利用中草药来源过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂开发糖尿病治疗药物的研究进展-091028.doc

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1、【精品文档】如有侵权，请联系网站删除，仅供学习与交流利用中草药来源过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂开发糖尿病治疗药物的研究进展-091028.精品文档.中草药来源过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂在治疗糖尿病方面的研究进展邱龙新，洪燕萍，张婷婷（龙岩学院生命科学学院，福建 龙岩 364000）摘要：过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator activated receptors, PPARs)是配体激活的转录因子核受体超家族成员之一，其激动剂可以用于治疗糖尿病及其并发症。一些中草药的提取物具有 PPARs 激动剂活性，已被证实可以治疗实验性糖尿病及其并发症。综述

2、了在中草药中发现的已被阐明具体结构的 PPARs 激动剂，为其研究开发及糖尿病治疗药物的设计提供参考。关键词：中草药；过氧化物酶体增殖物激活受体；糖尿病中图分类号：R282.71 文献标识码：AAdvances in studies on peroxisome proliferator activated receptors agonists from Chinese traditional and herbal drugs for treatment of diabetesQIU Long-xin, HONG Yan-ping，ZHANG Ting-ting(Life Sciences Co

3、llege, Longyan University, Longyan, Fujian, 364000, China)Key words: Chinese traditional and herbal drugs; peroxisome proliferator activated receptors; diabetes_收稿日期：基金项目：福建省自然科学基金项目（2009J01180）作者简介：邱龙新（1969），男，福建龙岩人，博士，副教授，主要从事生物活性物质和资源开发及代谢病研究。糖尿病（Diabetes Mellitus）是一种常见的内分泌紊乱疾病，其特征表现为高血糖和糖尿。由于长期的

4、高血糖使糖尿病人常伴有全身的脏器组织损害，且缓慢地恶化，形成大血管、微血管及神经病变等慢性并发症，常可危及生命。糖尿病作为一种常见病，以其发病率高、致残致死率高而被列为人类疾病中的第三大杀手，仅次于癌症和心脑血管病。近年来糖尿病发病率逐年升高，医疗费用昂贵，造成巨大的社会负担和经济损失。从目前临床所用或即将应用的降糖药物来看，各种西药都有一定的局限性和不良反应，如导致低血糖、乳酸性酸中毒，长期使用引起并发症等，因此，有关药用植物及其活性成分用于治疗实验性糖尿病的研究甚为活跃。虽然许多中草药的药理机制还没有被研究清楚，但是越来越多的人还是选择使用中草药来辅助治疗糖尿病。通过食用天然植物预防、控制

5、及治疗糖尿病与应用合成药物相比，具有易于接受、易于坚持、费用低廉且毒副作用小的优点。许多药用植物具有良好的降血糖和防治糖尿病并发症作用，其作用机理是多方面的。本文将综述依据对 PPARs 这一代谢性核受体的作用来开发药用植物活性物质治疗糖尿病的研究进展。1 过氧化物酶体增殖物激活受体与糖尿病及其并发症的关系PPARs 是配体激活的转录因子核受体超家族成员之一，目前已知有三种亚型: PPAR、/和。它们在脂肪生成、脂质代谢、胰岛素敏感性、炎症和血压调节中起着关键作用，因而近年来倍受关注。越来越多的研究表明，PPARs 与代谢综合征，包括2 型糖尿病、胰岛素抵抗、糖耐量受损、肥胖、高脂血症、高血压

6、病、动脉粥样硬化和蛋白尿之间存在因果关系1。PPAR是代谢综合征的一个重要调节因子，并且可能成为代谢综合征及其心血管并发症的治疗靶点。PPAR活化可以调节众多基因的转录，PPAR已知的靶基因几乎与脂质代谢的所有方面有关，包括脂肪酸摄取、结合、氧化，脂蛋白装配，脂质运输等2。例如，-氧化和-氧化途径中关键酶的转录多由 PPAR 直接调节，其中包括酰基辅酶A氧化酶(ACO)、肉碱棕榈酰转移酶I (CPT-1)、线粒体羟甲基戊二酸单酰辅酶A合成酶(mHMG-CoAS)和细胞色素 P4504A 酶等。PPAR的配体可以通过增加这些基因的表达明显激活肝脏脂肪酸的氧化，相反，PPAR基因失活则导致肝脏大量

7、的脂质聚集，引起严重的低血酮症、低血糖症、低体温，并增加血浆游离脂肪酸水平。这些证据清楚地表明PPAR是机体调控脂肪酸代谢的重要因子。另外，研究发现 PPAR 和肥胖及胰岛素抵抗关系密切，它可能参与胰岛素敏感性的调节3。动物实验发现，用 PPAR 激动剂可以显著改善II型胰岛素抵抗状态。Koh 等4用 PPAR 激动剂非诺贝特长期喂养胰岛素抵抗的肥胖小鼠，小鼠体重下降，内脏脂肪减少，外周组织胰岛素敏感性增高。Tsunoda 等5用新型的 PPAR 激动剂 KRP10l 喂养胰岛素抵抗的肥胖狗，发现试验组较对照组内脏脂肪显著减少，高血糖及高胰岛素血症得到改善，葡萄糖耐受能力提高，肝脏 TG 水平

8、显著下降。PPAR在包括脂肪生成、脂质代谢、能量代谢、胰岛素敏感、炎症、细胞生长和分化等生物过程中发挥了关键的调节作用6。PPAR的调节物包括激动剂和拮抗剂有可能成为治疗代谢综合征和延缓2 型糖尿病发展的潜在治疗药物7。PPAR也可能成为肥胖、高血压、动脉粥样硬化的新型治疗靶点8。PPAR在脂肪组织中含量特别丰富，对脂肪分化至关重要，因此与肥胖密切相关。同时许多与脂肪酸转运和代谢有关的基因在转录水平都受PPAR调节2;6，例如脂肪细胞脂肪酸结合蛋白(aP2 或AFABP)，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)，乙酰辅酶A 合成酶(ACS)，脂肪酸转运蛋白(FATP)，脂肪酸移位酶(CD36/F

9、AT)及脂蛋白脂酶(LPL)等。除此之外，由于PPAR被激活后还能调控涉及葡萄糖的转运的调节，如刺激成熟脂肪细胞表达胰岛素敏感的葡萄糖转运蛋白4（GluT4），促进葡萄糖转运，因此，PPAR活化可同时降低血糖和血脂9。虽然PPAR/的发现已有多年，但其生物学作用和医学应用直到近几年才受到广泛的关注。现已发现PPAR/的作用涵盖众多的生理和病生理学过程，包括生殖、肥大细胞免疫、骨形成、皮肤和脑发育、创伤愈合、肿瘤发生等。与PPAR 家族的另外两个亚型相似，越来越多的证据显示PPAR/可能也是调节代谢的关键因子，PPAR/的激动剂也可能是治疗代谢综合征的有效药物10。在一个用胰岛素抵抗肥胖猕猴作对

10、象的实验中，用PPAR/激动剂GW501516处理4周导致空腹血糖和胰岛素恢复正常，HDL-固醇增加，LDL-固醇减少。当用GW501516处理遗传或饮食诱导的肥胖小鼠时，可以减少脂肪生成和增强胰岛素敏感性11。因为三种 PPAR 亚型在糖尿病及其并发症的发病中作用不完全相同，所以近来的研究集中于开发一种全新的药物，使其要么具有更高的选择性，要么具有两个或全部 PPAR 活化特性。这些新型药物的研制成功，将对糖尿病及其并发症的治疗带来革命性的影响。2 从中草药中提取的PPARs 激动剂临床上应用的贝特类降脂药物(如吉非贝齐、氯贝特、苯扎贝特、萘酚平等) 及实验用降脂药 WYl4643 都是 P

11、PAR 的合成配体12。作为胰岛素增敏剂的噻唑烷二酮类（TZD），如罗格列酮和匹格列酮是 PPAR 的合成配体，临床上已用于治疗2 型糖尿病13。在对PPARs的作用方面，一些植物提取物被相继报道具有PPARs激动剂作用，但有关具体有效成分的报道仍不多，表1汇总了近年来已研究清楚的从中草药中提取的具PPARs激动剂作用的有效成分。表1. 从中草药中提取的PPARs激动剂中草药活性成分参考文献1.PPARSalacia oblonga 芒果苷（Mangiferin）Huang et al 14绞股蓝（Gynostemma pentaphyllum）绞股蓝皂苷XLIX（Gypenoside XLI

12、X）Huang et al 152.PPAR 大豆（Soy）染料木黄酮（Genistein）Dang et al16；Harmon&Harp17卫矛（Euonymus alatus）山奈酚（Kaempferol）; 槲皮素QuercetinFang et al18甘草 (Glycyrrhiza uralensis Fisher)异戊烯基黄酮类(glycycoumarin, glycyrin, dehydroglyasperin C, dehydroglyasperin D)Mae et al19甘草 (Glycyrrhiza uralensis Roots)甘草宁(glycyrin)Kurod

13、a et al20姜（Zingiber officinale）姜烯酚（6-shogaol）Isa et al21人参（Ginseng）人参皂苷（Ginsenoside 20(S)-Protopanaxatriol; Ginsenoside Rb1）Han et al22；Shang et al23茯苓 (Poria cocos WoLF)茯苓酸（Pachymic acid）; 氢化去氢松苓酸(Dehydrotrametenolic acid)Sato et al24Neocaledonian Cupaniopsis 三萜（triterpenes）Bousserouel et al25三白草（S

14、aururus chinensis）Saurufuran AHwang et al26迷迭香（Rosmarinus officinalis）和鼠尾草（Salvia officinalis）鼠尾草酸（Carnosic acid）；鼠尾草酚（carnosol）Rau et al273. PPAR 和 PPAR 大豆（Soy）异黄酮（Isoflavone）Mezei et al28黄芪（Astragalus membranaceus）刺芒柄花素（Formononetin）Shen et al29植物类萜法尼醇（Farnesol）香叶基香叶醇（Geranylgeraniol）Takahashi et

15、al30石榴（Punica granatum）齐墩果酸（Oleanolic acid）Huang et al31Guggul (Commiphora mukul)Commipheric acid and guggulipidCornick et al324. PPAR、PPAR 和 PPAR/金钱松（Pseudolarix kaempferi） Pseudolaric acid BJaradat et al332.1 植物来源的黄酮类化合物在已经发现的具 PPARs 激动剂活性的药用植物成分中，对黄酮类化合物的研究较多。Mezei等28研究证实大豆异黄酮可以显著改善Zuker糖尿病大鼠肝脏脂质

16、代谢，提高胰岛素敏感性，取得和贝特类及噻唑烷二酮类药物治疗糖尿病病人相似的结果；同时实验结果也证实大豆异黄酮可以提高PPAR和PPAR的转录活性。Fang等18的研究结果提示卫矛（Euonymus alatus）中的山奈酚，即3,4,5,7四羟基黄酮（Kaempferol）具有抗糖尿病作用，且此作用至少部分是归因于其具有PPAR激动剂活性。利用 PPAR受体结合分析技术发现大豆染料木黄酮，即4,5,7三羟基异黄酮（Genistein）具有 PPARs 激动剂活性，而柚皮素，即4,5,7三羟基黄酮（Naringenin）的结构和染料木黄酮类似，但柚皮素不能增强PPAR的活性。Shen等29研究发

17、现从黄芪（Astragalus membranaceus）中提取的刺芒柄花素（Formononetin）和常见的异黄酮鹰嘴豆芽素A（biochanin A）具有 PPAR和 PPAR双激动剂活性，而且它们的活性高于染料木黄酮、毛蕊异黄酮（Calycosin）及大豆素（daidzein），说明黄酮类化合物的PPARs激动剂活性与其结构密切相关。 Liang等34分析了一系列黄酮类化合物的 PPAR激动剂活性，结果发现 4,5,7三羟基二氢黄酮（apigenin），二氢黄酮（chrysin），3,4,5,7四羟基黄酮（kaempferol）能够强烈地激活PPAR，它们激活报告基因荧光素酶达到最大活

18、力一半时的EC50分别为5M、10M、10M。通过比较这些黄酮类化合物的结构，他们推测 C 环的C2-C3 双键是黄酮类化合物激活PPAR所必需的，同时PPAR的激活还依赖于羟基的数量和位置，例如4,5,7三羟基二氢黄酮，二氢黄酮，3,4,5,7四羟基黄酮，A 环上第 5 位和第 7 位及 B 环上第 4位的羟基是它们激活 PPAR所必需的，然而，B 环上第 3位的羟基则导致对 PPAR激活作用的抑制（化学结构式见图1）。图1. 一些黄酮类化合物的化学结构式。从甘草（licorice）中提取的四种异戊烯基黄酮类化合物甘草香豆素（glycycoumarin）, 甘草宁（glycyrin）,deh

19、ydroglyasperin C 和dehydroglyasperin D具有较强的PPAR配体结合能力19。虽然这四种化合物具有相似的结构（图2），但dehydroglyasperin C 和dehydroglyasperin D 的活性要高于甘草香豆素和甘草宁。用含有这四种活性物质的甘草醇提取物（16.7 g/100 g 提取物）处理KK-Ay糖尿病小鼠，可以显著降低血糖水平，表明甘草醇提取物可以用于治疗糖尿病。Kuroda等20则发现，C芳香环上C-6 位的异戊烯基和C-2的羟基是甘草醇提物中异黄烷（isoflavan）, 异黄酮（isoflavone）, 或香豆素（arylcoumar

20、in）具有 PPAR配体结合能力所必需的基团。同时他们证实用甘草宁处理KK-Ay糖尿病小鼠，可以显著降低其血糖水平。图2. 四种具 PPARs 激动剂作用的异戊二烯类黄酮化合物的化学结构式以上这些研究说明一些植物黄酮类化合物具有防治实验性糖尿病及其并发症的作用，这些作用与它们具有 PPAR激动剂活性有关，而且 PPAR激动剂活性与它们的化学结构有着重要的关系。对更多的植物黄酮类化合物进行研究来阐明构效关系将值得期待。2.2 萜类化合物及其衍生物萜类化合物是中草药中一类比较重要的化合物，已经发现很多萜类化合物是中草药的有效成分。许多萜类化合物具有降血糖和血脂的功效。茯苓酸（Pachymic ac

21、id）和氢化去氢松苓酸（Dehydrotrametenolic acid）（图3）是从常见的中药茯苓的菌核中提取的羊毛甾烷型的三萜酸化合物。研究发现，茯苓酸可以直接结合到PPAR上，而在 NIH3T3 细胞中利用荧光素酶报告基因分析系统也发现茯苓酸和氢化去氢松苓酸可以显著激活 PPAR的转录活性，这些结果说明茯苓酸和氢化去氢松苓酸是PPAR的激动剂。同时，在对2型糖尿病db/db小鼠的实验中，以110mg/kg/day 的剂量处理两周后，氢化去氢松苓酸被发现能诱导脂肪转化和增强胰岛素敏感性，降低血糖水平和血浆胰岛素水平24。具有降低Zuker肥胖糖尿病大鼠血脂水平的石榴花提取物及其活性成分齐墩

22、果酸（Oleanolic acid）也具有PPAR激动剂活性，但同样从石榴花中分离得到的熊果酸（Ursolic acid）则不具有PPAR激动剂活性31，齐墩果酸和熊果酸都是三萜酸，这说明三萜酸化合物的结构与其是否具有PPAR激动剂活性密切相关。的确，Bousserouel等分析了从Cupaniopsis植物中分离得到的10种线状三萜化合物的与PPAR的 DNA 结合能力，发现其中5种具有较强结合能力的三萜化合物都具有PPAR配体的普遍特征：亲脂性、具长多聚不饱和烃链，在结构中含有呋喃环时结合能力更强，在第7位和第17位的2个羧基则是具强结合能力所必需的，16几何形为（E）时比（Z）更具活性2

23、5。目前，中草药来源的三萜化合物种类繁多，从中筛选具有PPARs 激动剂活性的种类，研究比较构效关系，从而获得高效低毒的PPARs 激动剂将值得期待。图3. Dehydrotrametenolic acid的化学结构式三白草科植物（Saururaceae）是一类传统的用于治疗炎症、肿瘤的多年生药用植物。从三白草分离到的Saurufuran A（图4）是一种无环呋喃二萜化合物，它也是PPAR的激动剂，利用荧光素酶报告基因分析技术比较它与曲格列酮的激动剂活性，其EC50为16.7M，而曲格列酮的为14.9M，表明Saurufuran A 具有可被开发应用于糖尿病治疗的前景26，但目前尚未有相关的研

24、究报道。图4. Saurufuran A 的化学结构式土槿皮乙酸（Pseudolaric acid B）是一种二萜酸化合物（图5），它是目前已报道的从天然药用植物中发现的唯一一种PPAR/ 全激动剂。利用荧光素酶报告基因分析技术，Jaradat等33确定从金钱松（Pseudolarix kaempferi）中提取的土槿皮乙酸在 H4IIEC3 细胞中能够激活PPAR的表达，利用 CV-1 细胞进行的分析同时还发现土槿皮乙酸对PPAR和/也具有激活作用。目前，对土槿皮乙酸对糖尿病治疗的研究还未见报道。图5. Pseudolaric acid B的化学结构式迷迭香（Rosemary）和鼠尾草（Sa

25、ge）提取物具有降血糖作用。从迷迭香和鼠尾草中提取的鼠尾草酚（Carnosol）和鼠尾草酸（Carnosic acid）是一类含苯二萜化合物（图6），Rau等27发现它们对PPAR具有激活作用，它们激活PPAR的EC50分别为41.2和19.6M，说明鼠尾草酚和鼠尾草酸可能通过激活PPAR在迷迭香和鼠尾草的降血糖作用中扮演重要角色。图6. Carnosol和Carnosic acid的化学结构式法尼醇（Farnesol）和香叶基香叶醇（geranylgeraniol）是我们日常饮食中含有的类异戊二烯醇类化合物（图7），它们被证实具有PPAR和双激动剂活性30，法尼醇对PPAR和激活的EC50分

26、别为5.5M 和28M，香叶基香叶醇对PPAR和激活的EC50分别为62M 和60M，这表明一定浓度的类异戊二烯醇可能可以调节胰岛素耐受性和血脂水平，这仍有待证明。图7. Farnesol 和 Geranylgeraniol的化学结构式2.3 其他人参皂苷（Ginsenoside）具有防治糖尿病的功效。其中人参皂苷 20(S)-Protopanaxatriol 被报道具有和曲格列酮相似的PPAR激动剂活性，用人参皂苷 20(S)-Protopanaxatriol 处理3T3-L1脂肪细胞后促进了PPAR靶标基因aP2，LPL，PEPCK 的表达，同时促进了 GluT4 的表达，提示人参皂苷可能

27、通过激活 PPAR而提高胰岛素敏感性来改善糖尿病症状22。另外，人参皂苷 Rb1 也具有促进3T3-L1脂肪细胞 PPAR 和 GluT4 表达水平的作用23。但是，人参皂苷 Rg3 和 Rh2 则被报道具有抑制 PPAR活性的作用35;36。因此，不同人参皂苷组分对PPAR活性的作用还有待进一步确定。绞股蓝皂苷XLIX（Gypenoside XLIX）是从绞股蓝提取出的一种苷类化合物，被证实可以显著改善高血脂。利用荧光素酶报告系统分析发现绞股蓝皂苷XLIX具有PPAR激动剂活性，EC50为10.1 M，说明绞股蓝皂苷XLIX可能通过激活PPAR改善血脂水平15。草药Salacia oblon

28、ga 提取物可以显著降低血糖水平，改善 Zuker 糖尿病大鼠餐后血脂水平和肝脂肪变性14。该提取物和其主要成分芒果苷（Mangiferin）具有较强的PPAR激动剂活性，这可能是 Zuker 糖尿病大鼠经Salacia oblonga 提取物处理后脂质代谢得到显著改善的原因。Cornick等32发现，印度医学中长期应用的 guggullipid 及其组成成分Commipheric acid 具有提高ob/ob小鼠胰岛素敏感性，降低血糖和血脂水平的活性。他们证明guggullipid 和Commipheric acid 具有 PPAR 和 PPAR 双激动剂活性，其中，guggullipid

29、激活 PPAR 和PPAR 的EC50分别为0.82和2.3 g/mL；Commipheric acid 激活 PPAR 和PPAR 的EC50分别为0.26和0.3 g/mL。Isa 等21报道生姜来源的6-姜烯酚（6-Shogaol）也是PPAR的激动剂。姜烯酚具有抗自由基活性的效果，可以避免血液中的自由基与低密度脂蛋白增多增高，降低高血脂症及心脏冠状动脉硬化病人发生心肌梗塞等突发性疾病的机率。但目前有关姜烯酚治疗糖尿病的研究尚未有报道。3 小结每种中草药降血糖机理及活性成分都不相同，大多数中草药降血糖具有多途径、多靶点、多向性的药理特点，这给活性成分及机理研究带来一定的困难。糖尿病及其并

30、发症重在预防，即寻找既能降血糖，又能防治糖尿病并发症的药物是目前最理想的选择。所以，药学工作者都在极力筛选抗糖尿病中草药及其活性成分。目前，有关从药用植物提取的有效成分对 PPARs 的报道仍不多，更多的研究仍侧重于合成化学药物对 PPARs 的作用，因此，进一步开展药用植物有效成分对 PPARs 作用的研究，将会发现更多的治疗糖尿病的药物，并为糖尿病药物设计提供更多的理论依据。参考文献1 Zhang XY, Chen LH, Guan YF. PPAR family and its relationship to metabolic syndrome J. Sheng Li Ke Xue J

31、in Zhan, 2005, 36(1):6-12.2 Latruffe N, Vamecq J. Peroxisome proliferators and peroxisome proliferator activated receptors (PPARs) as regulators of lipid metabolism J. Biochimie, 1997, 79(2-3):81-94.3 Haluzik MM, Haluzik M. PPAR-alpha and insulin sensitivity J. Physiol Res 2006, 55(2):115-122.4 Koh

32、EH, Kim MS, Park JY, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-alpha activation prevents diabetes in OLETF rats: comparison with PPAR-gamma activation J. Diabetes, 2003, 52(9):2331-2337.5 Tsunoda M, Kobayashi N, Ide T, et al. A novel PPARalpha agonist ameliorates insulin resistance in

33、 dogs fed a high-fat diet J. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2008, 294(5):E833-E840.6 Kota BP, Huang TH, Roufogalis BD. An overview on biological mechanisms of PPARs J. Pharmacol Res, 2005, 51(2):85-94.7 Duran-Sandoval D, Thomas AC, Bailleul B, et al. Pharmacology of PPARalpha, PPARgamma and dual PPA

34、Ralpha/gamma agonists in clinical development J. Med Sci (Paris), 2003, 19(8-9):819-825.8 Berger J, Wagner JA. Physiological and therapeutic roles of peroxisome proliferator-activated receptors J. Diabetes Technol Ther, 2002, 4(2):163-174.9 Tamori Y, Masugi J, Nishino N, et al. Role of peroxisome pr

35、oliferator-activated receptor-gamma in maintenance of the characteristics of mature 3T3-L1 adipocytes J. Diabetes, 2002, 51(7):2045-2055.10 Fredenrich A, Grimaldi PA. PPAR delta: an uncompletely known nuclear receptor J. Diabetes Metab, 2005, 31(1):23-27.11 Oliver WR, Jr., Shenk JL, Snaith MR, et al

36、. A selective peroxisome proliferator-activated receptor delta agonist promotes reverse cholesterol transport J. Proc Natl Acad Sci U S A, 2001, 98(9):5306-5311.12 Park CW, Zhang Y, Zhang X, et al. PPARalpha agonist fenofibrate improves diabetic nephropathy in db/db mice J. Kidney Int, 2006, 69(9):1

37、511-1517.13 Yagi K, Mabuchi H. Dyslipidemia in insulin resistance and its improvement by troglitazone J. Nippon Rinsho, 2000, 58(2):426-429.14 Huang TH, Peng G, Li GQ, et al. Salacia oblonga root improves postprandial hyperlipidemia and hepatic steatosis in Zucker diabetic fatty rats: activation of

38、PPAR-alpha J. Toxicol Appl Pharmacol, 2006, 210(3):225-235.15 Huang TH, Li Y, Razmovski-Naumovski V, et al. Gypenoside XLIX isolated from Gynostemma pentaphyllum inhibits nuclear factor-kappaB activation via a PPAR-alpha-dependent pathway J. J Biomed Sci, 2006, 13(4):535-548.16 Dang ZC, Audinot V, P

39、apapoulos SE, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma ) as a molecular target for the soy phytoestrogen genistein J. J Biol Chem, 2003, 278(2):962-967.17 Harmon AW, Harp JB. Differential effects of flavonoids on 3T3-L1 adipogenesis and lipolysis J. Am J Physiol Cell Physio

40、l, 2001, 280(4):C807-C813.18 Fang XK, Gao J, Zhu DN. Kaempferol and quercetin isolated from Euonymus alatus improve glucose uptake of 3T3-L1 cells without adipogenesis activity J. Life Sci, 2008, 82(11-12):615-622.19 Mae T, Kishida H, Nishiyama T, et al. A licorice ethanolic extract with peroxisome

41、proliferator-activated receptor-gamma ligand-binding activity affects diabetes in KK-Ay mice, abdominal obesity in diet-induced obese C57BL mice and hypertension in spontaneously hypertensive rats J. J Nutr, 2003, 133(11):3369-3377.20 Kuroda M, Mimaki Y, Sashida Y, et al. Phenolics with PPAR-gamma l

42、igand-binding activity obtained from licorice (Glycyrrhiza uralensis roots) and ameliorative effects of glycyrin on genetically diabetic KK-A(y) mice J. Bioorg Med Chem Lett, 2003, 13(24):4267-4272.21 Isa Y, Miyakawa Y, Yanagisawa M, et al. 6-Shogaol and 6-gingerol, the pungent of ginger, inhibit TN

43、F-alpha mediated downregulation of adiponectin expression via different mechanisms in 3T3-L1 adipocytes J. Biochem Biophys Res Commun, 2008, 373(3):429-434.22 Han KL, Jung MH, Sohn JH, et al. Ginsenoside 20S-protopanaxatriol (PPT) activates peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma

44、) in 3T3-L1 adipocytes J. Biol Pharm Bull, 2006, 29(1):110-113.23 Shang W, Yang Y, Jiang B, et al. Ginsenoside Rb1 promotes adipogenesis in 3T3-L1 cells by enhancing PPARgamma2 and C/EBPalpha gene expression J. Life Sci, 2007, 80(7):618-625.24 Sato M, Tai T, Nunoura Y, et al. Dehydrotrametenolic aci

45、d induces preadipocyte differentiation and sensitizes animal models of noninsulin-dependent diabetes mellitus to insulin J. Biol Pharm Bull, 2002, 25(1):81-86.25 H.Bousserouel, M.Litaudon, B.Morleo, et al. New biologically active linear triterpenes from the bark of three new-caledonian Cupaniopsis s

46、pecies J. Tetrahedron, 2005, 61:845-851. 26 Hwang BY, Lee JH, Nam JB, et al. Two new furanoditerpenes from Saururus chinenesis and their effects on the activation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma J. J Nat Prod, 2002, 65(4):616-617.27 Rau O, Wurglics M, Paulke A, et al. Carnosic ac

47、id and carnosol, phenolic diterpene compounds of the labiate herbs rosemary and sage, are activators of the human peroxisome proliferator-activated receptor gamma J. Planta Med, 2006, 72(10):881-887.28 Mezei O, Banz WJ, Steger RW, et al. Soy isoflavones exert antidiabetic and hypolipidemic effects through the PPAR pathways in obese Zucker rats and murine RAW 264.7 cells J. J Nutr, 2003, 133(5):1238-1243.29 Shen P, Liu MH,