小分子Bcl-2蛋白抑制剂的研发.ppt

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1、S1的研发,张志超精细化工国家重点实验室,S1,具有自主知识产权的Bcl-2抑制剂类抗癌前药,首创一个新的筛选途径，获得了全球仅有的19个小分子Bcl-2蛋白抑制剂之一的S1。是唯一具有自主知识产权的。专利：苊并杂环类化合物及其诱导细胞凋亡和抗肿瘤的应用。200410050449.5,参考文献 Zhichao Zhang, et al. Chembiochem 2007, 8: 113-121. （SCI IF: 4.1，他引3次） 张志超*等.中国科学，2007，37：416-421. （SCI IF: 0.8）,现有的凋亡诱导剂的研究策略,化合物库,高通量筛选,目标化合物,3000000,

2、6000,More than 10 years !,虚拟筛选+in vitro and cell based assay,缺点：受限于软件的完善度已知三维结构的蛋白靶标已知的化合物,我们的研究策略,分子动力学模拟+分子设计,筛选,衍生物合成,非DNA靶向分子,Insight II,凋亡因子,核酸电泳检测、圆二色谱分析,对DNA一级结构和高级结构均无作用的化合物,细胞培养实验和活体动物实验,全新结构的凋亡诱导化合物,生命科学,化学,自主知识产权的抗癌新药,凋亡机理研究,图2 S1与CT DNA 相互作用的圆二色图谱。free CT DNA (solid curve), S1-CT DNA com

3、plex (dash curve).,图1 化合物S1对pBR322的作用（-）,S1诱导培养的肝癌H22细胞凋亡,AAp:3.2%,BAp:5.1%,CAp:7.9%,DAp:11.1%,Ap:12.4%,3.2%,5.1%,7.9%,11.1%,0.1um,1um,5um,10um,A1在肝癌模型动物体内诱导肿瘤细胞凋亡的作用,128.1+52.4,470.0+145.6, P0.001,对照组肿瘤模型动物的肿瘤组织切片,S1处理组肿瘤模型动物的肿瘤组织切片,S1对肝癌H22模型小鼠的作用,Bcl-2免疫荧光,T1 experiments,B,C,S1对Bcl-2基因没有作用,S1诱导肿瘤

4、细胞凋亡的机理,csapase9,csapase3,apoptosis,csapase8,mitochondria,Dead receptor,No,Bcl-2,Ute Fischer, Katja Janssen, Klaus Schulze-OsthoffCutting-Edge Apoptosis-Based TherapeuticsA Panacea for Cancer? Biodrugs,2007,21;273-297.,未来,验证BH3 mimetic特性；检测对Bcl-2家族蛋白的抑制力；合成衍生物并检测生物活性；研究Bcl-2家族PPI。,小结,小分子前药的优势：合成路线简洁，成本低；易于透过细胞膜；便于操作难点：筛选困难新的筛选途径 受限于已知的信号转导通路利 用小分子探针扩展信号转导通路的认识 特异性分子设计结合实验,