药剂学药物制剂的稳定性考点归纳.docx

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1、精品名师归纳总结资料word 精心总结归纳 - - - - - - - - - - - -第十章药物制剂的稳固性一、概述（一）稳固性争论的意义与内容药物制剂稳固性是指药物制剂从制备到使用期间质量发生变化的速度和程度，是评判药物制剂质量的重要指标之一。药物制剂生产以后须经检验符合标准后方可出厂，在运输、贮存、销售、直至临床使用之前也必需符合同一质量标准。药物制剂稳固性争论的内容包括，考察制剂在制备和储存期间可能发生的物理化学变化、探讨其影响因素，查找防止或延缓药物降解，增加药物制剂稳固性的各种措施，猜测制剂在贮存期间符合 质量标准的最长时间即有效期。药物制剂的基本要求是安全、有效、稳固。假如临床

2、应用前药物制剂在体外不具备肯定的稳固性，药物发生降解变质，不仅可使药效降低，有些甚至产生不良反应。这样就难以保证用药后体内的安全性和有效性。另一方面在制剂生产中，如产品因不稳固而变质，就可能在经济上造成庞大缺失。药物制剂的稳固性主要包括化学和物理 两个方面。 化学稳固性是指药物由于水解、氧化等因素发生化 学降解 ，造成药物 含量（或效价）下降、产生有毒或副作用的降解产物、色泽发生变化等。 物理稳固性是指制剂的物理性质发生变化，如混悬剂的结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，片剂的崩解度、溶出速度转变等 。关于物理稳固性，在本书的有关章节已作了介绍，本章主要争论药物制剂的化学稳固性。内容包括制剂中药

3、物降解的途径，影响药物稳固性的因素及稳固化方法、固体制剂的稳固性及稳固性试验方法等。上世纪 50 岁月初期Higuchi等用化学动力学的原理来评判药物的稳固性。化学动力学是争论化学反应 的速度及其影响因素的科学。药物降解的速度与药物的性质、浓度、温度、pH、离子强度、溶剂等因素有关。运用化学动力学的原理可以争论药物的降解速度，猜测药物及其制剂的贮存有效期。争论影响反应速度的因素及防止或延缓药物降解的措施。争论药物降解的速度，第一遇到的问题是浓度对反应速度的影响。反应级数可用来阐明反应物浓度与反应速度之间的关系。反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应。此外仍有分数级反应。在药物制剂的降解反应中，

4、多数药物可按零级、一级、伪一级反应处理，其反应速度的积分式、半衰期及有效期公式列于表。表零级、一级（伪一级）反应速度方程式、半衰期和有效期运算公式反应速度反应速度积分式半衰期（ t1/2）有效期（ t0.9 ）零级一级、伪一级C-C0=-ktlgC=- （ k/2.303） t+lgC0C0/2k0.693/kC0/10k0.1054/k表中， C0 为 t=0 时反应物的浓度，C为 t 时反应物浓度，k 为反应速度常数，t 1 2 为药物降解50%所需的 时间，即半衰期，右t 0. 9 为药物降解10%所需的时间，即有效期。表中公式在猜测药物稳固性时常常使用。（二）制剂中药物化学降解的途径药

5、物由于化学结构不同，其降解反应途径也不尽相同。水解和氧化是药物降解的两个主要途径，其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生，有时一种药物可能同时产生两种或两种以上的降解反应。1. 水解是药物降解的主要途径之一，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。+-（ 1）酯类药物： 含有酯键的药物在水溶液中或吸取水分后很易水解，生成相应的酸和醇。在H 、OH-+或广义酸碱的催化下，水解反应速度加快。一般而言0H的催化作用大于H ，酯类药物的水解常用伪一级反应处理。盐酸普鲁卡因和乙酰水杨酸的水解反应可作为这类药物反应的代表。盐酸普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙

6、醇，降解产物无明显的麻醉作用。在碱性条件下水解加速，偏酸性条件下较稳固，在可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结学习资料 名师精选 - - - - - - - - - -第 1 页，共 34 页 - - - - - - - - - -可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结资料word 精心总结归纳 - - - - - - - - - - - -pH3.4 3.6 时最稳固。乙酰水杨酸片由于吸取水分也可发生水解反应，产生的水杨酸对胃肠道有刺激性。其他结构中具酯键的药物如盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等均有水解性。羧酸酯水解的难易程度与中 R及 R

7、的结构有关，在R 或 R中有吸电子基存在时，水解速度增加。如 R 或 R体积较大，由于空间位阻的影响，水解速度可减慢，如盐酸丙氧普鲁卡因比盐酸普鲁卡因稳固。低分子量脂肪族酯类药物，在水中的水解速度较快。酯类水解产生酸性物质，往往使溶液的pH 下降，有些酯类药物灭菌后pH 下降，即提示有水解可能。内酯与酯相同，在碱性条件下易水解开环。毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可发生水解反应。（ 2）酰胺类药物：酰胺类药物与酯类药物相像，但一般情形下较酯类稳固。水解以后生成相应的酸与胺，有内酰胺结构的药物，水解后易开环失效。属于这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。 此外利多卡因、对乙

8、酰氨基酚等也属于此类药物。青霉素类的结构，可用以下通式表示。青霉素类药物的结构通式这类药物的分子中存在不稳固的 - 内酰胺环， 在 H+或 OH-影响下， 很易裂环失效。 如氨苄青霉素水溶液最稳固pH 为 5.8 。pH6.6 时， t1/2仅为 39 天。故本品宜制成固体剂型（注射用粉针剂），临用前可用 0.9%氯化钠注射液溶解后静脉滴注。10%葡萄糖注射液对本品有肯定影响，最好不要协作使用，如两者协作使用，也不宜超过1 小时。乳酸钠注射液对本品水解有显著的催化作用，二者不佳协作。其他青霉素，由于R 不同，稳固性也有差别，青霉素G的 R 为苄基，稳固性较差，水溶液在24放置7 天，效价缺失7

9、8%。青霉素V、苯氧乙基青霉素、苯唑青霉素，由于R 基的关系，稳固性有所提高。头孢菌素类药物分子中同样含有 - 内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉（头孢菌素V）在酸与碱中都易水解失效，水溶液pH4 7 较稳固。氯霉素比青霉素类抗生素稳固，其水溶液在pH2 7 范畴内， pH对水解影响不大，在pH6 最稳固。 pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物和二氯乙酸。 pH2 以下或 pH8 以上水解作用加速，而且 pH8 仍有脱氯的水解作用。氯霉素水溶液 120高温加热， 氨基物可能进一步分解生成对硝基苯甲醇。 水溶液暴露于日光下，可发生黄色沉淀，可能系进一步发生氧化、仍原和缩合反应所致。目前常用的氯霉素

10、制剂主要是滴眼剂， 部颁标准处方为氯霉素的硼酸一硼砂缓冲液， 并规定有效期为 9 个月。氯霉素溶液可用 100、 30 分钟灭菌，水解约 3% 4%，以同样时间 115热压灭菌，水解达 15%，故不宜采纳。2. 氧化也是药物降解最常见的反应之一。失去电子为氧化，因此在有机化学中常把脱氢称为氧化。微量金属离子是游离基自氧化反应的催化剂。可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结学习资料 名师精选 - - - - - - - - - -第 2 页，共 34 页 - - - - - - - - - -可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结资料word 精心总结归纳 - - - - -

11、 - - - - - - -非活性产物氧化过程一般比较复杂，有时一个药物可同时发生氧化、水解、光解等反应。氧化反应的结果不仅使效价缺失，而且可能产生颜色加深、沉淀或不良气味，严峻影响药品的质量，甚至成为废品。对于易氧化药物要特殊留意光、氧、金属离子对它们的影响，以保证产品质量。药物的氧化作用与其化学结构有关，酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。（ 1）酚类药物：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等药物分子中都具有酚羟基，极易被氧化。 如肾上腺素氧化后先生成肾上腺素红，最终变成棕红色聚合物或黑色素。左旋多巴氧化后生成有色物质，最终产物为黑色物质。（ 2）烯醇类药物 ：

12、维生素 C 是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后水解为2， 3- 二酮古罗糖酸，进一步氧化为草酸与L- 丁糖酸。在无氧条件下，发生脱水和水解作用，生成呋喃甲醛和二氧化碳。（ 3）其它类药物：易发生氧化降解反应的药物仍有：芳胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类如氨基比林、安乃近，噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳一碳双键的药物如维生素A 或维生素D 的氧化，是典型的游离基链式反应。3. 其他反应（ 1）异构化：异构化一般分为光学异构化和几何异构化二种。通常药物异构化后，生理活性降低甚至失去活

13、性。光学异构化可分为外消旋化和差向异构化，左旋肾上腺素具有生理活性，外消旋化以后，生理活性降低 50%。左旋肾上腺素水溶液在pH4 时外消旋化速度较快，同时肾上腺素又是易氧化药物，故要从含量、 色泽、 pH等方面全面考察质量。毛果芸香碱在碱性下，发生差向异构化，生成异毛果芸香碱。麦角新碱差向异构化后生成活性较低的麦角炔春宁。（ 2）聚合：聚合是指两个或多个药物分子结合在一起形成复杂分子的反应，氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中可发生聚合反应，形成二聚物，此过程可连续下去形成高聚物，据报道这种高聚物能诱发过敏反应。（ 3）脱羧：对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者又

14、可进一步氧化变色。普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸的脱羧，也属于此类反应。二、影响药物制剂降解的因素及稳固化方法影响药物制剂化学稳固性的因素很多，主要可以分为处方因素与外界因素两个方面。（一）处方因素药物制剂的组成相当复杂，除主药外，仍加入大量辅料，处方组成对制剂的稳固性影响较大。环境中的 pH、缓冲剂、溶剂、离子强度、表面活性剂、赋性剂与附加剂等都可能影响主药的稳固性。特殊是液体型药物制剂中，处方因素影响更明显。1. pH 值的影响药物溶液的pH 值不仅影响药物的水解，而且影响药物的氧化反应。争论液体制剂pH值对稳固性的影响，具有重要意义。很多酯类、酰胺类药物的水解受H+或 OH-的催化，这种催

15、化作用称为专属酸碱催化或特殊酸碱催化，其水解速度主要由溶液的pH 值打算。可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结学习资料 名师精选 - - - - - - - - - -第 3 页，共 34 页 - - - - - - - - - -可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结资料word 精心总结归纳 - - - - - - - - - - - -动力学方程可绘制反应速度常数与pH 关系的图形，称为pH- 速度图。典型的pH- 速度图是V 型曲线，药物水解真正是V 型曲线的并不多见，很多药物的pH-速度图有不同的外形。如盐酸普鲁卡因、青霉素G在肯定 pH 范畴内与V 型相像，苯

16、巴比妥的pH-速度曲线近似S 型，硫酸新霉素的pH- 速度曲线呈钟形。图为 典型的 V 型曲线，曲线最低点所对应的pH 值为最稳固pH，以 pHm表示。pH 与反应速度的关系pHm为药物降解反应速度最慢时溶液的pH，可以通过以下试验求得：在保持处方中其他成分不变的条件下，配制一系列不同 pH 值的溶液，在较高的温度（如 60）下进行恒温加速试验。求出各种 pH 值溶液的速度常数 k ，然后以 lgk 对 pH 值作图，曲线最低点对应的 pH 值即为 pHm。在较高温度下求得的 pHm，一般适用于室温条件下。一些药物的氧化反应也受药液pH 值的影响。 一般易氧化药物在pH 较低时， 比较稳固。

17、在 pH 值较高时，很多药物比较简单氧化。如吗啡在pH4 以下较为稳固，在pH5.5 7.O 之间氧化速度快速增加。2. 广义酸碱催化液体制剂处方中，为了保持制剂的pH值稳固，常需要加入大量缓冲剂，常用的缓冲剂如磷酸盐、醋酸盐、硼酸盐、枸橼酸盐及其相应的酸均为广义酸碱，往往会对某些药物的水解产生催化作用。如磷酸盐、醋酸盐缓冲溶液对青霉素G钾盐、苯氧乙基青霉素有催化作用。一般缓冲剂的浓度越大，催化速度也越快。在药物制剂处方设计中应考虑广义酸碱的催化作用，如挑选没有催化作用的缓冲系统，或者降低缓冲盐的浓度。3. 溶剂的影响溶剂作为化学反应的介质，其极性对药物的水解反应影响很大，可用介电常数来说明这

18、种影响。采纳介电常数低的溶剂如甘油、乙醇、丙二醇等，能够降低药物的水解速度。如巴比妥钠注射液 常用 60%丙二醇作溶剂，使溶剂极性降低，药物的水解延缓。反之，如药物离子与攻击离子的电荷相反，采纳介电常数低的溶剂不能达到提高稳固性的目的。4. 离子强度的影响 制剂处方中往往需要加入一些无机盐，如加入电解质调剂等渗，加入抗氧剂防止氧化，加入缓冲剂调剂 pH 值等，这些电解质的离子强度增大可能导致药物降解速度转变，因此存在离子强度对药物降解速度的影响。5. 表面活性剂的影响溶液中加入表面活性剂可能影响药物稳固性。一些简单水解的药物加入表面活性剂可使稳固性提高，如苯佐卡因溶液加入5%月桂醇硫酸钠， 3

19、0时的t 0.9 由原先的64min 增加为 1150min 。缘由是当表面活性剂在溶液中浓度达到临界胶束浓度以上时，在溶液中形成胶束，药物被增溶在胶束内部，可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结学习资料 名师精选 - - - - - - - - - -第 4 页，共 34 页 - - - - - - - - - -可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结资料word 精心总结归纳 - - - - - - - - - - - -形成了所谓的“屏障”，阻挡了OH进入胶束内部，削减了OH对酯键的攻击，从而提高了苯佐卡因的稳固性。但应留意，有时表面活性剂也会加快药物的降解，如聚山梨

20、酯80 可使维生素D 稳固性降低。应在试验的基础上，正确挑选表面活性剂。6. 处方中辅料的影响一些制剂处方中的辅料对药物稳固性有很大的影响，如片剂润滑剂硬脂酸镁能够促进乙酰水杨酸水解，故只能用滑石粉或硬脂酸作乙酰水杨酸片剂的润滑剂。如用聚乙二醇做氢化可的松软膏的基质，可促进药物的降解，有效期只有1 个月。（二）环境因素环境因素包括温度、光线、空气中的氧、金属离子、湿度和水分、包装材料等。这些因素可能影响药物的稳固性，对于制订产品的生产工艺条件和包装设计特别重要。温度对各种降解途径都有影响，光线、空气中的氧、金属离子对易氧化药物影响较大。湿度、水分主要影响固体药物制剂的稳固性，包装材料是各种产品

21、应考虑的普遍问题。1. 温度的影响温度是环境因素中影响药物制剂稳固性的重要因素之一。一般说来，温度上升，反应速度加快。依据Vant Hoff规章，温度每上升10，反应速度约增加2 4 倍。上述规章是一体会规章，只是粗略估量温度对反应速度的影响。关于温度对反应速度的影响，Arrhenius提出了如下方程：式中， k 是速度常数。 A 为频率因子。 E 为活化能。 R 是气体常数。 T 是肯定温度。 Arrhenius公式定量的描述温度与反应速度之间的指数关系，是药物制剂稳固性猜测的主要理论依据。由于降低温度可使药物降解的速度减慢，故某些对热敏锐的药物，在加热溶解、干燥、灭菌、储存和运输中须挑选相

22、宜温度，削减受热时间。如某些生物技术类药物制剂或抗生素，常常采纳冷冻干燥、无菌操作等工艺来防止温度对药物稳固性的不良影响。必要时须贮存于冰箱中。2. 光线的影响光是一种辐射能，光线的波长越短，能量越大，故紫外线更易激发化学反应，加速药物的降解。有些药物分子受光辐射作用，使分子活化而降解，这种反应称为光化降解，其降解速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫做光敏锐物质。如浓度为 2%的强效速效降压药硝普钠可耐受 115%热压灭菌，但对光极为敏锐，临床上用 5%葡萄糖配制成 0.05%的硝普钠溶液静脉滴注，在阳光下 10 分钟就分解13.5%，室内光线条件下，半衰期为 4 小时。药物结构与光敏

23、锐性有肯定关系，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏锐。光化反应可相伴着氧化，氧化反应也可由光引发。对光敏锐的药物制剂，制备过程中要避光操作，挑选相宜的包装材料也特别重要。另外，仍要避光储存。3. 空气（氧）的影响对于易氧化的药物，除去氧气是防止氧化的根本措施。注射液生产上一般在配液时使用新奇煮沸放冷的注射用水，在溶液中和容器空间通人惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的氧。 另一重要抗氧措施是加入抗氧剂，水溶性抗氧剂焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠常用于偏酸性药液，亚硫酸钠常用于偏碱性药液，硫代硫酸钠在偏酸性溶液中可析出硫的沉淀，故只能用于碱性药液中。油溶性抗氧剂常用叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、二丁

24、甲苯酚（BHT）、生育酚等。酒石酸、枸橼酸、 磷酸等能显著增强抗氧剂的成效，通常称为协同剂。近年来氨基酸抗氧剂受到重视，如半胱氨酸协作焦亚硫酸钠能延长25%的维生素C 注射液的贮存期。4. 金属离子的影响制剂中微量金属离子主要来源于原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。微量金属离子对自氧化反应有显著的催化作用，它们主要是缩短氧化作用的诱导期，提高游离基生成的速度， 操作过程防止使用金属器具，仍可加入金属螯合剂如依的酸盐或枸橼酸、酒石酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，依的酸二钠常用量为0.005% 0.05%。有时螯合剂与亚硫酸盐抗氧剂合用成效更佳。5. 湿度和水分的影响湿度和水分对于固体药物

25、制剂稳固性的影响很大，有关内容将在固体药物剂型的稳固性部分介绍。可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结学习资料 名师精选 - - - - - - - - - -第 5 页，共 34 页 - - - - - - - - - -可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结资料word 精心总结归纳 - - - - - - - - - - - -6. 包装材料的影响药品的包装材料应考虑药物的稳固性。药物制剂通常贮存在室温环境中，主要受热、光、湿度、空气等影响。包装材料的选用及包装设计应以排除这些因素为目的。同时包装材料与药物制剂的相互作用，也会影响药物制剂的稳固性。常用的包装材料有玻璃

26、、塑料、橡胶及一些金属。玻璃理化性质稳固，应用也较多，但由于玻璃中所含成分不同，对药物制剂的稳固性也有影响。如一般的钠钙玻璃能释放碱性物质和脱落不溶性碎片，一般不能用作注射液的容器。塑料为聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯等高分子材料的总称。为了便于成型或防止老化等缘由，塑料中常加入增塑剂、防老剂等附加剂。有些附加剂具有毒性。药用包装塑料应选用无毒塑料，塑料的主要问题是：有透气性，可导致容器中的药物变质。有透湿性，可导致药物吸湿降解。有吸着性，药液中物质可被塑料吸着，塑料中的物质也可迁移加入药液。高密度聚 乙烯容器，刚性、表面硬度、拉伸强度增大，水蒸气与气体透过速度下降，可作为片剂、胶囊

27、剂的包装材 料。鉴于包装材料与药物制剂稳固性的关系较大，因此在产品试制、 包装设计过程中， 要进行“装样试验”，在肯定的贮存条件下进行加速试验，对各种包装材料进行仔细挑选，确定合适的包装材料。（三）药物制剂稳固化的其他方法1. 改进剂型与生产工艺（ 1）制成固体剂型： 在水溶液中不稳固的药物，制成固体剂型可提高其稳固性。如注射用灭菌粉针剂，是目前青霉素类、头孢菌素类抗生素的基本剂型。其他药物仍可制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、膜剂等。（ 2）制成微囊或包合物：某些药物制成微囊后可增加药物的稳固性，如 - 胡萝卜素、维生素C、硫酸亚铁制成微囊后，稳固性都较原药提高。包合物也可增加药物的稳固性，如见光易

28、分解的维生素A 制成 - 环糊精包合物后，稳固性明显提高。（ 3）采纳直接压片或包衣工艺：对一些遇湿热不稳固的药物压片时，为防止高温顺水分对药物稳固性的影响，可采纳直接压片或干法制粒压片等工艺。包衣也可改善药物对光、湿、热的稳固性，是解决片剂稳固性的常规方法之一。2. 制成稳固衍生物对不稳固的药物进行结构改造，如制成难溶性盐、酯类、酰胺类或高熔点衍生物，可以提高其稳固性。一般水溶性越小，稳固性越好。3. 加入干燥剂及改善包装易水解药物可与某些吸水性较强的物质混合压片，这些物质起到干燥剂的作用，能够吸走药物所吸附的水分，提高药物稳固性。三、固体药物制剂的稳固性（一）固体药物制剂稳固性的一般性特点

29、药物的固体剂型一般均较水溶液剂型稳固，但药物在固体状态时发生化学反应，反应机制一般比溶液状态复杂，影响反应速度的因素也较多，使试验条件不易掌握。固体药物制剂稳固性具有如下特点：一般属于多相体系的反应，反应系统中可能包括气相（空气和水气）、液相（吸附的水分）和固相，常常在不同的物相间发生几种类型的反应如氧化、水解等。固体药物降解速度一般较缓慢，需要较长时间和精确的分析方法。降解反应一般始于固体表面，反应过程中，内部分子受到已反应三的外部分子爱护，造成表里变化不一。固体药剂中的匀称性较液体药剂差，试验测定结果重现性不如液体制剂，另外固体制剂中加入的辅料，也可能影响药物稳固性，这样就使争论固体制剂的

30、稳固性更趋复杂。可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结学习资料 名师精选 - - - - - - - - - -第 6 页，共 34 页 - - - - - - - - - -可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结资料word 精心总结归纳 - - - - - - - - - - - -药物的固体剂型在降解过程中常显现平稳现象，此时温度与反应速度的关系不宜使用Arrhenius公式，而要应用Vant Hoff方程来处理：式中， lnK 为高温时各个温度下求出的平稳常数。H为反应热。 为常数。以lnK 对 1 T 作图，得始终线。将直线外推至室温，可求出室温时的平稳常数及平稳

31、浓度，就能进一步估量药物在室温耐的降解限度。（二）固体药物制剂稳固性的影响因素1. 固体药剂的晶型变化与稳固性的关系物质在结晶时受各种因素影响，常常由于结晶条件不同，造成分子间键合方式转变，分子相对排列发生变化，结晶内部形成了不同的晶体类型，称为晶型。不同晶型的药物，其理化性质如熔点、溶解度、密度、光学和电学性质有很大差异，故化学稳固性也可能显现差异。一些药物如利福平、氨苄青霉素钠、维生素B 等的稳固性与晶型有关。甲基泼尼松型暴露于肯定温度和湿度时发生降解，而型比较稳固。制剂制备中，粉碎、加热、熔融、冷却、湿法制粒等工艺过程都可能发生晶型转变，因此有必要对晶型进行争论。争论晶型的方法有差示热分

32、析（ DTA）和差示扫描量热（DSC）、 X 线单晶衍射、 X 线粉末衍射、红外光谱、核磁共振、偏光显微镜、溶出速度测定等。2. 固体药物制剂的吸湿水是化学反应的介质，固体药物吸取水分后，在表面会形成一层液膜，降解反应就在膜中进行。无论是水解反应仍是氧化反应，微量的水分均可加速药物的降解。如乙酰水杨酸、青霉素 G钠、氨苄青霉素钠、硫酸亚铁等固体制剂或粉针剂的降解。生产中这类制剂的原料药水分含量一般应掌握在 1%以下。水分含量愈高，药物降解速度愈快。有些固体药剂由于包装、贮存、生产工艺或剂型不合适，制剂吸湿而产生固结、流淌性降低、潮解、晶型转变等现象，进而使含量下降、颜色变化、组分间产生配伍变化

33、。所以，必需重视吸湿对药物稳固性的影响，各国药典已将引湿性作为固体药物及其制剂的重要性质来争论。为探讨固体制剂的吸湿性能，需进行湿度加速试验，即在各种湿度条件下测定其吸湿速度和平稳吸湿量。绘制吸湿曲线或吸湿平稳图，求出临界相对湿度（CRH）。对于 CRH值较小的药物，制剂中应实行相宜的防止吸湿措施。如生产场所要求掌握低湿度、加入相宜辅料或吸水剂、采纳防湿包衣、采纳防湿包装等。3. 固体药物制剂之间的相互作用固体剂型中可供挑选的辅料很多，常用的有稀释剂、崩解剂、 助流剂、黏合剂等。药物与药物、药物与辅料配伍后，各组分之间的相互作用可能导致药物的降解，如头孢环己烯胺欲制成粉针剂，选用磷酸钠、无水碳

34、酸钠、三羟甲基氨基甲烷等碱性物质使之成盐而增加溶解度。稳固性争论发觉该药物只能与无水碳酸钠协作，与其他碱性物质配伍后，DTA曲线上头孢环己烯胺特点峰消逝。因此固体剂型处方挑选时需要进行辅料与药物相互作用争论，一般是将药物与辅料按比例协作，在热、光、湿气等条件下进行加速试验，考察药物与辅料之间是否有相互作用发生。DTA和 DSC法常用于争论药物与辅料之间的相互作用。其他方法有漫反射光谱法、薄层层析法等。四、药物稳固性的试验方法稳固性争论是保证药品质量的重要手段。中国药典 2021 年版收载了原料药与药物制剂稳固性试验 指导原就。规定新药申报必需进行稳固性争论，其目的是考察原料药或药物制剂在温度、

35、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件供应科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。稳固性试验的基本要求是： 稳固性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用于原料药和制剂处方挑选时稳固性考察，用一批供试品进行。加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结学习资料 名师精选 - - - - - - - - - -第 7 页，共 34 页 - - - - - - - - - -可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结资料word 精心总结归纳 - - - - - - - - -

36、- - -行。原料药供试品应是肯定规模生产的，供试品量相当于制剂稳固性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一样，药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与生产工艺应与大生产一样。供试品的质量标准应与临床前争论及临床验证和规模生产所使用的供试品质量标准一样。加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一样。要采纳专属性强、精确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳固性试验结果的牢靠性。在稳固性试验中，应重视降解产物的检查。由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规

37、模生产时，对最初通过生产验证的三批 规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳固性试验。（一）影响因素试验影响因素试验又称强化试验，需要在比加速试验更猛烈的条件下进行。原料药及制剂处方争论要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固有稳固性，明白影响其稳固性的因素及可能的降解途径与分解产物， 为制剂生产工艺、包装、贮存条件供应科学依据。供试品可以用一批未包装样品进行。1. 高温试验 供试品开口置相宜的干净容器中， 60温度下放置 10 天，于第 5 天和第 10 天取样，按稳固性重点考察项目检测。如供试品含量低于规定限度就在 40条件下同法进行试验。如 60无明显变化， 不再进行 40试验。2. 高湿度

38、试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25分别于相对湿度（ 905）%条件下放置10 天，于第 5 天和第 10 天取样，如吸湿增重5%以上，就在相对湿度（ 751） %条件下，同法进行试验。如吸湿增 重 5%以下，其他考察项目符合要求，就不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，依据不同湿度的要求，可以挑选NaCl 饱和溶液（相对湿度（ 751） %，15.5 60）， KN03饱和溶液（相对湿度92.5%，25）。3. 强光照耀试验供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他相宜的光照装置内，于照度为（ 4500+500） lx的条件下放置10 天，于第5 天和第 10 天取

39、样，按稳固性重点考察项目进行检测，特殊要留意供试品的外观变化。（二）加速试验加速试验是在加速条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳固性为制剂设计、包装、运输、贮存供应必要的资料。原料药和制剂均需进行此项试验。供试品要求 3 批按市售包装， 在温度（402），相对湿度 （755）%的条件下放置 6 个月。所用设备应能掌握温度 2%， 相对湿度 5%，并能对真实温度与湿度进行监测。试验期间第 1、2、3、6 个月末分别取样一次，按稳固性重点考察项目检测。在上述条件下，如 6 个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，就应在中间条件下即在温度（ 302）、相对湿度（ 605）

40、%的情形下（可用 NaCr04 饱和溶液， 30%，相对湿度 64.8%）进行加速试验，时间仍为 6 个月。对温度特殊敏锐的药物制剂，估量只能在冰箱 （ 4- 8）储存，此类药物的加速试验， 可在温度（252）、相对湿度（ 6010） %的条件下进行，时间为6 个月。乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采纳温度（ 302）、相对湿度（ 655）%的条件进行试验，其他要求与上述相同。对于包装在半透性容器中的药物制剂，如低密度聚乙烯制备的输液袋、塑料安瓿、眼用制剂容器等，就应在（ 402）、相对湿度（ 255） %的条件下（可用 2CH3COOK

41、 3H20 饱和溶液）进行试验。（三）长期试验长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制订药物的有效期供应依据。原料药与制可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结学习资料 名师精选 - - - - - - - - - -第 8 页，共 34 页 - - - - - - - - - -可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结资料word 精心总结归纳 - - - - - - - - - - - -剂均需进行长期试验。取供试品3 批，按市售包装，在温度（252）、相对湿度（ 6010） %的条件下放置 12 个月，或在温度（ 302）、相对湿度（655） %的条件下放置

42、12 个月，这是从我国南方和北 方气候的差异考虑的，至于上述两种条件挑选哪一种由争论者确定。每 3 个月取样一次，分别于0、3、6、9、 12 个月取样按稳固性重点考察项目进行检测。12 个月以后，仍需连续考察，分别于18、24、36 个月取样进行检测。将结果与起始比较，以确定药品的有效期。由于实验数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。如 3 批统计分析结果差别较小，就取其平均值为有效期限，如差别较大，就取其最短的为有效期。如数据说明，测定结果变化很小，说明 药物是很稳固的，就不作统计分析。对温度特殊敏锐的药品，长期试验可在温度（62）的多一件下放置12 个月，按上

43、述时间要求进行检测， 12 个月后，仍需按规定连续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。原料药进行加速试验与长期试验所用包装，应采纳模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一样。（四）经典恒温法前述试验方法主要用于新药申请，在实际争论工作中，也常采纳经典恒温法，特殊对于药物水溶液型制剂，猜测结果有肯定的参考价值。经典恒温法的理论依据是Arrhenius公式：其对数形式为：以在较高温度试验下得到的10gK对 1T 作图为一条直线， 称 Arrhenius图，从直线斜率（ -E（ 2.303R ）可运算出活化能E，如将直线斜率外推至室温，就可求出室温时的降解反应速度常数K25 ，由 K25 可求出降解

44、 10%所需的时间，即有效期t 0.9 。举例：配制每毫升含有800 单位的某抗生素溶液， 25下放置。经一个月后，分析其含量测得每1 毫升含量为600 单位。如此抗生素的降解听从一级反应，求：（ 1）经 40 天后其含量为多少.（ 2）半衰期为多少.（ 3）有效期为多少.解：（ 1）求 K：C=545 单位（ 2）半衰期（ 3）有效期可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结学习资料 名师精选 - - - - - - - - - -第 9 页，共 34 页 - - - - - - - - - -可编辑资料 - - - 欢迎下载精品名师归纳总结资料word 精心总结归纳 - - - - - - - - - - - -（五）药品的有效期以及贮藏条件按我国国家有关规定，药品的包装标签上必需标明有效期，其表达方式按年月次序。有效期的年份要用四位数字表示，1 至 9 月份数字前须加O以两位数表示月份。一般表达，可用有效期至某年某月或只用数字表示。如有效期至2002 年 11 月或表示为有效期至2002.11 、2002 10 、2002-