌粉末装量差异检查法标准操作规程注射用无菌粉末澄明度检查法标准操作规程 标签质量标准使用说明书质量标准纸盒质量标准纸箱质量标准物品进诞生产区标准操作规程原辅料领用标准操作规程物料称量标准操作规程盒签打印标准操作规程稀释除菌岗位标准操作规程洗瓶岗位标准操作规程灌装岗位标准操作规程可编辑资料 - - -

6、欢迎下载精品名师归纳总结学习资料 名师精选 - - - - - - - - - -第 3 页，共 17 页 - - - - - - - - - -可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结资料word 精心总结归纳 - - - - - - - - - - - -冻干岗位标准操作规程轧盖岗位标准操作规程包装岗位标准操作规程洗刷岗位标准操作规程蒸汽灭菌标准操作规程干热灭菌标准操作规程一次性手套使用标准操作规程微过滤器标准操作规程微过滤器清洗标准操作规程超声波洗瓶机标准操作规程超声波洗瓶机修理保养标准操作规程超声波洗瓶机清洁标准操作规程半加塞灌装机标准操作规程半加塞灌装机修理保养标准操作规程半

7、加塞灌装机清洁标准操作规程轧盖机使用、清洁、保护保养标准操作规程喷雾剂灌装旋盖机标准操作规程喷雾剂灌装旋盖机修理保养标准操作规程喷雾剂灌装旋盖机清洁标准操作规程净化热风循环烘箱标准操作规程净化热风循环烘箱修理保养标准操作规程净化热风循环烘箱清洁标准操作规程纯蒸汽灭菌柜标准操作规程纯蒸汽灭菌柜清洁标准操作规程纯蒸汽灭菌柜修理保养标准操作规程冷冻干燥机标准操作规程冷冻干燥机修理保养标准操作规程冷冻干燥机清洗标准操作规程贴标机修理保养标准操作规程可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结学习资料 名师精选 - - - - - - - - - -第 4 页，共 17 页 - - - - - -

8、- - - -可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结资料word 精心总结归纳 - - - - - - - - - - - -贴标机标准操作规程折纸机使用、清洁、保护保养标准操作规程喷码机标准操作规程6 、外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉生产条件验证6.1 目的：验证冻干粉制剂生产线的生产要素满意外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉生产条件，从而保证用该生产线生产的外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉符合公司的内控标准。6.2 原辅材料确认：全部的原辅材料必需符合内控质量标准。项目合格标准实际情形bFGF原液符合内控质量标准人血白蛋白符合内控质量标准甘露醇符合内

9、控质量标准注射用水符合内控质量标准偏差：结论：日期：检查人：复核人：6.3生产人员项目所 有 生 产 人合格标准实际情形已接受无菌生产标准操作规程培训员稀 释 过 滤 人手卫生检测合格员灌装人员手卫生检测合格偏差：结论：日期：检查人：复核人：可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结学习资料 名师精选 - - - - - - - - - -第 5 页，共 17 页 - - - - - - - - - -可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结资料word 精心总结归纳 - - - - - - - - - - - -6.4 主要生产设备设备名称合格标准实际情形超声波清洗机设备验证方

10、案已执行并得到认可灌装加塞机设备验证方案已执行并得到认可微滤器滤芯清洁，起泡点试验合格，已灭菌可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结冷冻真空干燥系统设备验证方案已执行并得到认可可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结6.5 空气净化系统项目合格标准实际情形制剂净化空调系统验证已执行并得到认可灌装室层流罩符合 100 级要求精滤层流罩符合 100 级要求偏差：结论：日期：检查人：复核人：6.6 注射用水质量取样点合格标准实际情形洗瓶间符合注射用水质量标准稀释过滤室符合注射用水质量标准洗涤间符合注射用水质量标准偏差：结论：日期：检查人：复核人：可编辑资料 - - - 欢迎下载精品

11、名师归纳总结学习资料 名师精选 - - - - - - - - - -第 6 页，共 17 页 - - - - - - - - - -可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结资料word 精心总结归纳 - - - - - - - - - - - -6.7 清场检查项目合格标准实际情形稀释过滤室房间清洁，无任何前一批生产的污物洗烘间房间清洁，无任何前一批生产的污物超声波清洗机 设备清洁，无任何前一批生产的污物净化热风循环烘箱 腔室、搁板光滑，无尘粒纯蒸汽灭菌柜腔室、搁板光滑，无尘粒灌装室房间清洁，无任何前一批生产的污物灌装加塞机 设备清洁，无任何前一批生产的污物轧盖间房间清洁，无任何前一

12、批生产的污物轧盖机设备清洁，无任何前一批生产的污物偏差：结论：日期：检查人：复核人：6.7 灭菌工艺项目合格标准实际情形卫生级蒸汽灭菌柜验证方案已执行并得到认可灭菌程序121， 30 分钟净化热风循环烘箱验证方案已执行并得到认可灭菌程序250， 1 小时 偏差：结论：日期：检查人：复核人：可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结学习资料 名师精选 - - - - - - - - - -第 7 页，共 17 页 - - - - - - - - - -可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结资料word 精心总结归纳 - - - - - - - - - - - -6.8 生产工艺文

13、件项目合格标准实际情形现行处方及工艺规程已批准并正确签发生产指令清晰、明确、充分标准操作规程正确简洁易行，不易引起误操作偏差：结论：日期：检查人：复核人：7 、工艺过程验证7.6 目的：证明并保证由此工艺过程生产的外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉符合公司内控标准，特别是符合无菌性、装量掌握标准。7.7 稀释过滤7.7.1 物料传递净化【工艺过程】物料在物料解包净化室按物料进入生产区标准操作规程解包、净化后放入传递柜。【验证方法】验证人员按人员进入干净区操作规程进入万级走廊，目检净化后物料内包装表面清洁程度并记录，按表面微生物检验操作规程在物料内包装表面按每 100cm2 一个取样点取

14、样依法培育，检查培育结果，记录下表。掌握项目标准实际情形目测净化后物料内包装表面清洁、无尘粒、无污迹物料内包装表面微生物取样点平均菌落数 2 个偏差：结论：日期：岗位负责人：检查人：复核人：可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结学习资料 名师精选 - - - - - - - - - -第 8 页，共 17 页 - - - - - - - - - -可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结资料word 精心总结归纳 - - - - - - - - - - - -7.7.2 备料【工艺过程】按稀释过滤岗位操作规程预备好配料用具，做好原液解冻工作，依据工艺规程运算并称量好各种物料。

15、【验证方法】配料人员备料完毕，验证人员按下表掌握要求逐项检查并记录。掌握项目标准实际情形原液解冻301水浴物料称量精确，操作者、复核者均签名备料完毕物料存放符合定置要求备料完毕物料台帐账目清晰、经手人签名物料洒落情形不得有洒落现象偏差：结论：日期：岗位负责人：检查人：复核人：7.7.3 稀释【工艺过程】配料人员按稀释过滤岗位标准操作规程及工艺规程进行制品稀释。【验证方法】验证人员按下表验证项目分别进行验证，记录验证结果，并取样检测。验证项目标准验证结果可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结时间掌握从原液解冻至签名稀释完的时间4hr可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结稀释液

16、外观无色澄明液体偏差：结论：日期：岗位负责人：检查人：复核人：7.7.4 药液精滤【操作过程】操作人员按稀释过滤岗位操作规程及微滤器标准操作规程操作规程进行药液精滤。可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结学习资料 名师精选 - - - - - - - - - -第 9 页，共 17 页 - - - - - - - - - -可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结资料word 精心总结归纳 - - - - - - - - - - - -【验证方法】验证人员按下表掌握项目检查精滤过程并抽检滤液质量。 掌握项目标准实际情形可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结使用前滤器

17、起泡点压力不小于 0.40MPa可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结滤器使用前121， 30 分钟蒸汽灭菌滤活性标示量的 150200%液澄明度符合工艺要求质含菌量0 个/ml量可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结使用后滤器起泡点压力不小于 0.4MPa可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结稀释过滤操作是否执行本岗位标准操作规程偏差：结论：日期：岗位负责人：检查人：复核人：7.8 西林瓶洗烘【工艺过程】洗瓶人员按洗瓶洗塞岗位操作规程和超声波洗瓶机标准操作规程、净化热风循环烘箱标准操作规程完成西林瓶的洗烘。掌握项目标准实际情形洗瓶机的操作参数符合工艺要求清洗后瓶

18、子澄明度符合工艺要求瓶子的灭菌温度250灭菌时间1 小时洗瓶烘瓶操作是否执行本岗位标准操作规程偏差：结论：日期：岗位负责人：检查人：复核人：【验证方法】验证人员检查各步操作参数，从每盘取样3 瓶，检查瓶子澄明度，记可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结学习资料 名师精选 - - - - - - - - - -第 10 页，共 17 页 - - - - - - - - - -可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结资料word 精心总结归纳 - - - - - - - - - - - -录检查结果。7.9 胶塞清洗【工艺过程】洗瓶人员按洗瓶洗塞岗位操作规程蒸汽灭菌柜标准操作规程

19、对胶塞进行清洗灭菌。【验证方法】验证人员检查各步操作参数，取最终一次注射用水检查其澄明度，记录检查结果。灭菌完毕后，取100 个胶塞做无菌检查。掌握项目标准实际情形纯化水清洗次数3 次注射用水清洗次数3 次胶塞最终洗水澄明度符合工艺要求 灭菌程序121， 30 分钟胶塞无菌检查无菌胶塞清洗与灭菌操作是否执行本岗位标准操作规程偏差：结论：日期：岗位负责人：检查人：复核人：7.10 灌装【工艺过程】按灌装岗位操作规程和半加塞灌装机标准操作规程进行药液灌装。【验证方法】验证人员按下表掌握项目检查灌装过程并抽检灌封质量。掌握项目标准实际情形装量1.0 0.02ml半加塞高度胶塞两侧孔露在瓶口上沿澄明度

20、符合工艺要求灌装操作是否执行本岗位标准操作规程偏差：结论：日期：岗位负责人：检查人：复核人：可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结学习资料 名师精选 - - - - - - - - - -第 11 页，共 17 页 - - - - - - - - - -可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结资料word 精心总结归纳 - - - - - - - - - - - -7.11 冻干工艺验证项目合格标准实际情形冻结速度从常温至 40 2用时 1.5 小时升华开头升华时机402保温 1 小时干燥-40 -25 每半小时升 2阶段-25 -15 每半小时升 1.5 品温-15 0每半

21、小时升 2.5 掌握升华时间10 小时完成升华二次0 367 小时内由 0升至 36干燥品温36 1保温 3 小时掌握冷凝开头降温时间前箱温度达 40 2器温升华阶段-45 度控二次干燥阶段-45 制保温阶段-45 开头抽真空时间冷凝器温度达 -45 前箱抽真空速度从常压至 10Pa用 1 小时真空升华阶段前箱10Pa度的品温5时，前箱 10Pa，品温可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结掌握二次干燥阶段5时，前箱 20 2 Pa可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结保温阶段前箱10Pa压塞前箱 30Pa干燥终点的确定压力上升 5 Pa/min压塞压力4MPa冻干操作是否执

22、行本岗位标准操作规程偏差：结论：日期：检查人：复核人：可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结学习资料 名师精选 - - - - - - - - - -第 12 页，共 17 页 - - - - - - - - - -可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结资料word 精心总结归纳 - - - - - - - - - - - -7.12 轧盖【工艺过程】按轧盖岗位操作规程和轧盖机标准操作规程进行轧盖。【验证方法】验证人员按下表掌握项目检查轧盖过程并抽检轧盖质量。掌握项目标准实际情形全开铝塑组合盖的处理轧盖质量121， 30 分钟蒸汽灭菌紧固，平整轧盖操作是否执行本岗位标准操作

23、规程偏差：结论：日期：岗位负责人：检查人：复核人：8 、 包装过程验证8.6 目的：证明冻干粉针生产线包装系统生产要素及工艺过程符合外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉包装生产的工艺条件，从而保证在此条件下包装的外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉符合公司内控标准。8.7 清场检查项目合格标准实际情形灯检室房间清洁，无任何前一批生产的污物灯检台 设备清洁，无任何前一批生产的污物贴签室 房间清洁，无任何前一批生产的污物贴标机 设备清洁，无任何前一批生产的污物喷码机 设备清洁，无任何污物包装室 房间清洁，无任何前一批生产的污物包装台 设备清洁，无任何前一批生产的污物偏差：结论：日期：检

24、查人：复核人：可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结学习资料 名师精选 - - - - - - - - - -第 13 页，共 17 页 - - - - - - - - - -可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结资料word 精心总结归纳 - - - - - - - - - - - -8.8 贴签与喷码每隔 15 分钟抽检一次产品贴标质量及包装盒喷码质量项目合格标准实际情形贴标质量标签批号清晰正确，贴签位置正确喷码质量字体清晰正确，喷码位置合适偏差：结论：日期：检查人：复核人：8.9 包装每隔半小时抽检一次灯检中间产品的澄明度。每隔半小时抽检一次包装中间产品。项目合格标准

25、实际情形澄明度检查符合工艺要求标签印字质量清晰、正确 包装内容物检查符合工艺要求偏差：结论：日期：检查人：复核人：8.10 物料平稳审核产成品物料平稳审核包装材料的物料平稳项目答应偏差实际情形灌装数3%冻干数0%轧盖数1%外检数1%贴标数1%可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结学习资料 名师精选 - - - - - - - - - -第 14 页，共 17 页 - - - - - - - - - -可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结资料word 精心总结归纳 - - - - - - - - - - - -标签1%包装数1%小盒1%说明书1%中盒0%装箱单1%大箱0%偏

26、差：结论：日期：检查人：复核人：9 、 产品质量验证9.6 目的：验证现行工艺生产出来的外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉符合公司内控标准。9.7 质量保证复核工艺过程中QA检查结果是否正确并记录成正式文件。审核全部的分析检验过程是否按标准操作规程进行。审核全部生产工艺过程中QA检验结果是否在规定标准范畴内。项目合格标准实际情形QA文件全部完整正确检验方法全部的检验方法均按标准操作规程进行检验结果全部的检验结果均符合标准要求偏差：结论：日期：检查人：复核人：9.8 产品的最终检验可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结学习资料 名师精选 - - - - - - - - - -第

27、 15 页，共 17 页 - - - - - - - - - -可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结资料word 精心总结归纳 - - - - - - - - - - - -取样进行成品检验，审核检验报告项目合格标准实际情形检验结果检验结果均符合内控标准要求偏差：结论：日期：检查人：复核人：二、验证报告20XX年 11 月 22 日，生产工艺验证小组依据已批准的“V-2-201-01 ”验证方案，进行了外用重组人碱性成纤维细胞生长因子冻干粉制剂生产全过程的工艺验证工作，现将验证工作报告如下：1 验证方案实施说明1.1 验证方案在实施过程中未做修改。1.2 验证方案各项性能指标在验证

28、过程中未做变动，误差在答应范畴内。2 验证结果2.1 生产工艺的资料和文件符合GMP的治理要求。2.2 生产过程中的各种标准操作规程正确易行，不会引起错误操作。2.3 冻干粉针剂生产线的生产要素（人员、环境、设备、文件等）满意生产工艺的无菌灌装要求。2.4 三批产品生产的冻干工艺和冻干设备运行稳固，冻干制品的外观色泽，水分含量，澄明度等均符合内控质量标准。2.5 三批产品生产过程的物料平稳符合生产工艺规程要求。2.6 三批成品（第三批为贴签中间产品质量）的检验结果均符合公司的内控质量标准。3 验证结论验证结果说明冻干粉针剂生产线的生产要素符合无菌灌装的要求，冻干工艺稳固可行，三批成品的检验结果

29、均符合公司的内控质量标准，可以投入使用。4 该生产工艺的验证周期为一年， 下次再验证最晚时间为20XX年 11 月 21 日呈验证委员会审核。可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结学习资料 名师精选 - - - - - - - - - -第 16 页，共 17 页 - - - - - - - - - -可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结资料word 精心总结归纳 - - - - - - - - - - - -审核人职务审核时间批准人职务批准时间生产工艺验证小组组长：20XX 年 11 月 25 日三、验证证书验证委员会已批阅验证方案、试验结果、评判看法及验证报告，验证结果符合检验要求及 GMP要求，准予验证合格，同意交付生产治理部投入使用。的验证周期为年，再验证最晚时间为年月日。特此证明。南海朗肽制药有限公司批准人：年月日可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结学习资料 名师精选 - - - - - - - - - -第 17 页，共 17 页 - - - - - - - - - -可编辑资料 - - - 欢迎下载